PATOFIZJOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI NEREK Nerki w ramach swoich funkcji fizjologicznych sprzęgają utrzymywanie homeostazy parametrów płynów pozakomórkowych z wytwarzaniem moczu. Można stwierdzić, że wytwarzanie moczu jest jednym z ważniejszych sposobów na utrzymanie tej homeostazy, ponieważ to właśnie ono umożliwia usuwanie gromadzących się w nadmiarze metabolitów oraz konserwację czyli hamowanie wydalania substancji, które za pośrednictwem sygnalizacji hormonalnej zostaną zdefiniowane i zidentyfikowane jako deficytowe. Inaczej ujmując, warunkiem utrzymywania homeostazy ustroju jeśli chodzi o odczyn, ładunek osmotyczny i skład płynów pozakomórkowych jest regulacja stężenia w tych płynach każdej poszczególnej substancji. Ta regulacja odbywa się poprzez kontrolę transportu kanalikowego, ale żeby transport kanalikowy w ogóle był w sensie fizycznym możliwy, to musi istnieć jakiś płyn wewnątrz kanalików nerkowych oraz musi być zachowana integralność i funkcja nabłonka kanalików. W tym kontekście wytwarzanie moczu pierwotnego, czyli filtrację kłębuszkową można pojmować właśnie jako spełnienie pierwszego warunku czyli dostarczenie jakiegoś płynu (moczu pierwotnego) do wnętrza kanalików nerkowych. Natomiast wielokrotny w ciągu doby przepływ osocza przez naczynia nerkowe umożliwia wprowadzanie na bieżąco bardzo szybkich korekt stężeń poszczególnych substancji w osoczu poprzez regulację transportu kanalikowego tych substancji. Korekty te są niezbędne do tego, aby homeostaza składu przestrzeni pozakomórkowej była utrzymywana sprawnie, efektywnie i na bieżąco. Niewydolnością nerek nazywamy sytuację, gdy z jakichś przyczyn co najmniej jeden z mechanizmów leżących u podstaw w/w regulacji jest znacząco zaburzony. Rozumiejąc niewydolność nerek w taki właśnie sposób, można łatwo stwierdzić, że istnieją zasadniczo dwa podstawowe mechanizmy zaburzania funkcji nerek: 1. Pierwotny niedobór filtratu kłębuszkowego (moczu pierwotnego) spowodowany znaczącym spadkiem GFR. 2. Utrata integralności lub funkcji nabłonka kanalików, która uniemożliwia efektywną regulację transportu kanalikowego, nawet przy zachowanej filtracji kłębuszkowej.
Jeśli u podstaw niewydolności nerek leży mechanizm nr 1, to mówimy o niewydolności pierwotnie kłębuszkowej, lub o niewydolności typu filtracyjnego; jeżeli natomiast mechanizm nr 2, to mówimy o niewydolności pierwotnie kanalikowej, lub o niewydolności typu modyfikacyjnego. Do niewydolności typu modyfikacyjnego może dojść na skutek pierwotnej lub wtórnej martwicy nabłonka kanalików nerkowych. Martwica pierwotna najczęściej ma podłoże toksyczne (zatrucia grzybami, związkami rtęci, glikolem etylenowym), natomiast martwica wtórna podłoże niedokrwienne. Do niedokrwienia nabłonka kanalików nerkowych dochodzi przy znaczącym spadku przepływu krwi przez nerki. Przyczyną tego może być ostra niewydolność krążenia (wstrząs) lub strangulacja (skręt + zniekształcenie) tętnicy nerkowej w obrębie wnęki nerki; przyczyną takiej strangulacji może być nadmierne poszerzenie miedniczki nerkowej z powodu ostrego zastoju moczu w drogach moczowych. Przy niewydolności typu modyfikacyjnego mamy do czynienia z jednoczesną utratą zarówno funkcji, jak i integralności nabłonka kanalików. Utrata integralności skutkuje zwrotnym przeciekiem moczu kanalikowego do śródmiąższu nerek (nawet jeśli zachowana jest filtracja kłębuszkowa) oraz zaczopowaniem kanalików nerkowych przez złuszczone komórki nabłonka kanalikowego. Efektem tego jest skąpomocz (oliguria). Natomiast efektem utraty funkcji nabłonka kanalików jest upośledzenie transportu kanalikowego, a zatem: - upośledzenie zagęszczania moczu poprzez zwrotną resorpcję wody - upośledzenie sekrecji kanalikowej tych substancji, których nadmiar powinien być usuwany z organizmu Ponieważ większość spośród gromadzących się w nadmiarze substancji jest gęstsza od wody, ich niedostateczna sekrecja kanalikowa, w połączeniu z upośledzeniem resorpcji wody, skutkuje anomalnie niską gęstością moczu ostatecznego (ok. 1001 g/l) oraz jego słabym zabarwieniem. Można zatem uznać taki duet objawów (skąpomocz + niska gęstość moczu ostatecznego) za patognomoniczny dla kanalikowej niewydolności nerek, niezależnie od tego, czy jest ona pierwotna, czy wtórna.
Podsumowując, przyczyny niewydolności kanalikowej można wypunktować następująco: 1. Ostre zatrucia substancjami nefrotoksycznymi 2. Niedokrwienne uszkodzenie nabłonka kanalików: - jako powikłanie zbyt dużego spadku pojemności minutowej (we wstrząsie) - lub jako powikłanie zniekształcenia tętnicy nerkowej z powodu ostrego zastoju moczu i wtórnego poszerzenia miedniczki nerkowej, z jej wtórnym uciskiem na naczynia nerkowe w obrębie wnęki nerki. Niewydolność typu filtracyjnego (pierwotny, krytyczny spadek GFR). Na filtrację kłębuszkową ma wpływ wiele czynników, i ten wpływ może zachodzić poprzez: - zmianę średnicy tętniczek doprowadzających lub odprowadzających - zmianę ciśnienia krwi w krążeniu systemowym do wartości, które nie mogą być niwelowane fizjologicznymi mechanizmami autoregulacji przepływu nerkowego (nadmierny spadek ciśnienia hydrostatycznego w mikrokrążeniu kłębuszków może zmniejszyć GFR poprzez zmniejszenie gradientu hydrostatycznego) - zmiany ciśnienia koloidoosmotycznego osocza, zmieniające gradient sił Starlinga (stąd np. spadek GFR przy hiperproteinemii) - zmiany ciśnienia moczu pierwotnego w przestrzeni podtorebkowej (nadmierny wzrost tego ciśnienia może zmniejszyć GFR poprzez zmniejszenie gradientu hydrostatycznego) - zmiany przepływu krwi przez mikrokrążenie kłębuszków nerkowych (jeśli w danym kłębuszku nie ma przepływu, to nie ma tam też filtracji) - zmiany właściwości membrany filtracyjnej, np. jej pogrubienie wskutek gromadzenia się tam końcowych produktów glikacji białek (może to skutkować upośledzeniem dyfuzji przez membranę filtracyjną, i wtórnie upośledzeniem GFR) - zmiany odsetka czynnych nefronów (im niższy odsetek czynnych nefronów, tym niższy wskaźnik GFR)
O ile niewydolność kanalikowa ma przeważnie przebieg ostry (o czym przesądza charakter jej możliwych przyczyn), to niewydolność kłębuszkowa może mieć przebieg ostry lub przewlekły, i co więcej patomechanizmy w każdym z tych przypadków różnią się! Przy ostrym spadku GFR przyczyną może być zarówno krytyczny spadek SN GFR 1 we wszystkich nefronach jednocześnie, jak i krytyczny i gwałtowny spadek odsetka czynnych nefronów (ze spadkiem SN GFR do zera w nefronach nieczynnych i z kompensacyjnym wzrostem tego wskaźnika w pozostałych). Przyczyną krytycznego spadku SN GFR we wszystkich nefronach jednocześnie mogą być takie stany jak: - ostra niewydolność krążenia (wstrząs) i zbyt niskie ciśnienie tętnicze w krążeniu systemowym - ostry zastój moczu w dystalnej części dróg moczowych, co pociąga za sobą wzrost ciśnienia hydrostatycznego moczu na wyższych piętrach układu moczowego, i ostatecznie prowadzi do krytycznego wzrostu ciśnienia moczu pierwotnego w przestrzeni podtorebkowej - ostry nadmiar w osoczu pewnych substancji, które mają tendencje do czopowania tętniczek doprowadzających (np. nadmiar mioglobiny jako powikłanie rabdomiolizy) Natomiast przyczyną ubytku czynnych nefronów, nierzadko z kompensacyjnym wzrostem SN GFR w pozostałych nefronach, mogą być takie stany jak: - obturacja tętniczek doprowadzających w niektórych nefronach przez leukocyty - zakrzepica tętniczek doprowadzających w niektórych nefronach - ucisk z zewnątrz na tętniczki doprowadzające w niektórych nefronach, np. przez nadmiar tkanki łącznej włóknistej Obturacja tętniczek doprowadzających przez leukocyty jest jednym w możliwych powikłań zapalenia kłębuszków nerkowych (glomerulopatii). Zakrzepica tętniczek doprowadzających może być spowodowana wieloma czynnikami, a najważniejsze spośród nich to: 1 SN GFR = Single Nephrone GFR, filtracja kłębuszkowa przypadająca na jeden konkretny nefron
- mikroangiopatia nadciśnieniowa (odwarstwianie śródbłonka przez krew płynącą pod zbyt wysokim ciśnieniem -> utrata przeciwzakrzepowej funkcji śródbłonka -> zakrzepica) - mikroangiopatia cukrzycowa (indukcja odczynu zapalnego przez nadmiar końcowych produktów glikacji białek -> uszkodzenie śródbłonka przez efektory odczynu zapalnego -> utrata przeciwzakrzepowej funkcji śródbłonka -> zakrzepica) - mikroangiopatia zapalna w przewlekłych układowych zapalnych chorobach tkanki łącznej (w tym przypadku śródbłonek także jest uszkadzany przez efektory odczynu zapalnego, zaś induktorami tego odczynu mogą być krążące kompleksy immunologiczne lub przeciwciała wiążące się z komórkami śródbłonka). Kompresja tętniczek doprowadzających, najczęściej przez tkankę łączną włóknistą, może być powikłaniem każdego procesu patologicznego, który lokalnie doprowadza do nadmiernego włóknienia; w praktyce najczęściej są to przewlekłe procesy zapalne z wtórnym pozapalnym włóknieniem np. przewlekłe śródmiąższowe zapalenia nerek, ale też ten patomechanizm może współuczestniczyć w powstawaniu powikłań przewlekłych glomerulopatii. Objawy niewydolności nerek w niewydolności ostrej obejmują głównie: - retencję wody - retencję potasu i sodu - retencję azotu pozabiałkowego (mocznika, kreatyniny i kwasu moczowego) Ponieważ ostra niewydolność nerek trwa krótko (zwykle poniżej 40 h) dominują objawy związane z retencją wody, sodu i potasu, a zatem: Na poziomie diurezy: skąpomocz lub bezmocz Na poziomie reszty organizmu: hiperwolemia, hiperkaliemia, nadciśnienie tętnicze. Powikłania hiperkaliemii i ostrego nadciśnienia tętniczego decydują o bezpośrednim zagrożeniu życia, i poniekąd decydują o tym, że ostra niewydolność nerek trwa tak krótko 2 2 Później pacjent albo umiera wskutek tych właśnie powikłań, albo trafia do stacji dializ i jest dializowany.
W przewlekłej niewydolności nerek występują objawy wtórne (np. przerost lewej komory serca jako odległe powikłanie długotrwałego nadciśnienia) oraz objawy związane z uruchamianiem przez nadmierne stężenia mocznika i kreatyniny odczynu zapalnego zależnego od aktywacji odporności nieswoistej; ponieważ przewlekła niewydolność nerek trwa dłużej, symptomatologia może być bogatsza. Jak wspomniano wcześniej, niewydolność nerek można również podzielić na: a) pierwotnie kłębuszkową gdy występuje niedobór moczu pierwotnego, bądź to z powodu zbyt niskiego ciśnienia filtracyjnego, bądź to z powodu innych zaburzeń funkcji kłębuszków (np. w kłębuszkowym zapaleniu nerek). Kanaliki nerkowe są sprawne występuje mała ilość moczu ostatecznego o dużym ciężarze właściwym. Wysoka gęstość moczu ostatecznego jest skutkiem zachowanych procesów sekrecji kanalikowej, pomimo niedoboru filtratu kłębuszkowego. b) pierwotnie kanalikową występuje najczęściej w zatruciach z martwicą kanalików (toksyny grzybów, związki rtęci). Filtracja jest zachowana, ale niemal cały mocz pierwotny przecieka z powrotem do śródmiąższu nerek, a reszta pozostaje całkowicie niezmodyfikowana lub bardzo słabo zmodyfikowana. Występuje bardzo mało moczu i ma on niski ciężar właściwy (ok. 1001). Ze względu na umiejscowienie procesu patologicznego, który legł u podstaw niewydolności, można wyróżnić trzy rodzaje niewydolności nerek: Niewydolność przednerkową gdy przyczyną niewydolności są choroby układu krążenia, jeszcze przed wejściem naczyń w obręb miąższu nerki (np. wstrząs, zator tętnic nerkowych, itp.) Niewydolność nerkową gdy przyczyna leży w obrębie miąższu nerek, niezależnie jakich struktur histologicznych dotyczy. Niewydolność pozanerkową gdy przyczyną jest zastój moczu w drogach moczowych lub niewydolność zastawek pęcherzowo-moczowodowych, co powoduje ostry lub okresowy-nadmierny wzrost ciśnienia hydrostatycznego proksymalnie do zastoju.
Niewydolność przednerkowa jest najczęściej niewydolnością ostrą. Przyczyną jest spadek ciśnienia tętniczego do bardzo niskich wartości we wstrząsie. Przyczyny mogą być też miejscowe (zatory, zakrzepy tętnic nerkowych). Mocz jest maksymalnie zagęszczony (bo kanaliki są sprawne) i jest go mało. Niewydolność nerkowa a) nefronowa - kłębuszkowa - kanalikowa b) śródmiąższowa c) naczyniowa Niewydolność kłębuszkowa jest najczęstszą postacią niewydolności nerek 3. Przyczyną są kłębuszkowe zapalenia nerek. Dynamika niewydolności zależy od dynamiki procesu zapalnego. Etiologia kłębuszkowych zapaleń nerek: a) przeciwciała przeciw błonie podstawnej b) kompleksy immunologiczne Często patogenne stają się przeciwciała pierwotnie przeciwbakteryjne (sprzyjają temu zakażenia wybranymi szczepami paciorkowca u osób z predyspozycją genetyczną). Wystąpieniu kłębuszkowego zapalenia nerek sprzyja każda choroba przebiegająca z przewlekłą, nasiloną odpowiedzią immunologiczną. Przykładem takich chorób mogą być wirusowe zapalenia wątroby typu B i C, a także choroby autoimmunizacyjne. Błona filtracyjna składa się ze: - śródbłonka naczyniowego - błony podstawnej - nabłonka z podocytów - błony białkowej pokrywającej podocyty 3 Ściślej mówiąc, do niedawna była. W erze fast-food na pierwsze miejsce wysuwa się mikroangiopatia cukrzycowa.
Dlaczego błona filtracyjna nie przepuszcza białka: - bo ma małe pory - bo ma ujemny ładunek elektryczny Dlatego w moczu fizjologicznym nigdy nie występuje białko w stężeniu wyższym niż 7 mg% (jest to stężenie 1000 razy mniejsze niż w osoczu). Ta znikoma ilość białka to po części białka wytwarzane już w drogach moczowych (np. wydzielnicze IgA). Występowanie przeciwciał przeciw błonie podstawnej lub dużej ilości kompleksów immunologicznych we krwi powoduje wytwarzanie lub odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszku nerkowym. Kompleksy immunologiczne aktywują układ dopełniacza, a aktywne składowe dopełniacza inicjują proces zapalny. Proces zapalny powoduje zatkanie naczynia przez leukocyty i zmniejszenie przepływu oraz rozrost tkanki łącznej. Poza tym kompleksy immunologiczne uszkadzają błonę filtracyjną, prowadząc do wzrostu jej przepuszczalności dla białek. Jeśli po rezolucji odczynu zapalnego występuje włóknienie pozapalne, które utrudnia prawidłową regenerację, po pewnym czasie może ulec zniszczeniu cały kłębuszek. Przy zajęciu dużej ilości kłębuszków może wówczas dochodzić do marskości (zwłóknienia pozapalnego) nerek i niewydolności w wyniku utraty czynnych nefronów. Jeśli glomerulopatia ma przebieg ostry, może zmniejszyć odsetek czynnych nefronów poniżej 30% w dość krótkim czasie. Jednocześnie warto zaznaczyć, że ostry przebieg glomerulopatii idzie często w parze z większym prawdopodobieństwem samoistnej lub wspomaganej regeneracji kłębuszków, czyli wyzdrowienia ponieważ w ostrych procesach zapalnych rzadziej występują tendencje do pozapalnego włóknienia. Glomerulopatia o ostrym przebiegu skutkuje ostrą zapalną niewydolnością nerek. Objawy to m.in.: - skąpomocz z wysoką gęstością i intensywnym zabarwieniem moczu - białkomocz patologiczny i nierzadko krwinkomocz
- standardowe powikłania ostrej niewydolności nerek (hiperkaliemia, hiperwolemia, nadciśnienie, obrzęki) - objawy ostrego stanu zapalnego (wzrost OB., CRP i innych laboratoryjnych wskaźników; ból w okolicy lędźwiowej może występować, ale nie musi) Jeśli glomerulopatia ma przebieg przewlekły, a ubytek nefronów jest powolny, adaptacja przebiega w postaci zwiększonego obciążenia pozostałych nefronów, czyli wzrostu SN GFR w pozostałych nefronach. Mechanizmy tego wzrostu są następujące: - ubytek czynnych nefronów -> wzrost całkowitego oporu naczyniowego w łożysku naczyniowym nerek -> przekierowanie strumienia krwi do mikrokrążenia pozostałych nefronów pod zwiększonym ciśnieniem - nadmiar reniny uwalniany przez aparat przykłębuszkowy w nieczynnych nefronach. Do aktywacji wydzielania reniny dochodzi zawsze wtedy, gdy stężenie sodu i chlorków w moczu kanalikowym na poziomie kanalika krętego dalszego jest zbyt niskie. Jeśli w danym nefronie w ogóle nie zachodzi filtracja kłębuszkowa, stężenie sodu i chlorków w kanaliku krętym dalszym tego nefronu jest postrzegane przez aparat przykłębuszkowy tego nefronu jako zbyt niskie, co prowadzi w skali całych nerek do hiperaktywacji wydzielania reniny. Hipoteza reninowa wyjaśnia dlaczego ubytek 50% czynnych nefronów w wyniku dowolnej przewlekłej choroby nerek powoduje stopniowy rozwój mikroangiopatii nadciśnieniowej w pozostałych nefronach, podczas gdy utrata 50% czynnych nefronów w wyniku jednostronnej nefrektomii nie stwarza tendencji do nadmiernego wzrostu ciśnienia w mikrokrążeniu nefronów w zachowanej nerce. Tak czy inaczej, wzrost ciśnienia w mikrokrążeniu zachowanych nefronów na skutek stopniowego ubytku czynnych nefronów ma kilka bardzo istotnych implikacji dla przebiegu przewlekłej niewydolności nerek: 1. W zachowanych nefronach dochodzi do wzrostu gradientu hydrostatycznego, co pociąga za sobą wzrost SN GFR. Jeśli odsetek czynnych nefronów jest wyższy niż 30% normy (czyli jeśli jest ich ponad 600 000) to tendencje do wzrostu diurezy w wyniku wzrostu SN GFR mogą kompensować równoczesne tendencje do spadku diurezy jako możliwą pochodną ubytku liczby nefronów. Powoduje to, że diureza nie jest w takim przypadku miarodajnym wskaźnikiem wydolności nerek; tzn. nie jest wprost
proporcjonalna do liczby czynnych nefronów (i m.in. dlatego oznacza się klirensy) 2. Wzrost diurezy jako pochodna wzrostu SN GFR jest spowodowany przeciążeniem funkcjonalnym transportu kanalikowego w każdym działającym nefronie. Ilość filtratu kłębuszkowego w pojedynczym nefronie wzrasta na tyle znacząco, że nie ma możliwości pełnej modyfikacji moczu pierwotnego, ponieważ przekroczona zostaje rezerwa czynnościowa jeśli chodzi o transport kanalikowy nazywamy to zaburzeniem równowagi kłębuszkowo-kanalikowej. 3. Diureza dobowa spada do wartości anomalnie niskich dopiero wtedy, gdy liczba czynnych nefronów zmniejszy się poniżej 600 000. Nierzadko opóźnia to rozpoznanie do tego właśnie momentu, ponieważ wcześniej pacjent sugerując się prawidłową diurezą nie podejrzewa u siebie jakichkolwiek problemów z nerkami. 4. Wzrost ciśnienia w mikrokrążeniu działających nefronów może uszkadzać tam śródbłonek naczyniowy w mechanizmie mikroangiopatii nadciśnieniowej. Może to nieuchronnie prowadzić do utraty dalszych nefronów, niezależnie od tego jaka była przyczyna utraty pierwszych nefronów! W wyniku zaburzeń równowagi kłębuszkowo-kanalikowej niekiedy pojawia się wielomocz paradoksalny, który idzie w parze z utratą zdolności zagęszczania i rozcieńczania moczu. Nerki stają się sztywne, tj. stopniowo tracą zdolność dostosowywania składu i objętości moczu do stopnia nawodnienia organizmu. Objawem świadczącym o takim zesztywnieniu nerek w badaniu moczu jest izostenuria, czyli to, że ciężar właściwy moczu jest zawsze ok. 1010. Wówczas człowiek, nawet z wyrównaną niewydolnością nere, staje się niewolnikiem swoich nerek, ponieważ musi przyjmować płyny w ilości adekwatnej do objętości wydalanego moczu, w przeciwnym razie dużo szybciej niż u zdrowego człowieka dochodzi do odwodnienia (jeśli pije za mało) lub do przewodnienia (jeśli pije za dużo). Jeśli całkowita liczba czynnych nefronów wynosi powyżej 600 000, można mówić o wyrównanej niewydolności nerek. Oznacza to brak skąpomoczu oraz możliwość uniknięcia znaczących zaburzeń homeostazy składu płynów pozakomórkowych pod warunkiem przestrzegania pewnych wytycznych odnośnie trybu życia. Gdy całkowita liczba czynnych nefronów spada poniżej 600 000, pojawia się skąpomocz, co jest już na tym etapie wynikiem bezwzględnego niedoboru czynnych nefronów. W takich warunkach nawet suma SN GFR ze wszystkich działających nefronów nie
zapewnia takiej ilości filtratu kłębuszkowego, która jest potrzebna aby zachować homeostazę składu płynów pozakomórkowych poprzez regulację transportu kanalikowego w działających nefronach. Tym samym niewydolność nerek wchodzi w fazę niewyrównaną Pojawia się retencja azotu pozabiałkowego, wody i elektrolitów, co rodzi tendencje do wtórnych zaburzeń. 1. Retencja wody i sodu nadciśnienie Nadciśnienie niewydolność lewej komory serca 2. Hiperreninemia wzrost syntezy angiotensyny II rozrost mięśni gładkich tętnic nadciśnienie 3. Retencja potasu hiperkaliemia zaburzenia rytmu serca 4. Zaburzenie zdolności zakwaszania moczu kwasica metaboliczna, początkowo wyrównana, później ph krwi spada. 5. Wzrost poziomu mocznika we krwi gromadzi się w otrzewnej, opłucnej i w osierdziu mocznicowe zapalenie błon surowiczych 4. Mocznik tworzy kryształki na skórze ropnie skóry Mocznik dyfunduje do przewodu pokarmowego biegunki, wymioty Mocznik dyfunduje do wątroby zaburzenia wytwarzania czynników krzepnięcia krwi skaza krwotoczna 6. Skaza krwotoczna niedokrwistość Zmniejszenie wydzielania erytropoetyny niedokrwistość 7. Pokarm człowieka dostarcza dużo fosforanów. Fosforany są wydalane w dwóch frakcjach: I wydala się czynnie w zależności od PTH II wydala się biernie w zależności od objętości moczu. Bierne wydalanie spada zaburzenia wydalania fosforanów fosforany wiążą wapń zjonizowany w osoczu spadek stężenia wapnia zjonizowanego w osoczu wzrost wydzielania PTH odwapnienie kości, osteoporoza i osteomalacja. Uwolniony z kości wapń w kompleksach z 4 Patomechanizm to przypuszczalnie aktywacja receptorów TLR przez nadmierne stężenia mocznika i kreatyniny
fosforanami odkłada się w OUN, rogówce, a czasami też w tkankach miękkich. 8. Zaburzenia mózgowe przyczyny: I PTH w dużych stężeniach ma toksyczne działanie na OUN II mocznik i kreatynina w dużych stężeniach dyfundują do mózgu III w mózgu mogą odkładać się kompleksy wapniowo-fosforanowe; jest to łącznym skutkiem hiperfosfatemii i nadmiernego wzrostu wydzielania PTH. Jeśli są duże ubytki błony filtracyjnej to dochodzi do białkomoczu. Białkomocz prowadzi do : - obrzęków - hipoalbuminemii - zaburzeń lipidowych (nerka traci albuminy, wątroba w drodze kompensacji zwiększa produkcję wszystkich białek, w tym lipoprotein). Prowadzi to do akceleracji miażdżycy. Zespół chorobowy przebiegający z białkomoczem, ale bez objawów niewyrównanej niewydolności nerek nazywamy zespołem nerczycowym. Kryterium rozpoznawczym zespołu nerczycowego jest utrata białka z moczem przewyższająca 3.5 g/dobę. Wśród traconych z moczem białek mogą przeważać albuminy (białkomocz selektywny) lub mogą być obecne wszystkie frakcje białek osocza (białkomocz nieselektywny). Białkomocz nieselektywny świadczy zazwyczaj o większym stopniu uszkodzenia błony filtracyjnej. Zespół nerczycowy zawsze świadczy o procesie zapalnym w kłębuszkach nerkowych, i nieleczony prędzej czy później przechodzi w niewyrównaną niewydolność nerek. Ponadto mogą wystąpić inne powikłania zespołu nerczycowego, takie jak: obrzęki (spowodowane hipoalbuminemią), zwiększona podatność na zakażenia (spowodowana hipogammaglobulinemią), skłonność do zakrzepów i zatorów (spowodowana zmianami we frakcjach czynników krzepnięcia), a w przypadku masywnego białkomoczu wyniszczenie ogólne. Najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego są pierwotne glomerulopatie, choć zdarza się on również w przebiegu chorób tkanki łącznej (czasami bywając jedynym ich objawem) i niektórych infekcji (np. zimnicy). O tym, czy dominującym objawem glomerulopatii jest zespół nerczycowy czy zapalna niewydolność nerek, decydują prawdopodobnie proporcje jeśli chodzi o wytwarzanie poszczególnych składowych dopełniacza w procesie aktywacji układu dopełniacza jako skutku obecności aktywnych fragmentów Fc
przeciwciał w membranie filtracyjnej. Jeśli dominuje wytwarzanie składowych o działaniu chemotaktycznym efektem jest hiperchemotaksja, obturacja tętniczek doprowadzających przez napływające leukocyty, i spadek przepływu oraz filtracji. W takim przypadku przebieg glomerulopatii jest zależny przede wszystkim od wolniejszego lub szybszego ubytku czynnych nefronów. Jeśli natomiast dominuje wytwarzanie składowych dopełniacza o działaniu proteolitycznym, skutkiem jest strukturalne uszkodzenie membrany filtracyjnej i jej zwiększona przepuszczalność dla białek osoczowych. Wtedy glomerulopatia może przebiegać jako zespół nerczycowy. W większości glomerulopatii różne działania dopełniacza mogą dominować w różnych nefronach dlatego za kliniczną triadę objawów glomerulopatii uważa się łączne, równoczesne występowanie: - białkomoczu patologicznego - obrzęków uogólnionych - nadciśnienia tętniczego Obrzęki w niewydolności nerek mogą mieć jeden z dwóch możliwych patomechanizmów, niezależnych od siebie: I retencja wody i sodu hiperwolemia obrzęki (mechanizm zwany nefrytycznym, od nephritis) II wzmożona utrata białek osoczowych z moczem hipoproteinemia obrzęki (mechanizm zwany nefrotycznym, od nephrosis, czyli historycznego określenia zespołu nerczycowego). Niewydolność kanalikowa. Jej przyczyną najczęściej są zatrucia substancjami powodującymi martwicę nabłonka kanalików (toksyny grzybów, związki rtęci). Filtracja jest wtedy normalna, ale ten mocz ucieka z powrotem do śródmiąższu. Jest mało moczu o niskim ciężarze właściwym (ok. 1001). Nabłonek kanalików ma zdolność regeneracji. Powrót chorego do zdrowia jest więc możliwy pod warunkiem prowadzenia dializoterapii przez okres regeneracji kanalików nerkowych, tj. przez około kilkunastu dni. W czasie trwania zaburzeń czynności kanalików nerkowych korowo-rdzeniowy gradient osmotyczny w śródmiąższu nerek może zostać całkowicie zniwelowany. Tym samym bezpośrednio po ustąpieniu zaburzeń może pojawić się przejściowo wielomocz, przynajmniej do czasu reindukcji tego gradientu. Ma to znaczenie o tyle, że moment wystąpienia tego wielomoczu znacząco zwiększa zapotrzebowanie chorego na potas, a zagrożenie hiperkaliemią istniejące w okresie wypadnięcia funkcji kanalików może się gwałtownie przekształcić w zagrożenie hipokaliemią (po pojawieniu się wielomoczu następczego); dlatego tak istotne jest aby tego nie przeoczyć.
Niewydolność śródmiąższowa. Jest spowodowana przez procesy zapalne toczące się w śródmiąższu nerek. Najczęstszym z nich jest przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek. Choroba ta może być wynikiem niedoleczonego ostrego zapalenia odmiedniczkowego (które najczęściej jest spowodowane wstępującym zakażeniem bakteryjnym) lub indukowaną przez bakterie reakcją krzyżową układu immunologicznego (swoista odpowiedź immunologiczna, która pierwotnie była przeciwbakteryjna, zostaje skierowana przeciw antygenom nerek). Reakcji krzyżowej sprzyjają długo utrzymujące się lub nawracające infekcje układu moczowego. Hipoteza reakcji krzyżowej została wysunięta, gdyż najczęściej w przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniu nerek nie stwierdza się bakteriurii, a jedynie leukocyturię (tzw. jałowy ropomocz). Patogeneza: tworzą się skupiska granulocytów obojętnochłonnych w śródmiąższu nerek (mikroropnie). Granulocyty obojętnochłonne wydzielają enzymy proteolityczne, które niszczą otaczającą tkankę. Po pewnym czasie w miejscu mikroropnia tworzy się ubytek tkankowy, który w procesie naprawy zostaje zastąpiony tkanką łączną włóknistą. Tkanka łączna włóknista ulega retrakcji, zaciągając swoje otoczenie (w którym są nefrony). Część nefronów wskutek zaciągnięcia ulega uszkodzeniu (kompresja tętniczek doprowadzających przez nadmiar tkanki łącznej). Dochodzi do ubytku czynnych nefronów, co po pewnym czasie doprowadza do niewydolności. Niewydolność ta rozwija się dużo wolniej niż w kłębuszkowych zapaleniach nerek, ponieważ nefrony nie są wciągnięte w proces zapalny bezpośrednio, a jedynie pośrednio. Niemniej przewlekłe śródmiąższowe zapalenia nerek są przyczyną ok. 15% wykonywanych dializ. Niewydolność nerek na podłożu naczyniowym. Przyczyną są choroby uszkadzające tętniczki doprowadzające kłębuszka. Najczęstsze z nich to cukrzyca, choroby tkanki łącznej i nadciśnienie tętnicze. W przebiegu cukrzycy uszkodzenie naczyń zachodzi w wyniku mikroangiopatii, która ma podłoże głównie spichrzeniowe (odkładanie się końcowych produktów glikacji białek w ścianie naczynia). Nie można tutaj również wykluczyć słabego komponentu zapalnego (niektóre spośród końcowych produktów glikacji mogą aktywować, za pośrednictwem receptorów TLR, odczyn zapalny zależny od mechanizmów odporności nieswoistej).
W chorobach tkanki łącznej patomechanizm jest głównie zapalny. Do zajęcia tętniczek doprowadzających kłębuszka może dojść w przebiegu tocznia, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia wielotętniczego, lub mieszanej choroby tkanki łącznej (MCTD). Nadciśnienie tętnicze uszkadza natomiast tętniczki na drodze czysto mechanicznej. Zdarzenia przebiegają według schematu: odwarstwienie śródbłonka przez przepływ krwi pod zbyt wysokim ciśnieniem -> niedobór śródbłonkowych inhibitorów krzepnięcia krwi, takich jak prostacyklina -> zakrzepy w naczyniach -> odcięcie dopływu krwi do mikrokrążenia niektórych kłębuszków -> spadek ilości perfundowanych (czynnych) nefronów -> spadek filtracji kłębuszkowej. Uszkodzenie to postępuje bardzo szybko, gdy ciśnienie rozkurczowe przekracza 110 mmhg. Dlatego należy szczególnie dbać o prawidłowe wartości ciśnienia rozkurczowego u chorych z nadciśnieniem tętniczym. 3.3 Pozanerkowa niewydolność nerek. Prowadzą do niej wszystkie ostre stany zastoju moczu w drogach moczowych (np. przerost gruczołu krokowego, obturacja cewki moczowej przez kamień). W patomechanizmie główną rolę odgrywa wzrost ciśnienia moczu w drogach moczowych, co prowadzi do zaniku różnicy ciśnień napędzającej filtrację kłębuszkowwą. Długotrwały zanik filtracji powoduje trwałe uszkodzenie funkcji nerek. Dlatego zarówno niewydolność przednerkowa, jak i pozanerkowa mają tendencję do przekształcania się z czasem w niewydolność nerkową typu kanalikowego. W przypadku niewydolności pierwotnie przednerkowej patomechanizm polega na zbyt długo obniżonym przepływie krwi i niedostatecznym dostarczaniu substratów energetycznych i tlenu do komórek nabłonka kanalików. W przypadku niewydolności pierwotnie pozanerkowej patomechanizm polega na kompresji tętnic nerkowych przez poszerzone miedniczki nerkowe w obrębie wnęki nerki co także skutkuje zmniejszeniem dopływu krwi do nerek i następczym niedokrwieniem nabłonka kanalików. Stany, w których dochodzi do przewlekłego wzrostu ciśnienia w drogach moczowych, obejmuje się wspólną nazwą nefropatii obturacyjnej. Może ona występować jednostronnie, nie dając żadnych objawów. Wśród przyczyn nefropatii obturacyjnej wymienia się wady rozwojowe układu moczowego (np. zastawkę cewki tylnej), refluksy pęcherzowo-moczowodowe, a także obturację moczowodów przez kamienie lub nowotwory.
Nefropatia obturacyjna prowadzi po pewnym czasie do zaniku miąższu nerki (wodonercze). Patomechanizm polega prawdopodobnie na indukcji apoptozy przez nadmierny wzrost ciśnienia wywieranego na błonę komórkową od zewnątrz (zanik z ucisku). Wodonercze jest wskazaniem do usunięcia chorej nerki, ponieważ w razie nawet nieznacznych urazów łatwo może pękać, skutkując wtórnym zapaleniem otrzewnej. Łatwo też może ulegać wstępującym zakażeniom bakteryjnym i przekształcać się w roponercze, które z kolei może być punktem wyjścia urosepsy. 1. Ilościowy pomiar czynności nerek. Pojęcie klirensu substancji. Klirensem danej substancji nazywamy ilość osocza, którą nerki oczyszczają z tej substancji w ciągu 1 minuty. Innymi słowy jest to ilość osocza, w której znajduje się taka sama ilość danej substancji, jak w jednominutowej porcji moczu ostatecznego. Przepływ krwi przez nerki wynosi ok. 1200 ml/min, z tego osocze stanowi ok. 55% (45% stanowią krwinki). Czyli przepływ osocza przez nerki kształtuje się na poziomie ok.650 ml/min (u zdrowego człowieka). Klirens danej substancji zależy nie tylko od przepływu osocza przez nerki, ale także od tego, czy substancja ta jest tylko filtrowana, czy np. aktywnie transportowana do światła kanalików, czy ulega resorpcji zwrotnej i ewentualnie ile procent przesączonej w kłębuszkach substancji ulega resorpcji zwrotnej. Na klirensy poszczególnych substancji wpływa więc o wiele więcej czynników niż przepływ osocza przez nerki i wielkość filtracji kłębuszkowej. Największy klirens spośród wszystkich znanych substancji ma kwas para-amino-hipurowy (PAH). Klirens PAH jest prawie równy 650 ml/min, co oznacza, że jest on najaktywniej wydalaną substancją spośród wszystkich znanych substancji i że całe osocze przepływające w danym momencie przez nerki jest oczyszczane z PAH. Kolejnym przykładem jest inulina. Na klirens inuliny ma wpływ wyłącznie wartość filtracji kłębuszkowej, gdyż nie jest ona ani wydalana aktywnie, ani nie ulega resorpcji zwrotnej. Oznacza to, że z inuliny ulega oczyszczeniu tylko to osocze, które przeszło przez błonę filtracyjną i stało się moczem pierwotnym. Klirens inuliny jest więc dokładnie równy filtracji kłębuszkowej i wynosi ok. 125 ml/min. Jeśli dana substancja (np. chlorek sodu) ma klirens mniejszy niż inulina, to oznacza, że jest ona resorbowana zwrotnie w kanalikach nerkowych. Natomiast substancje mające klirens większy (np. kreatynina) są nie tylko filtrowane w kłębuszkach, ale również aktywnie transportowane do światła kanalików. Klirens kreatyniny u zdrowego człowieka wynosi ok. 140 ml/min. Jest on
najczęściej używanym parametrem do pomiaru stopnia wydolności nerek, a to dlatego, że jej stężenie w osoczu nie zmienia się zbyt gwałtownie w czasie, pozostając na w miarę stałym poziomie. Gdy stężenie danej substancji zmienia się w czasie, to nie jest wygodnie oceniać jej klirens, ponieważ trzeba byłoby obliczać chwilowe stężenie tej substancji w osoczu i chwilowe wydalanie tej substancji z moczem w tym właśnie momencie. Ilościowy pomiar niewydolności nerek. Niewyrównana niewydolność nerek pojawia się w chwili, gdy przesączanie kłębuszkowe spadnie poniżej 20 ml/min, a klirens kreatyniny endogennej poniżej 30 ml/min. W większości chorób nerek można określić stopień wydolności nerek na podstawie klirensu kreatyniny. Obliczenie klirensu kreatyniny może być bardzo łatwe jeśli znamy całkowitą ilość kreatyniny w moczu dobowym. Obliczenie można wykonać w kilku krokach: 1. Pomiar stężenia kreatyniny w badanym moczu (po dobowej zbiórce moczu) oraz w osoczu 2. Obliczenie całkowitej ilości kreatyniny w moczu dobowym (po pomnożeniu stężenia kreatyniny przez objętość tego moczu) 3. Obliczenie minutowego wydalania kreatyniny (poprzez podzielenie całkowitej ilości kreatyniny przez 1440, czyli przez liczbę minut w ciągu doby) 4. Obliczenie klirensu (poprzez podzielenie minutowego wydalania kreatyniny przez stężenie kreatyniny w osoczu - wyrażone w liczbie miligramów kreatyniny na jeden mililitr osocza) mg min mg mlp mg min mlp mg mlp min czyli właśnie klirens W mg/min mamy wyrażone minutowe wydalanie kreatyniny, w mg/mlp stężenie kreatyniny w osoczu (mlp to jeden mililitr osocza)