Zmiana reaktywności mięśniówki gładkiej tętnicy po ekspozycji na środki cieniujące stosowane w angiografii

Transkrypt

1 Grzegorz Grześk 1, 2, Marek Radomski 2, Michał Wiciński 1, Iwona Świątkiewicz 2, Adam Sukiennik 2, Jacek Kubica 2, Leszek Szadujkis-Szadurski 1 1 Katedra i Zakład Farmakologii i Terapii Collegium Medicum im Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu 2 Katedra i Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum im Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Zmiana reaktywności mięśniówki gładkiej tętnicy po ekspozycji na środki cieniujące stosowane w angiografii The changes in the artery smooth muscle reactivity after exposure to angiographic contrast media Background: The most important physicochemical features of water-soluble, iodinated contrast medium (CM) are their solubility, the viscosity and osmolality of their solutions, the lipophilic or hydrophilic qualities, their electrical charge but little is known about their interactions with cellular receptor systems We investigated the changes in reactivity of small resistance artery after exposure to CM: ionic (icm) and non-ionic CM (nicm) Material and methods: We performed experiments on isolated and perfused rat tail artery We investigated the contractility after stimulation of vasopressin receptor with arg-vasopressin (AVP) and stimulation of a-adrenoceptor with phenylephrine (PHE) after short (repeated twice) and prolonged (repeated ten times) exposure to CM in comparison to controls Results: Significant decrease in reactivity of smooth muscle in icm and nicm group vs control was observed This effect may by significantly reduced by indomethacine (the cyclooxigenase inhibitor) and after short exposure by NO synthase inhibitors (N w -nitro- L-arginine-methyl ester) The calculated K A values for PHE and for AVP in groups did not differ significantly, but K A /ED 50 significantly decreased Conclusion: Our results suggest that the both icm and nicm promote decrease in contractility as a result of increase in production of prostanoids and after short exposure prostanoids and nitric oxide Key words: contrast medium, receptors, indomethacine, artery, arg-wasopressin, phenylephrine WSTĘP Jodowe środki cieniujące (CM, contrast medium) stanowią podstawę współczesnej diagnostyki w wielu dziedzinach medycyny W badaniach wykonywanych w pracowni kardiologii inwazyjnej szczególnie duże znaczenie ma subiektywna ocena stopnia zwężenia Oceniając zmianę, porównuje się ją z odcinkami znajdującymi się przed zwężeniem i za nim Wykonując badanie, często w dwóch kolejnych, analogicznych projekcjach, obserwuje się poszerzenie średnicy tętnicy pojawiające się po selektywnym podaniu środka cieniującego Adres do korespondencji: dr med Grzegorz Grześk Katedra i Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych UMK ul Skłodowskiej-Curie 9, Bydgoszcz tel (0 52) , faks: (0 52) ggrzesk@cmumkpl Cardiovascular Forum 2006, 11, 4, Copyright 2006 Via Medica, ISSN

2 Cardiovascular Forum 2006, tom 11, nr 4 Znamienne poszerzenie światła naczynia, będące następstwem działania rozkurczającego mięśniówkę gładką, może być skutkiem bezpośredniego oddziaływania CM na mięśniówkę gładką bądź też stymulowania śródbłonka naczyniowego do uwalniania mediatorów o działaniu rozszerzającym mięśniówkę gładką naczyń Ponieważ obserwowane reakcje zachodzą natychmiast, można pominąć czynniki prowadzące do zmiany napięcia układu wegetatywnego, czego efektem byłoby obniżenie ciśnienia tętniczego w ramach regulacji centralnej [1] W pierwszych badaniach nad reaktywnością mięśniówki gładkiej naczyń poddanych wpływowi CM wskazywano na możliwość aktywacji śródbłonka naczyniowego poprzez środek o wysokiej osmolalności [2, 3] W późniejszych badaniach z zastosowaniem selektywnych inhibitorów syntazy tlenku azotu (N w -nitro-l-arginine-methyl ester) udowodniono, że efekt związany z syntezą NO był mniej istotny, a ważniejszą rolę odgrywał hamujący wpływ indometacyny inhibitora cyklooksygenazy na efekt rozszerzania średnicy badanego naczynia Powyższe wyniki sugerują istotną rolę w wyzwalaniu hiporeaktywności mięśniówki gładkiej prostanoidów [3, 4] Nie można jednocześnie wykluczyć, że w ścianie naczyniowej zachodzą jednocześnie oba procesy W niniejszych badaniach wykonano doświadczenia, których celem było wykazanie istotności i patomechanizmu zjawisk hamowania skurczu mięśniówki gładkiej pod wpływem środków cieniujących z zastosowaniem klasycznych metod farmakometrycznych MATERIAŁ I METODY Preparowanie i przygotowanie tętnic Badania przeprowadzono na perfundowanych i izolowanych tętnicach ogonowych szczurów, samców szczepu Wistar, o masie ciała g Tętnicę pobierano w głębokiej narkozie uretanowej (uretan podawano dootrzewnowo w dawce 120 mg/kg), a następnie zwierzęta uśmiercano za pomocą skrwawiania Po usunięciu tkanek otaczających proksymalny odcinek bez istotnych odgałęzień, o długości 2 3 cm tętnicy ogonowej, kaniulowano go i umieszczano w pozycji pionowej w naczyniu przeznaczonym do narządów izolowanych o pojemności 20 ml Następnie kaniulę wprowadzoną od strony proksymalnej tętnicy łączono z układem do perfuzji oraz zestawem do stałego pomiaru i rejestracji ciśnienia perfuzyjnego Wartość zastosowanego napięcia spoczynkowego 0,5 g ustalono doświadczalnie W badanym modelu doświadczalnym wykładnikiem siły skurczu mięśniówki gładkiej tętnicy był wzrost ciśnienia perfuzyjnego w układzie przy zachowanej stałej szybkości przepływu perfuzatu (ok 1 ml/min) [5 7] Faza wstępna doświadczenia Wstępna faza doświadczenia polegała na stabilizacji narządu przez około 2 godziny w natlenionym płynie Krebsa o temperaturze 37,0 C i ph 7,4 Przepływ perfuzatu wymuszano za pomocą pompy perystaltycznej, stopniowo go zwiększając (0,25 1,0 ml/min), aż do uzyskania optymalnego ciśnienia perfuzyjnego wynoszącego 2 4 kpa Badanie skurczu mięśniówki gładkiej tętnic stymulowanych wzrastającymi stężeniami agonistów receptorów wazopresynowych i adrenergicznych Skurcz tętnicy ogonowej szczura wyzwalano, podając wzrastające stężenia agonisty: receptorów wazopresynowych wazopresynę ( M) oraz receptorów a 1 -adrenergicznych fenylefrynę ( M) Doświadczenie przeprowadzono metodą wzrastających stężeń Van Rossuma Badane związki podawano do przestrzeni zewnątrznaczyniowej Kolejną większą dawkę agonisty stosowano po stabilizacji wzrostu ciśnienia powstałego po podaniu uprzedniej dawki Po uzyskaniu maksymalnego efektu tętnicę płukano i stabilizowano przez 30 min w celu odtworzenia wewnątrzkomórkowych zapasów jonów wapnia Po tym okresie rozpoczynano kolejną serię badań Na podstawie uzyskanych danych wyznaczono krzywe zależności efektu od stężenia agonisty Farmakometryczne podstawy wyznaczania wartości stałej dysocjacji dla pełnego agonisty (K A ) Stałą dysocjacji (K A ), czyli stężenie wymagane do połączenia z 50% miejsc wiązania w stanie równowagi, wyznaczano metodą Furgchotta i Bursztyna (1967 r) w modyfikacji Kenakin (1997 r) [8] Istotą farmakometrycznej metody jest wyznaczanie zależności efektu stymulacji od dawki agonisty przed nieodwracalną eliminacją części puli receptorowej za pomocą konkurencyjnych, nieodwracalnych antagonistów receptora oraz po tym doświadczeniu Po stymulacji receptora, przy nieobecności antagonisty, efekt jest proporcjonalny do liczby powstałych kompleksów agonista receptor Wyznaczanie frakcji zajętych receptorów Dzięki badaniom farmakometrycznym na podstawie wyznaczonych wartości K A można określić względną frakcję zajętych receptorów, czyli stosunek [A R]/[R t ] Przekształcając powyższe równanie, uzyska się zależność przedstawiającą efekt farmakologiczny jako funkcję zajęcia receptorów [A R]/[R t ] = K A /(K A + [A]) Wykładnikiem liczbowym dobrze odzwierciedlającym wielkość i zmiany rezerwy receptorowej jest zależność 136

3 Zmiana reaktywności mięśniówki gładkiej po ekspozycji na środki cieniujące K A /EC 50 Wartości zbliżone do jedności świadczą o braku rezerwy receptorowej, a wzrost wartości liczbowej jest proporcjonalny do wielkości rezerwy receptorowej [8] Określanie względnej siły działania, względnego powinowactwa i względnej skuteczności dla kompleksu ligand receptor Wyznaczone parametry farmakometryczne określające proces wiązania liganda z receptorem, takie jak EC 50, K A czy stosunek [A R] do [R t ], pozwalają na porównanie wspomnianych procesów w różnych warunkach Względną siłę działania (RP, relative potency) oblicza się jako iloraz wartości kontrolnej EC 50 i wartości analizowanej EC 50 Względne powinowactwo (RA, relative affinity) dla kompleksu ligand receptor określa się jako iloraz wartości kontrolnej K A i wartości analizowanej K A Względną skuteczność (RE, relative efficiency) wyznacza się jako iloraz wartości kontrolnego i analizowanego względnego zajęcia receptorów, koniecznych do uzyskania porównywalnego efektu Względną skuteczność określano rutynowo dla efektu 50% Jeśli odpowiedź maksymalna jednej z badanych krzywych nie przekraczała 50%, RE obliczano dla efektu 40% lub 30% Środki cieniujące W doświadczeniach jako jonowego środka cieniującego użyto kwasu aminotryzonowego (Urografin 76), natomiast jako środka niejonowego iopromide (Ultravist 370) Badane środki cieniujące stosowano wewnątrznaczyniowo, podając bolus z prędkością 1 ml/min przez 8 s Następnie po 52-sekundowym zastosowaniu perfuzatu ponownie podawano środek cieniujący Po 2 powtórzeniach (doświadczenia oznaczone jako 2-minutowa inkubacja) lub po 10 cyklach (doświadczenia oznaczone jako 10-minutowa inkubacja) stosowano agonistę receptora w sposób opisany powyżej Wykorzystane układy pomiarowe Badania przeprowadzono, wykorzystując system TSZ-04 firmy Experimetria (Budapeszt) Ciśnienie perfuzatu mierzono za pomocą przetworników ciśnieniowych BPR-01 oraz BPR-02, natomiast pomiar napięcia mięśniówki gładkiej podczas trwania doświadczenia wykonano, posługując się przetwornikiem FSG-01 Wszystkie przetworniki wykorzystane w niniejszej próbie wyprodukowała firma Experimetria (Budapeszt) Pobrane tętnice ogonowe szczurów umieszczano w kolumnach przeznaczonych do narządów izolowanych o pojemności 20 cm 3 Pompa perystaltyczna (ZALIMP, typ 315) stanowiła urządzenie kontrolujące i zapewniające stały przepływ perfuzatu Uzyskiwane efekty doświadczenia zapisywano na papierze milimetrowym z użyciem rejestratora typu TZ 4620 (Laboratorni Pristroje, Praha) Odczynniki i roztwory W doświadczeniu zastosowano następujące odczynniki: wazopresyna argininowa (AVP, arginine vasopressin), fenylefryna (PHE, phenylephrine) Podczas badań używano płynu Krebsa, normalnego o składzie: NaCl (71,8 mm), KCl (4,7 mm), CaCl 2 (1,7 mm), NaHCO 3 (28,4 mm), MgSO 4 (2,4 mm), KH 2 PO 4 (1,2 mm), glukoza (11,1 mm) Wszystkie odczynniki wyprodukowała firma Sigma Chemical Co Analiza farmakometryczna i statystyczna Wielkości odpowiedzi naczyń na stymulację agonistą oceniano na podstawie pomiaru ciśnienia perfuzyjnego oraz napięcia mięśniówki tętnicy ogonowej szczura Otrzymane wartości stężeń czynników stymulujących, przy których wywołana odpowiedź była równa połowie odpowiedzi maksymalnej (ED 50 ), wyznaczono metodą regresji liniowej dla zakresu efektu wynoszącego 20 80% Parametr pd 2 stanowił ujemny logarytm z wartości ED 50 Prezentowane wyniki to wartości średnie ± odchylenie standardowe W celu określenia zmienności statystycznej zastosowano test t-studenta lub Newman-Keulsa Za istotne statystycznie uznawano wartości p mniejsze od 0,05 Finansowanie badań Badania przeprowadzono w ramach grantu nr BW 4/2005 przyznanego dr Grzegorzowi Grześkowi przez Collegium Medicum im Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu WYNIKI Krzywe zależności efektu od stężenia agonisty wyznaczone dla fenylefryny ( M/l), względnie selektywnego agonisty receptorów a 1 -adrenergicznych oraz dla wazopresyny argininowej ( M/l), nieselektywnego agonisty receptorów wazopresynowych były przesunięte w prawą stronę, z jednoczesną redukcją efektu maksymalnego względem krzywych kontrolnych zarówno w przypadku jonowych, jak i niejonowych środków cieniujących (ryc 1, 2) Porównanie wartości EC 50 wskazuje na znaczącą redukcję względnej siły działania PHE i AVP w stosunku do receptorów odpowiednio adrenergicznych a 1 i wazopresynowych V 1 (tab 1, 2) W doświadczeniach wykonanych na tętnicach pozbawionych śródbłonka naczyniowego wykazano istotne statystycznie zwiększenie względnej siły działania odnośnie do wartości kontrolnych Po zastosowaniu CM nie zaobserwowano znaczącego przemieszczenia w prawą stronę krzywych zależności efektu od stężenia agonisty w przypadku PHE i AVP przy inkubacji 2-minutowej, na- 137

4 Cardiovascular Forum 2006, tom 11, nr 4 Rycina 1 Krzywe zależności efektu od stężenia wazopresyny argininowej w warunkach kontrolnych oraz po podaniu środków cieniujących Rycina 2 Krzywe zależności efektu od stężenia fenylefryny w warunkach kontrolnych oraz po podaniu środków cieniujących Tabela 1 EC 50 oraz K A wyznaczone dla fenylefryny w warunkach kontrolnych oraz po inkubacji przy obecności środków cieniujących przed zastosowaniem L-NAME lub indometacyny oraz po ich podaniu n EC 50 [M] n K A [M] E max [%] Grupa kontrolna 12 7,42 (± 0,76) ,38 (± 0,64) Niejonowy środek cieniujący (2 min) 10 7,64 (± 0,56) ,81 (± 0,74) Jonowy środek cieniujący (2 min) 10 8,42 (± 0,67) 10 8* 10 3,92 (± 0,95) Niejonowy środek cieniujący (10 min) 12 9,60 (± 0,69) 10 8* 12 3,31 (± 0,68) Jonowy środek cieniujący (10 min) 11 1,10 (± 0,70) 10 7* 11 3,39 (± 0,75) Niejonowy środek cieniujący (2 min + L-NAME) 12 7,50 (± 0,68) ,45 (± 0,97) Jonowy środek cieniujący (2 min + L-NAME) 10 8,00 (± 0,60) 10 8*+ 12 3,56 (± 0,92) Niejonowy środek cieniujący (10 min + L-NAME) 10 9,51 (± 0,58) 10 8* 14 3,22 (± 0,76) Jonowy środek cieniujący (10 min + L-NAME) 11 9,83 (± 0,55) 10 8* 12 3,61 (± 0,85) Niejonowy środek cieniujący (2 min + indometacyna) 10 7,90 (± 0,57) ,28 (± 0,90) Jonowy środek cieniujący (2 min + indometacyna) 10 8,22 (± 0,55) ,05 (± 1,42) Niejonowy środek cieniujący (10 min + indometacyna) 12 8,50 (± 0,50) ,16 (± 0,69) Jonowy środek cieniujący (10 min + indometacyna) 10 8,58 (± 0,58) ,42 (± 0,78) n liczba doświadczeń; E max [%] maksymalne ciśnienie perfuzyjne; *p < 0,05 vs grupa kontrolna; + p < 0,05 vs odpowiednie podanie środków cieniujących Tabela 2 EC 50 oraz K A wyznaczone dla wazopresyny argininowej w warunkach kontrolnych oraz po inkubacji przy obecności środków cieniujących przed zastosowaniem L-NAME lub indometacyny oraz po ich podaniu n EC 50 [M] n K A [M] E max [%] Grupa kontrolna 10 5,45 (± 0,85) ,21 (± 0,44) Niejonowy środek cieniujący (2 min) 13 8,50 (± 0,80) 10 9* 131,64 (± 0,87) Jonowy środek cieniujący (2 min) 10 1,32 (± 0,92) 10 8* 101,45 (± 0,90) Niejonowy środek cieniujący (10 min) 15 1,38 (± 0,75) 10 8* 101,15 (± 0,82) Jonowy środek cieniujący (10 min) 10 3,22 (± 0,83) 10 8* 101,11 (± 1,15) Niejonowy środek cieniujący (2 min + L-NAME) 10 1,50 (± 0,69) 10 8*+ 101,37 (± 1,00) Jonowy środek cieniujący (2 min + L-NAME) 10 1,02 (± 0,72) 10 8* 101,69 (± 0,95) Niejonowy środek cieniujący (10 min + L-NAME) 11 2,16 (± 0,85) 10 8* 121,02 (± 0,88) Jonowy środek cieniujący (10 min + L-NAME) 11 2,58 (± 0,73) 10 8* 101,10 (± 0,93) Niejonowy środek cieniujący (2 min + indometacyna) 12 6,74 (± 0,70) ,14 (± 1,24) Jonowy środek cieniujący (2 min + indometacyna) 11 8,13 (± 0,68) ,15 (± 1,16) Niejonowy środek cieniujący (10 min + indometacyna) 10 9,28 (± 0,75) ,56 (± 0,98) Jonowy środek cieniujący (10 min + indometacyna) 10 6,12 (± 0,81) ,43 (± 1,01) n liczba doświadczeń; E ma [%] maksymalne ciśnienie perfuzyjne; *p < 0,05 vs grupa kontrolna; + p < 0,05 vs odpowiednie podanie środków cieniujących 138

5 Zmiana reaktywności mięśniówki gładkiej po ekspozycji na środki cieniujące Rycina 3 Krzywe zależności efektu od frakcji receptorów związanych z agonistą dla wazopresyny argininowej w warunkach kontrolnych i po podaniu środków cieniujących Rycina 4 Krzywe zależności efektu od frakcji receptorów związanych z agonistą dla fenylefryny w warunkach kontrolnych i po podaniu środków cieniujących tomiast stwierdzono je po inkubacji 10-minutowej Przy obecności L-NAME wpływ środków cieniujących na tętnicę ulegał częściowej redukcji przy inkubacji 2-minutowej Inhibitor cyklooksygenazy, indometacyna, niwelowała efekt działania CM zarówno przy inkubacji 2-, jak i 10-minutowej Wartości stałych K A dla PHE i AVP uzyskane po podaniu jonowych i niejonowych CM przedstawiono w tabeli 1 Wartości stałe nie różniły się znamiennie od wartości kontrolnych Po zastosowaniu CM zmniejszyła się więc wartość względnej siły działania przy jednocześnie niezmienionym powinowactwie agonisty do receptora Obecność powyższych korelacji podkreśla zmiana przebiegu krzywych zależności efektu od frakcji zajętych receptorów dla PHE i AVP w warunkach kontrolnych oraz po inkubacji po podaniu CM z krzywej hiperbolicznej w warunkach kontrolnych do prostej po inkubacji po podaniu CM (ryc 3, 4) Po zastosowaniu CM zaobserwowano istotną (p < 0,001) redukcję K A /ED 50 Obecność L-NAME (inkubacja 2-minutowa) oraz indometacyny powoduje przywrócenie hiperbolicznego kształtu krzywych i odpowiedni znamienny wzrost wartości K A /EC 50, co wskazuje na zwiększenie rezerwy receptorowej (tab 1, 2) DYSKUSJA Środki cieniujące wywierają wiele działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy Mogą oddziaływać poprzez szereg centralnych efektów regulacyjnych, modyfikując kurczliwość lub przepływ wieńcowy Działają także poprzez miejscowe interakcje ze ścianą naczyniową Po podaniu CM pojawia się obwodowa hipotensja z wtórną tachykardią Efekty te są silniej wyrażone w przypadku jodowych środków cieniujących [9, 10] W wielu doświadczeniach podkreśla się rolę śródbłonka naczyniowego w procesie rozszerzenia światła naczynia [9, 10] Obserwowano także zależne od obecności CM upośledzenie funkcji śródbłonka naczyniowego [9 12] W niniejszym badaniu porównano stopień poszerzenia światła naczynia w zależności od stymulacji środkiem cieniującym Model perfuzji naczynia oraz sposób podania CM były dobrym odpowiednikiem doświadczalnym rzeczywistości podczas badania z zastosowaniem podawanych dotętniczo środków cieniujących Również zastosowanie metod farmakometrycznych pozwoliło na pełną ocenę kurczliwości naczynia, z uwzględnieniem funkcji wszystkich warstw ściany tętnicy Efekt hamowania czynności naczynia zależał od czasu stymulacji Wraz z wydłużeniem czasu podawania CM zmniejszała się reaktywność naczynia Analizując dwie grupy związków pochodzących ze śródbłonka naczyniowego, podobny efekt może pojawiać się zarówno w wyniku uwalniania NO, jak i prostanoidów W dostępnym piśmiennictwie podkreśla się, że skutek hamowania funkcji naczynia nie pojawia się po zastosowaniu indometacyny będącej inhibitorem syntezy prostanoidów Obecność L-NAME, hamującej syntezę NO, nie powodowała natomiast znamiennego ograniczania wpływu CM na naczynia Autorzy niniejszej pracy zaobserwowali podobny efekt w przypadku podawania CM przez 10 minut Po zastosowaniu indoemtacyny nie stwierdzono hamującego wpływu CM na funkcję tętnicy oraz znamiennego działania L-NAME Nieco inny wpływ badanych inhibitorów obserwowano w przypadku krótkiej stymulacji środkiem cieniującym Stwierdzono zarówno hamujący efekt indometacyny, jak i znamienny wpływ L-NAME na czynność tętnicy W porównaniu z wpływem indometacyny efekt wywołany przez L-NAME nie prowa- 139

6 Cardiovascular Forum 2006, tom 11, nr 4 dził do całkowitego zahamowania wazodylatacji Powyższe wyniki mogą odpowiadać sugestiom przedstawionym w pracach Baile i wsp [2] oraz Aspelin i wsp [3], w których podkreślono znaczenie hiperosmolarności CM jako czynnika aktywującego śródbłonek naczyniowy Pierwotny i jednocześnie szybszy sposób prowadzący do hiporeaktywności naczynia wiązał się z uwalnianiem NO, natomiast uwalnianie prostanoidów następuje później, ale efekt ich działania utrzymuje się przez dłuższy czas [13] Również Myers i wsp [14] zwrócili uwagę na rolę NO w procesach regulacji funkcji tętnicy poddanej działaniu środków cieniujących WNIOSKI Środki cieniujące prowokują wazodylatację zależną nie tylko od rodzaju zastosowanego środka cieniującego, lecz także od liczby wykonanych ekspozycji Wazodylatacja prawdopodobnie wiąże się ze stymulacją śródbłonka naczyniowego W przypadku krótkiej ekspozycji efekt wazodylatacji wynika ze zrównoważonego oddziaływania NO i prostanoidów i może być zniesiony w obecności inhibitorów syntezy powyższych związków Przedłużona ekspozycja prowadziła jednak do dominującego wazodylatacyjnego efektu związanego z działaniem prostanoidów, więc efekt działania inhibitorów syntazy tlenku azotu był nieistotny Wstęp: Najważniejsze fizykochemiczne właściwości jodowych środków cieniujących (CM), takie jak rozpuszczalność, lepkość, osmolalaność, lipofilność, hydrofilność oraz ładunek elektryczny cząstek, są dobrze znane, mało natomiast wiadomo na temat interakcji CM z elementami układu receptorowego komórki Celem niniejszej pracy było sprecyzowanie zmian reaktywności małej tętnicy oporowej po ekspozycji na jonowe (icm) i niejonowe (nicm) środki cieniujące Materiał i metody: Doświadczenia wykonano na izolowanej i perfundowanej tętnicy ogonowej szczura Badano efektywność stymulacji receptora wazopresynowego za pomocą wazopresyny argininowej (AVP) oraz receptora adrenergicznego typu a 1 przy użyciu fenylefryny (PHE) po krótkiej (2-krotnej) oraz przedłużonej (10-krotnej) ekspozycji na CM w porównaniu z wartościami kontrolnymi Wyniki: Po zastosowaniu icm i nicm zaobserwowano znamienną redukcję reaktywności mięśniówki gładkiej Efekt ten nie pojawiał się po podaniu indometacyny (inhibitora cyklooksygenazy), a także był znamiennie osłabiony w obecności inhibitorów syntazy tlenku azotu (N w -nitro-l-arginine-methyl ester) Obliczone dla AVP i PHE wartości K A w poszczególnych grupach nie różniły się znamiennie Zanotowano natomiast istotną redukcję ilorazu K A /ED 50 Wnioski: Uzyskane wyniki sugerują, że zarówno icm, jak i nicm powodują zmniejszenie kurczliwości mięśniówki gładkiej w efekcie nadprodukcji tlenku azotu i prostanoidów Słowa kluczowe: środki cieniujące, receptory, indometacyna, tętnica, wazopresyna, fenelefryna PIŚMIENNICTWO 1 Pugh ND, Griffith TM, Karlsson JO Effects of iodinated contrast media on peripheral blood flow Acta Radiol Suppl 1995; 399: Baile EM, Wang L, Verburgt L, Paré PD Bronchial vasodilatory response to ionic and nonionic contrast media J Apel Physiol 1997; 82: Aspelin P, Stacul F, Thomsen HS, Morcos SK, van der Molen AJ Members of the Contrast Media Safety Committee of the European Society of Urogenital Radiology (ESUR): effects of iodinated contrast media on blood and endothelium Eur Radiol 2006; 16: Discigil B, Evora PR, Pearson PJ, Viaro F, Rodrigues AJ, Schaff HV Ionic radiocontrast inhibits endothelium-dependent vasodilation of the canine renal artery in vitro: possible mechanism of renal failure following contrast medium infusion Braz J Med Biol Res 2004; 37: Nicholas TE A perfused tail artery preparation from the rat J Pharm Pharmac 1969; 21: Medgett IC, Rajanayagam MAS Effects of reduced calcium ion concentration and of diltiazem on vasoconstrictor responses to noradrenaline and symphatetic nerve stimulation in rat isolated tail artery Br J Pharmacol 1984; 83: Grześk G, Szadujkis-Szadurski L Pharmacometric analysis of a1-adrenoceptor function in pretreated with lipopolysaccharides rat tail artery Pol J Pharmacol 2001; 53: Kenakin T Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction Raven Press, NY Jost S, Rafflenbeul W, Gerhardt U i wsp Influence of ionic and non-ionic radiographic contrast media on the vasomotor tone of epicardial coronary arteries Eur Heart J 1989; 10 (supl F): Limbruno U, De Caterina R Vasomotor effects of iodinated contrast media: just side effects? Curr Vasc Pharmacol 2003; 1: Martin RP, Lerakis S Contrast for vascular imaging Cardiol Clin 2004; 22: Frones S, Stoen R, Gregersen M, Refsum H, Krane J, Karlsson JO The iodinated radiographic contrast medium iohexol mimics the vasodilator effect seen with small increases in extracellular K+ in the isolated rabbit central ear artery Acta Radiol 2006; 47: Wellnhofer E, Dreysse S, Fleck E Is contrast-related vasodilatation after intra-coronary iodixanol and iopromide in vivo endothelium-dependent? Eur J Echocardiogr 2001; 2: Myers SI, Wang L, Liu F, Bartula LL Iodinated contrast induced renal vasoconstriction is due in part to the downregulation of renal cortical and medullary nitric oxide synthesis J Vasc Surg 2006; 44: