Farmakodynamika. Podstawowym zagadnieniem farmakodynamiki jest odpowiedź na pytanie w jaki sposób dany lek wywiera określony efekt farmakologiczny.

Transkrypt

1 Farmakodynamika Podstawowym zagadnieniem farmakodynamiki jest odpowiedź na pytanie w jaki sposób dany lek wywiera określony efekt farmakologiczny. Receptor: składnik systemu biologicznego, który ma zdolność wiązania określonej substancji farmakologicznej, co zapoczątkowuje szereg przemian fizykochemicznych prowadzących do zmiany funkcjonowania tego systemu Agonista: substancja farmakologiczna, która po związaniu z receptorem wywiera określony efekt Substancja farmakologiczna aby wywołać określony efekt musi być ściśle dopasowana do miejsca wiązania w receptorze (fenomen kluczzamek). Wiązanie się substancji farmakologicznej z receptorem może nastąpić przy pomocy wiązań: kowalencyjnych (b. silne, zwykle nieodwracalne) nieco słabszych wiązań elektrostatycznych (np. między anionem a kationem) innych o wiele słabszych (wodorowych, van der Waalsa, hydrofobowych) Ponad 50% leków jest chiralnych i występuje w większości w postaci mieszanin racemicznych, w których zwykle tylko jeden enancjomer wykazuje pożądane działanie (np. S(-) karwedilol wiąże się 100 x silniej z receptorem β niż R(+) karwedilol). Pierwszym etapem działania leku na określony receptor jest utworzenie odwracalnego kompleksu lek-receptor, którego kinetyka opisywana jest równaniem: [R] + [L] k +1 [RL] sygnał EFEKT [R] receptor k -1 [L] lek [RL] kompleks lek-receptor k +1 stała połączenia k -1 stała dysocjacji 1

2 Wiązanie lek-receptor Powinowactwo zdolność substancji farmakologicznej do wiązania się z receptorem 100 % RL R max 100 % RL R max 50 % K d = % K d = 5.0 S S (skala log) , RL odsetek leku związanego z receptorem S stężenie leku K d wartość stężenia leku, przy którym połowa receptorów jest wysycona (charakteryzuje powinowactwo leku do receptora) R max punkt całkowitego wysycenia receptorów Silne powinowactwo = niski K d lek łatwo wiąże się ze swoim receptorem i trudno się od niego uwalnia. Słabe powinowactwo = wysoki K d lek trudno wiąże się z receptorem i łatwo się od niego uwalnia. 100 % RL 50 % Powinowactwo: > > S Należy pamiętać, że powinowactwo nie przekłada się w prosty sposób na działanie leku substancja o silnym powinowactwie do receptora może nie powodować efektu farmakologicznego (antagonista). 2

3 Dla pełnego określenia właściwości farmakodynamicznych danej substancji należy określić jej działanie w zależności od dawki/stężenia. Kiedy na pionowej osi wykresu umieścimy efekt farmakologiczny leku (np. zmianę tętna) a na poziomej jego dawkę (lub stężenie), to otrzymamy taką krzywą: 100 E max zmiana tętna (uderzenia/min) 50 EC 50 dawka leku (mg) E max maksymalna odpowiedź na dany lek EC 50 dawka leku, która powoduje 50% maksymalnej odpowiedzi przy niskich stężeniach leku efekt jest zwykle wprost proporcjonalny do dawki leku w miarę wzrastania dawka leku zwykle osiąga punkt, kiedy nie może już wywołać większego efektu (wysycenie receptorów) przy niskich stężeniach leku efekt może się zmieniać gwałtownie, przy wysokich stężeniach zmiany są minimalne Ponieważ zakres dawek leku może sięgać wielu rzędów wielkości, wygodniejsza w użyciu jest skala półlogarytmiczna - każda podziałka na osi poziomej oznacza dziesięciokrotnie większą dawkę. Powstaje charakterystyczna krzywa sigmoidalna: 100 E max zmiana tętna (uderzenia/min) 50 EC 50 dawka leku (mg) (skala log) 0,

4 Na takich wykresach można oceniać ilościowe aspekty działania leków: Intensywność (ang. efficacy) opisuje maksymalny efekt jaki może osiągnąć dany lek przy maksymalnym wysyceniu receptorów Aktywność (ang. potency) opisuje ilość (stężenie) leku konieczną do wywołania określonego efektu (zwykle 50% maksymalnego działania danego leku EC 50 ) efekt lek A lek B lek C log dawki Intensywność: A = B > C Aktywność: C > A > B Badając intensywność działania leków po związaniu z określonym receptorem, możemy wyróżnić wśród nich agonistów, częściowych agonistów oraz antagonistów: 100% efekt pełny agonista 50% częściowy agonista 0% antagonista log dawki Pełny agonista lek zdolny do wywołania pełnej reakcji po związaniu z określonym receptorem Częściowy agonista lek wywołujący reakcję słabszą od maksymalnej nawet po pełnym wysyceniu receptorów Antagonista (farmakologiczny) lek, który po połączeniu się z receptorem nie powoduje żadnej reakcji (intensywność = 0) 4

5 Antagonizm Bardzo często działanie jednego leku jest zmniejszane lub znoszone całkowicie w obecności innego. Antagonizm kompetycyjny substancja farmakologiczna łączy się z receptorem i blokuje miejsce wiązania agonisty (konkurencja - competition). Antagonizm kompetycyjny może być odwracalny bądź nieodwracalny: działanie agonista agonista + antagonista odwracalny agonista + antagonista nieodwracalny log dawki Jeśli agonista w wyższych stężeniach wypiera antagonistę z miejsca wiązania w receptorze to jest to antagonizm kompetycyjny odwracalny. Jeśli wiązanie antagonisty z receptorem jest tak silne, że agonista nie może wyprzeć go z miejsca wiązania w receptorze, to jest to antagonizm kompetycyjny nieodwracalny (np. nieodwracalne inhibitory MAO). W obecności pełnego agonisty, agonista częściowy działa jak antagonista kompetycyjny! Oprócz antagonizmu kompetycyjnego związanego z blokowaniem receptorów przez antagonistę wyróżniamy również: Antagonizm niekompetycyjny ma miejsce wtedy, gdy antagonista blokuje dalszy punkt szlaku metabolicznego już po związaniu agonisty z receptorem. Ponieważ zwiększanie stężenia agonisty nie wpłynie w tym wypadku na efekt końcowy wykres będzie podobny jak przy antagonizmie kompetycyjnym nieodwracalnym. Przykład blokery kanału wapniowego poprzez hamowanie napływu wapnia do komórek zmniejszają skurcz mięśni gładkich powodowany przez niektóre środki farmakologiczne 5

6 Antagonizm chemiczny polegający na interakcji między dwoma substancjami na poziomie chemicznym przed połączeniem z receptorem. Przykład naładowany (+) siarczan protaminy wiąże heparynę (-) Antagonizm funkcjonalny kiedy dwa leki o różnych punktach uchwytu powodują przeciwstawne działanie Przykład adrenalina zwęża naczynia poprzez pobudzenie receptorów adrenergicznych a acetylocholina rozszerza naczynia poprzez pobudzenie receptorów przywspółczulnych Antagonizm farmakokinetyczny kiedy jeden lek wpływa na wchłanianie, metabolizm lub wydalanie drugiego Przykład leki alkalizujące treść żołądka mogą spowalniać wchłanianie leków będących słabymi kwasami Synergizm Zjawisko polegające na tym, że dwa lub więcej leków zastosowanych równocześnie wspiera swoje właściwości farmakologiczne. Synergizm addycyjny działanie leków jest równe sumie działania każdego z nich z osobna. Zwykle dotyczy leków o podobnym mechanizmie działania i punkcie uchwytu. Synergizm hiperaddycyjny działanie leków jest większe niż suma działania każdego z nich z osobna. Zwykle dotyczy leków o innym mechanizmie działania i punkcie uchwytu. 6

7 Zależność działania leku od dawki inne spojrzenie Każdy organizm reaguje nieco inaczej na dany lek. Dlatego w badaniach nad każdym lekiem relację pomiędzy jego działaniem a dawką określa się, oceniając jaki odsetek osobników danej populacji wykazuje ściśle określoną odpowiedź (np. zniesienie bólu, śmierć) na rosnące dawki leku: [%] Odsetek osobników reagujących Dawka (skala log.) [mg] Na osi pionowej zaznaczony jest odsetek osobników danej populacji (ludzi, zwierząt laboratoryjnych), którzy reagują w ściśle określony wcześniej sposób (np. obniżenie RR skurczowego o 20 mmhg) na podawane dawki leku. Na osi poziomej zaznaczane są minimalne dawki leku, przy których nastąpiła ta reakcja. W większości przypadków powstaje krzywa rozkładu normalnego (krzywa Gaussa): u większości osobników określoną reakcję powodują pośrednie dawki leku (tutaj - 16 mg) niewielka część populacji reaguje już przy dawkach małych (tu - 1 mg) osobniki hiperreaktywne również dla niewielkiej części populacji do wywołania zadanej reakcji organizmu wymagane są duże dawki leku (tu mg) osobniki hiporeaktywne Różnice w działaniu leku na dany organizm powstają zarówno z powodu odmiennej farmakokinetyki (każdy osobnik ma inny czas pasażu jelitowego, odczyn moczu itp.) jak i odmiennej farmakodynamiki (każdy osobnik ma inną wrażliwość na lek) 7

8 Jeśli będziemy sumować słupki wykresu poczynając od najmniejszych efektywnych dawek leku, to znajdziemy taką wartość dawki, która będzie powodować dany efekt u 50% osobników. Jest to tzw. ED 50 (Effective Dose) Podobne wykresy, na których zaznaczać będziemy dawki powodujące objawy toksyczne lub śmierć u 50% osobników pozwolą nam określić odpowiednio TD 50 i LD 50 (Toxic Dose; Lethal Dose) Sumaryczny odsetek myszy wykazujących odpowiedź terapeutyczną Sumaryczny odsetek padłych myszy 100 Odsetek osobników reagujących 50 Odsetek myszy wykazujących odpowiedź przy danej dawce Odsetek myszy padłych przy danej dawce 1,25 2, Dawka (mg) ED 50 LD 50 (za: Katzung Basic & Clinical Pharmacology, 8th ed. McGraw-Hill, 2001) Na powyższym wykresie: Dawka powodująca określony efekt farmakologiczny (np. zniesienie bólu) u 50% osobników - ED 50 - to nieco powyżej 5 mg Dawka powodująca śmierć 50% osobników - LD 50 - to prawie 320 mg 8

9 Z wykresów takich łatwo można odczytać, jak bezpieczny jest dany lek: Lek A Lek B 100% 100% 50% 50% ED 50 TD 50 LD 50 ED 50 TD 50 LD 50 Efekt terapeutyczny Efekt toksyczny Efekt śmiertelny Lek A powoduje objawy toksyczne w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, a dawki śmiertelne są wielokrotnie wyższe niż terapeutyczne. W zakresie dawek terapeutycznych lek może być stosowany bez ryzyka wywołania działań toksycznych. Lek B może powodować objawy toksyczne już w zakresie dawek terapeutycznych, a dla pewnego odsetka populacji dawka nie powodująca jeszcze efektu terapeutycznego może się okazać dawką śmiertelną. Lek musi być stosowany z dużą ostrożnością. Indeks terapeutyczny (TI) jest miarą bezpieczeństwa stosowania danego leku. Określa go stosunek między dawką wywołującą efekt u 50% danej populacji a dawką śmiertelną dla 50% populacji: TI = DL 50 DE 50 Wysoki indeks terapeutyczny oznacza lek relatywnie bezpieczny. Leki o niskim wskaźniku terapeutycznym stosowane są tylko wtedy, gdy korzyść z ich zastosowania wyraźnie przekracza ewentualne ryzyko związane z działaniami niepożądanymi. Często są to leki ratujące życie. 9

10 Tachyfilaksja i tolerancja Zdarza się, że odpowiedź organizmu na dany lek zmniejsza się (czasami w przeciągu kilku minut), jeśli jest on podawany ciągle lub przez dłuższy czas. Zjawisko to nazywamy tachyfilaksją. Termin tolerancja jest używany, jeśli zmiany takie zachodzą w ciągu dni lub tygodni. Opornością nazywamy utratę efektywności chemioterapeutyków lub leków przeciwnowotworowych. Za zjawisko tachyfilaksji/tolerancji odpowiedzialne są liczne mechanizmy: 1. Zmiany w receptorach np. acetylocholina zmienia powoli konformację kanału jonowego w płytce nerwowo-mięśniowej, co prowadzi do takiego stanu, że wiązanie z agonistą nie powoduje otwarcia kanału 2. Zmniejszenie się liczby receptorów długa ekspozycja na działanie agonisty często powoduje zmniejszenie się liczby receptorów (mechanizm down regulation ) np. liczba receptorów β w tkance docelowej może spaść dziesięciokrotnie już po kilku godzinach stosowania izoprenaliny 3. Wyczerpanie zasobów przekaźnika substancje takie jak amfetamina (działające poprzez uwalnianie z zakończeń nerwowych amin katecholowych) powodują znaczną tachyfilaksję, ponieważ zapasy uwalnianej przez neurony noradrenaliny ulegają wyczerpaniu 4. Wzmożenie metabolizmu tolerancja na takie substancje jak alkohol czy barbiturany zachodzi m.in. dlatego, że po dłuższym czasie stosowania, wskutek wzmożenia metabolizmu, mimo przyjmowania takich samych dawek stężenie tych substancji we krwi jest coraz niższe 5. Adaptacja fizjologiczna efekt leku bywa znoszony przez przeciwstawną odpowiedź organizmu np. obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez tiazydy jest ograniczane z powodu stopniowej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron 10