Ocena związku częstych polimorfizmów genu cyklooksygenazy-2 (COX-2) z obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca

Transkrypt

1 PRAE ORYGINALNE Paweł Rostoff 1 Wojciech Szczeklik 2 Wiesława Piwowarska 1 Ewa Konduracka 1 Marek Sanak 2 Jadwiga Nessler 1 Ocena związku częstych olimorfizmów genu cyklooksygenazy2 (OX2) z obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca i zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych Association of common cyclooxygenase2 (OX2) gene olymorhisms with clinical and angiograhic characteristics of atients with coronary artery disease 1 Klinika horoby Wieńcowej i Niewydolności Serca, Instytut Kardiologii, Uniwersytet Jagielloński ollegium Medicum, Krakowski Szital Secjalistyczny im. Jana Pawła II, Kraków. Kierownik: Prof. dr hab. med. Jadwiga Nessler 2 II Katedra horób Wewnętrznych, Uniwersytet Jagielloński ollegium Medicum, Szital Uniwersytecki, Kraków. Kierownik: Prof. dr hab. med. Jacek Musiał Dodatkowe słowa kluczowe: cykloksygenaza2 OX2 olimorfizm genetyczny miażdżyca tętnic choroba wieńcowa Additional key words: cyclooxygenase2 OX2 genetic olymorhism atherosclerosis coronary artery disease Adres do koresondencji: Dr n. med. Paweł Rostoff, Klinika horoby Wieńcowej i Niewydolności Serca, Instytut Kardiologii, Uniwersytet Jagielloński ollegium Medicum, KSS im. Jana Pawła II, ul. Prądnicka 8, 3122 Kraków Tel.: (+48) ; Fax: (+48) ; rostoff@v.l Wstę: W atogenezie miażdżycy kluczową rolę odgrywa rzewlekły roces zaalny, w którym uczestniczy cyklooksygenaza2 (OX2). Sośród częstych olimorfizmów (SNP) genu OX2, co najmniej dwa wykazują efekt fenotyowy: G765 (rs2417) i T8473 (rs5275). elem racy była ocena związku między SNP G765 i T8473 genu OX2 a wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca (AD) oraz zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Materiał i metody: Do badania włączono 186 kolejnych chorych z otwierdzoną w koronarografii AD (zwężenie 7% w 1 głównej t. wieńcowej i/lub 5% w niu głównym lewej t. wieńcowej). Na odstawie obrazu klinicznego AD wyodrębniono 2 gruy: A 123 chorych ze stabilną AD (śr.wiek 62,6±11,2 lat; 3,1% K) i B 63 chorych z niestabilną AD (śr. wiek 64,±1,8 lat; 19,% K). Gruę kontrolną stanowiło 7 osób (śr.wiek 37,6±9,9 lat; 57,1% K) bez objawów choroby wieńcowej. Wyniki: Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości wystęowania alleli 765 u acjentów z AD w orównaniu do osób z gruy kontrolnej. U chorych z AD olimorfizmy G765 i T8473 nie były istotnie związane z wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym AD. W gruie B stwierdzono znamiennie rzadsze wystęowanie istotnego ( 5%) zwężenia nia lewej tętnicy wieńcowej (LMAS) i/lub 3naczyniowej choroby wieńcowej (3AD) u nosicieli allelu, w orównaniu do homozygot 765 G G (14,3% vs. 49,%; =,44) horobowość związana z LMAS i/lub 3AD u acjentów z chorobą wień Background: hronic inflammation of the arterial wall lays a crucial role in the athogenesis of atherosclerosis. yclooxygenase2 (OX2) is a key enzyme in the synthesis of roinflammatory rostanoids. At least two of the common genetic olymorhisms of the OX2 gene have henotyic effects: G765 (rs2417) and T8473 (rs5275). Aim: To assess the relation of G765 and T8473 OX2 olymorhisms to clinical and angiograhic characteristics of atients with coronary artery disease (AD). Material and methods: The study comrised 186 consecutive atients with angiograhically defined AD ( 7% stenosis of 1 coronary artery). The study oulation were divided into two grous: A123 atients with stable angina (mean age, 62.6±11.2 years; 3.1% women), and B63 atients with unstable angina (mean age, 64.±1.8 years; 19.% women). The controls comrised 7 individuals without symtoms of AD (mean age, 37.6±9.9 years; 57.1% women). Results: No significant differences were observed in 765 and 8473 allele frequencies between the atients with AD and control subjects. In AD atients, the studied OX2 olymorhisms were not significantly associated with the age of the onset of symtoms and clinical resentation of AD. In the B grou, a difference was observed within the frequency of significant ( 5%) left main coronary artery stenosis (LMAS) and/or threevessel AD (3AD) between the 765 allele carriers and 765 G 765 G homozygotes (14.3% vs. 49.%; =.44). In the AD atients (grou A and grou B) the revalence of LMAS and/or 3AD was significantly lower among allele carriers (22.8% vs. 4.3%; 765 =.21). 314 P. Rostoff i ws.

2 cową (grua A i B), była istotnie mniejsza wśród nosicieli olimorficznego allelu 765 (22,8% vs. 4,3%; =,21). Wnioski: Polimorfizmy G765 i T8473 genu OX2 wystęują z odobną częstością u acjentów z chorobą wieńcową i u osób bez objawów choroby niedokrwiennej serca; W oulacji acjentów z chorobą wieńcową nie stwierdzono istotnego związku między nosicielstwem alleli 765 i a wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem 8473 klinicznym choroby niedokrwiennej serca; Polimorfizm G765 genu OX2 jest związany z rzadszym wystęowaniem wielonaczyniowej choroby wieńcowej w badanej oulacji chorych. onclusions: There were no significant differences in 765 and allele frequencies between atients with AD and 8473 subjects without symtoms of AD; In atients with AD, OX2 G765 and T8473 olymorhisms had no significant association with the age of the onset of symtoms and clinical resentation of ischaemic heart disease; The G765 OX2 olymorhism is associated with less frequent occurrence of multivessel AD in the studied oulation. Wstę W atogenezie miażdżycy wiodącą rolę odgrywa rzewlekły roces zaalny toczący się w ścianie tętnic [14]. Szczególne znaczenie w rozwoju zaalenia odgrywa cyklooksygenaza2 (OX2, PGHS2, E ), której aktywność wzrasta w naczyniach dotkniętych miażdżycą [5]. Gen kodujący OX2 (OX2) jest zlokalizowany na chromosomie 1q25.2q25.3 i liczy 1 eksonów w obszarze ok. 83 z [6]. Sośród częstych olimorfizmów ojedynczego nukleotydu (SNP) genu OX2, co najmniej dwa wykazują efekt fenotyowy i mogą usosabiać do zmiany funkcji białka enzymatycznego OX2 [7]. Są to SNP sekwencji romotorowej genu OX2 w ozycji 765 rzed oczątkiem transkrycji (G765, rs2417) oraz SNP w ozycji 8473, w części nieodlegającej translacji 1 eksonu (T8473, rs5275) [79]. Wyniki rzerowadzonych badań klinicznych wskazują na związek między SNP G765 a ryzykiem zawału serca i udaru niedokrwiennego mózgu u chorych wysokiego ryzyka sercowo i mózgowonaczyniowego w oulacji włoskiej [1]. Istnieją srzeczne dane na temat związku olimorfizmu G765 z zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u acjentów z chorobą niedokrwienną serca (AD) [1,11]. Niewiele wiadomo na temat roli SNP T8473 w atogenezie miażdżycy i jej owikłań. elem racy była ocena związku między dwoma częstymi olimorfizmami genu OX2 (G765 i T8473), a wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca oraz zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Materiał i metody Badaniem objęto 256 osób obu łci, w tym 186 kolejnych acjentów z AD, rozoznaną na odstawie wywiadu lekarskiego i otwierdzoną w badaniu koronarograficznym (zwężenie 7% w co najmniej jednej głównej tętnicy wieńcowej i/lub 5% w niu głównym lewej tętnicy wieńcowej). Wyodrębniono 2 gruy chorych: Gruę A 123 chorych ze stabilną dławicą iersiową, w wieku 3986 lat (średnia wieku 62,6 ± 11,2 lat), w tym 37 (3,1%) kobiet i Gruę B 63 acjentów z niestabilną AD, w wieku 4386 lat (średnia wieku 64, ± 1,8 lat), w tym 12 (19,%) kobiet. Definicje stabilnej i niestabilnej dławicy iersiowej oarto na aktualnych zaleceniach Euroejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Gruę kontrolną (K) stanowiło 7 osób, w wieku od 24 do 53 lat (średnia wieku 37,6 ± 9,9 lat), w tym 4 (57,1%) kobiet, u których w badaniu odmiotowym i rzedmiotowym nie stwierdzono objawów choroby wieńcowej. harakterystykę klinicznodemograficzną badanych chorych rzedstawiono w Tabeli I. Izolację DNA z leukocytów krwi obwodowej wykonywano metodą homczyński i Sacchi. Wyizolowane DNA genomowe było oddawane łańcuchowej reakcji olimerazowej (PR), z użyciem zarojektowanych, oligonukleotydowych rimerów: dla SNP G765 (rs2417): 5 TTTGTTTTTGGAAAGAGAG3 5 ATTTGGATGGTT3 dla SNP T8473 (rs5275): 5 GAAATTTTAAAGTATTTTGAT3 5 TTTTAAGGTGATTTA3 Otrzymane rodukty amlifikacji inkubowano z odowiednimi restryktazami (Fermentas, Wilno, Litwa): Bsh1236I, w rzyadku SNP G765 i BclI, dla SNP T8473, w obecności buforu (Buffer R MBI Fermentas), w temeraturze 37º, rzez 1 noc, a nastęnie oddano rozdziałowi elektroforetycznemu. Wszystkie osoby uczestniczące w badaniu otrzymały isemną informację o badaniu i wyraziły dobrowolną, świadomą zgodę na udział w nim. Badanie zostało rzerowadzone zgodnie z wymogami Deklaracji Helsińskiej. Protokół badania został zaakcetowany rzez Komisję Bioetyczną. Tabela I harakterystyka klinicznodemograficzna badanych chorych. linical and demograhic characteristics of atients in the study grous. Analiza statystyczna Do analizy statystycznej użyto rogramu STATISTIA 9. PL. Do oceny normalności rozkładu zastosowano test W ShairoWilka. Zmienne liczbowe ciągłe o rozkładzie normalnym orównywano między gruami za omocą testu tstudenta dla zmiennych nieowiązanych. Zmienne liczbowe ciągłe, niesełniające kryteriów rozkładu normalnego, analizowano rzy omocy testu U MannaWhitneya. Zmienne jakościowe orównywano między gruami za omocą testu χ 2 lub testu χ 2 z orawką Yatesa. Zgodność rozkładu ocenianych genotyów z równowagą Hardy egoweinberga oceniano oddzielnie dla każdej gruy i każdego locus, z zastosowaniem testu χ 2 lub testu χ 2 z orawką Yatesa. Wszystkie użyte testy statystyczne były dwustronne. Za oziom istotności zdarzeń rzyjęto <,5. Wyniki Poulacja acjentów z AD była w równowadze genetycznej od względem ocenianych olimorfizmów genu OX2. zęstości alleli 765 oraz rozkład genotyów u acjentów z AD i w gruie kontrolnej rzedstawiono w Tabelach II i III. U jednej osoby z gruy kontrolnej nie udało się określić genotyu olimorfizmu G765. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstościach alleli 765 między badanymi gruami chorych i gruą kontrolną (Tab. II i III). Nie wykazano także, aby oceniane SNP horzy na AD Kobiety, 49 (26,3) 37 (3,1) 12 (19,) Wiek, lata 63,1 ± 11, 62,6 ± 11,2 64, ± 1,8 Otyłość, 43 (23,1) 32 (26,) 11 (17,5) BMI, kg/m2 27,4 ± 3,9 27,7 ± 4,1 26,9 ± 3,5 Nadciśnienie tętnicze, 16 (86,) 15 (85,4) 55 (87,3) ukrzyca tyu 2, 34 (18,3) 18 (14,6) 16 (25,4) Hiercholesterolemia, 156 (83,9) 15 (85,4) 51 (81,) Hiertriglicerydemia, 43 (23,1) 25 (2,3) 8 (12,7) Hierfibrynogenemia, 11 (54,3) 48 (39,) 53 (84,1) Nałóg alenia tytoniu, 31 (16,7) 2 (16,3) 11 (17,5) Obciążający wywiad rodzinny, 11 (54,3) 71 (57,7) 3 (47,6) Przegląd Lekarski 214 / 71 / 6 315

3 Tabela II Rozkład genotyów olimorfizmu G765 i częstość allelu 765 w badanych gruach. Distribution of OX2 G765 genotyes and 765 allele frequency in the study grous. Badani horzy na AD Grua K n = Genoty G 765 G 765 G allel (2,2) 53 (28,5) 129 (69,3) 61 (16,4) 2 (1,6) 41 (33,3)*, 8 (65,1) 45 (18,3) 2 (3,2) 12 (19,) 49 (77,8) 16 (12,7) 3 (4,3) 12 (17,4) 54 (78,3) 18 (13,) * <,5 w orównaniu z gruą K; <,5 w orównaniu z gruą B; Tabela III Rozkład genotyów olimorfizmu T8473 i częstość allelu 8473 w badanych gruach. Distribution of OX2 T8473 genotyes and 8473 allele frequency in the study grous. Badani horzy na AD Grua K n = * <,5 w orównaniu z gruą B; Genoty T allel (11,8) 81 (43,6) 83 (44,6) 125 (33,6) 1 (8,1)* 6 (48,8)* 53 (43,1) 8 (32,5) 12 (19,) 21 (33,3) 3 (47,7) 45 (35,7) 8 (11,4) 27 (38,6) 35 (5,) 43 (3,7) Tabela IV Ocena związku olimorfizmu G765 genu OX2 z obrazem klinicznym choroby wieńcowej (AD) u badanych chorych. Association of the OX2 G765 olymorhism with the clinical resentation of coronary artery disease in the study atients. SNP OX2 G G n = G 765 G n = G n = G 765 G n = 49 Kobiety, Wiek, lata Wiek wystąienia ierwszych objawów AD, lata Dławica iersiowa S I S II S III S IV Przebyty zawał serca, Wywiad PI, 13 (3,2) 63,5 ± 11,3 57,1 ± 12,6 24 (55,8) 19 (44,2) 17 (39,5) 1 (23,3) 24 (3,) 62,1 ± 11,2 56, ± 11, 54 (67,5) 26 (32,5) 36 (45,) 18 (22,5) 3 (21,4) 61,1 ± 13,4 57,4 ± 12,5 6 (42,9) 5 (35,7) 9 (18,4) 64,9 ± 9,9 58,9 ± 14,3 19 (38,8) 9 (18,4) Tabela V Ocena związku olimorfizmu T8473 genu OX2 z obrazem klinicznym choroby wieńcowej (AD) u badanych chorych. Association of the OX2 T8473 olymorhism with the clinical resentation of coronary artery disease in the study atients. SNP OX2 T T n = 7 n = T n = 33 n = 3 Kobiety, Wiek, lata Wiek wystąienia ierwszych objawów AD, lata Dławica iersiowa S I S II S III S IV Przebyty zawał serca, Wywiad PI, 24 (34,3) 61,6 ± 1,9 54,2 ± 11,5 43 (61,4) 27 (38,6) 31 (44,3) 17 (24,3) 13 (24,5) 63,9 ± 11,4 57,8 ± 1,4 35 (66,) 18 (34,) 22 (41,5) 11 (2,8) 5 (15,6) 62,5 ± 11, 58,5 ± 12,2 11 (34,4) 8 (25,) 7 (23,3) 65,8 ± 1,7 58,7 ± 15,7 14 (46,7) 6 (2,) genu OX2 miały istotny związek z wiekiem wystąienia ierwszych objawów AD, zarówno w gruie A jak i B (Tabela IV). U chorych ze stabilną AD badane olimorfizmy OX2 nie były związane z nasileniem dolegliwości dławicowych, ocenianych klasą S. Związek SNP G765 i T8473 genu OX2 z zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u chorych z gruy A i gruy B rzedstawiono na Rycinie 1. W gruie B stwierdzono znamiennie rzadsze wystęowanie istotnego ( 5%) zwężenia nia lewej tętnicy wieńcowej (LMAS) i/lub 3naczyniowej choroby wieńcowej (3AD) u nosicieli allelu 765, w orównaniu do homozygot 765 G 765 G (14,3% vs. 49,%; =,44). Analiza obejmująca wszystkich chorych z AD, niezależnie od jej obrazu klinicznego (grua A i B), wykazała mniejszą chorobowość związaną z LMAS i/lub 3AD u nosicieli olimorficznego allelu 765 (22,8% vs. 4,3%; =,21). Nie stwierdzono rzy tym istotnej zależności między SNP G765 a wystęowaniem choroby wieńcowej 1 i 2naczyniowej w żadnej z badanych gru chorych. Nie wykazano także związku SNP T8473 z zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u acjentów z AD (Ryc. 1). Omówienie Przedstawione wyniki badań wskazują na istotną zależność między nosicielstwem olimorficznego allelu 765 genu OX2 a mniejszą chorobowością związaną z zaawansowaną, wielonaczyniową chorobą wieńcową (LMAS i/lub 3AD). iollone i ws. jako ierwsi wykazali, że olimorfizm G765 genu OX2 ma 316 P. Rostoff i ws.

4 Rycina 1 Związek czynnościowych olimorfizmów genu cyklooksygenazy2 (OX2) z zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u acjentów z chorobą niedokrwienną serca. Association of functional cyclooxygenase2 (OX2) gene olymorhisms with angiograhic characteristics of atients with coronary artery disease. znaczenie kliniczne u acjentów wysokiego ryzyka sercowo i mózgowonaczyniowego w oulacji włoskiej [1]. W badaniu iollone i ws. stwierdzono, że nosicielstwo allelu wiąże się ze znamienną redukcją ryzyka zawału serca i udaru niedokrwiennego 765 mózgu: o 52% u heterozygot i o 67% u homozygot [1]. Nie wykazano rzy tym, aby olimorfizm G765 genu OX2 miał istotny związek z zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u osób wysokiego ryzyka sercowo i mózgowonaczyniowego w oulacji włoskiej [1]. Z kolei, wyniki badania Huuskonen i ws. (Helsinki Sudden Death Study) wskazują, że obecność allelu 765 wiąże się z większą liczbą miażdżycowo zmienionych tętnic wieńcowych, ze zwężeniem światła naczynia >5%, w orównaniu do osób z genotyem 765 G 765 G [11]. Należy jednak zaznaczyć, że cytowane badanie Huuskonen i ws. dotyczyło secyficznej oulacji 3 mężczyzn w wieku, 337 lat (średnio 53 lata), narodowości fińskiej, zamieszkałych w rejonie Helsinek, którzy zmarli nagle z rzyczyn sercowonaczyniowych (115 chorych), z owodu innych chorób (61 acjentów) lub śmiercią nienaturalną (samobójstwo, wyadek) (124 osoby) [11]. W dostęnym iśmiennictwie nie znaleziono innych rac, które wiązałyby badany olimorfizm G765 genu OX2 z zaawansowaniem miażdżycy tętnic wieńcowych w koronarografii. Ponadto, Orbe i ws. wykazali, że nosiciele allelu, z hiercholesterolemią i bez objawów 765 klinicznych choroby układu sercowonaczyniowego, charakteryzują się istotnie mniejszą grubością komleksu intimamedia w tętnicach szyjnych, w orównaniu do homozygot 765 G 765 G (,6 ±,8 mm vs.,73 ±,16 mm; <,1 ) [12]. Poza odmienną strukturą badanych oulacji, interretację różnic wyników badań własnych i wyżej wymienionych autorów można orzeć na racach z zakresu nauk odstawowych. zynnościowy olimorfizm G765 genu OX2, oisany o raz ierwszy rzez Paafili i ws., dotyczy miejsca wiązania czynnika transkrycyjnego S1 [8]. W badaniach in vitro, wykazano, że obecność allelu 765 jest związana z mniejszą o ok. 3% aktywnością romotora genu OX2, zarówno w warunkach odstawowych, jak i o stymulacji [8]. Jak wynika z iśmiennictwa, olimorfizm G765 może zaburzać wiązanie z DNA nie tylko czynnika transkrycyjnego S1, ale rawdoodobnie także S3 [13,14]. Ponadto, wskutek olimorfizmu G765 może tworzyć się miejsce wiązania dla czynnika transkrycyjnego Egr1 oraz czynników z rodziny E2F, ełniących w komórce funkcje aktywatorów (E2F1, E2F2, E2F3a) i suresorów (E2F3, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8) transkrycji wielu genów [13,14]. Może to tłumaczyć zmienny wływ olimorfizmu G765 na eksresję genu OX2, obserwowany w różnych modelach doświadczalnych i mieć różne konsekwencje kliniczne [13,14]. Prawdoodobnie ten mechanizm może częściowo odowiadać za stwierdzone różnice w wynikach badań własnych w orównaniu z wynikami rac innych badaczy. Drugi z ocenianych olimorfizmów genu OX2: T8473 (rs5275) jest tradycyjnie wiązany z większą stabilnością transkrytu OX2, co rowadzi do zwiększonej eksresji OX2 [9]. Wyniki badań z wykorzystaniem ludzkich makrofagów adherentnych wskazują, że allel 8473 ma mniejszy wływ na eksresję białka OX2, niż obecność allelu 765 olimorfizmu G765 [15,16]. Jak wynika z iśmiennictwa, znacznie mniej wiadomo na temat roli olimorfizmu T8473 w atogenezie chorób układu krążenia. Vogel i ws. wykazali, że mężczyźni, będący nosicielami allelu 8473, mają mniejsze ryzyko ostrego zesołu wieńcowego, w orównaniu do homozygot 8473 T 8473 T (IRR=,75; 95% I,61,93, =,8) [17]. W niniejszym badaniu stwierdzono, że zarówno olimorfizm G765, jak i T8473 nie miały istotnego związku z wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca. Brak danych w dostęnym iśmiennictwie na temat związku badanych olimorfizmów z wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym AD nie ozwala na orównanie uzyskanych wyników własnych z wynikami innych badaczy. Przedstawione wyniki badań własnych wskazują na brak istotnej zależności między olimorfizmami G765 i T8473 genu OX2 a rzebytym w wywiadzie zawałem serca. Brak związku między badanymi olimorfizmami a rzebytym zawałem serca u chorych na chorobę wieńcową był stwierdzany w badaniach Huuskonen i ws., Hegener i ws. oraz Lee i ws. [11,18,19]. W badaniu Physicians Health Study, które obejmowało wyłącznie mężczyzn rasy kaukaskiej, wykonujących zawód lekarza nie wykazano związku olimorfizmu G765 z ryzykiem zawału serca i udaru mózgu [18]. Podobnie, w badaniu Helsinki Sudden Death Study, w gruie 3 mężczyzn, którzy zmarli nagle, nie stwierdzono istotnej zależności między olimorfizmem G765 a zaadalnością na zawał serca [11]. Wyniki własne otwierdzają ostulowany w iśmiennictwie, rawdoodobny związek olimorfizmu G765 w genie OX2 z rocesami aterogenezy. Istnieje uzasadnienie dla dalszych badań nad rolą olimorfizmu G765 genu OX2 w atogenezie wielonaczyniowej choroby wieńcowej. Wnioski Polimorfizmy G765 i T8473 genu OX2 wystęują z odobną częstością u acjentów z chorobą wieńcową i u osób bez objawów choroby niedokrwiennej serca; W oulacji acjentów z chorobą wieńcową nie stwierdzono istotnego związku między nosicielstwem alleli 765 a wiekiem wystąienia ierwszych objawów i obrazem klinicznym choroby niedokrwiennej serca; Polimorfizm G765 genu OX2 jest związany z rzadszym wystęowaniem wielonaczyniowej choroby wieńcowej w badanej oulacji chorych. Przegląd Lekarski 214 / 71 / 6 317

5 Piśmiennictwo 1. Ross R: Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 34: Beręsewicz A, Kurzelewski M: Niestabilna blaszka miażdżycowa. Kardiol Pol. 21; 54: Rajtar R, Kloch M, Bober M, KolasińskaKloch W: The current oinion on inflammatory, biochemistry and hemostatic markers and factors in atherosclerosis. Part I. Przegl Lek. 26; 63: Partyka Ł, Hartwich J, KiećWilk B, Polus A, Wybrańska I, DembińskaKieć A: Is atherosclerosis an autoimmunological rocess? Przegl Lek. 21; 58: Flavahan NA: Balancing rostanoid activity in the human vascular system. Trends Pharmacol Sci. 27; 28: Kosaka T, Miyata A, Ihara H, Hara S, Sugimoto T. et al: haracterization of the human gene (PTGS2) encoding rostaglandinendoeroxide synthase 2. Eur J Biochem. 1994; 221: Sanak M, Plutecka H, Szczeklik W, Piwowarska W, Rostoff P, Szczeklik A: Functional romoter olymorhism of cyclooxygenase2 modulates the inflammatory resonse in stable coronary heart disease. Pol Arch Med Wewn. 21; 12: Paafili A, Hill MR, Brull DJ, McAnulty RJ, Marshall RP. et al: ommon romoter variant in cyclooxygenase2 reresses gene exression: evidence of role in acutehase inflammatory resonse. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22; 22: ama D, Zienolddiny S, Maggini V, Skaug V, Haugen A, anzian F: Association of a common olymorhism in the cyclooxygenase 2 gene with risk of nonsmall cell lung cancer. arcinogenesis. 24; 25: iollone F, Toniato E, Martinotti S, Fazia M, Iezzi A. et al: A olymorhism in the cyclooxygenase 2 gene as an inherited rotective factor against myocardial infarction and stroke. JAMA. 24; 291: Huuskonen KH, Kunnas TA, Tanner MM, Mikkelsson J, Ilveskoski E. et al: OX2 gene romoter olymorhism and coronary artery disease in middleaged men: the Helsinki sudden death study. Mediators Inflamm. 28; 28: Orbe J, Beloqui O, Rodriguez JA, Belzunce MS, Roncal, Páramo JA: Protective effect of the G765 OX2 olymorhism on subclinical atherosclerosis and inflammatory markers in asymtomatic subjects with cardiovascular risk factors. lin him Acta 26; 368: Szczeklik W, Sanak M, Szczeklik A: Functional effects and gender association of OX2 gene olymorhism G765 in bronchial asthma. J Allergy lin Immunol. 24; 114: Zhu W, Wei BB, Shan X, Liu P: 765G> and 8473T> olymorhisms of OX2 and cancer risk: a metaanalysis based on 33 casecontrol studies. Mol Biol Re. 21; 37: Sanak M, Szczeklik W, Szczeklik A: Association of OX2 gene halotyes with rostaglandins roduction in bronchial asthma. J Allergy lin Immunol. 25; 116: Szczeklik W, Sanak M, Rostoff P, Piwowarska W, Jakiela B, Szczeklik A: ommon olymorhisms of cyclooxygenase2 and rostaglandin E2 recetor and increased risk for acute coronary syndrome in coronary artery disease. Thromb Haemost. 28; 1: Vogel U, Segel S, Dethlefsen, Tjønneland A, Saber AT. et al: Associations between OX2 olymorhisms, blood cholesterol and risk of acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 21; 29: Hegener HH, Diehl KA, Kurth T, Gaziano JM, Ridker PM, Zee RY: Polymorhisms of rostaglandinendoeroxide synthase 2 gene, and rostaglandine recetor 2 gene, reactive rotein concentrations and risk of atherothrombosis: a nested casecontrol aroach. J Thromb Haemost. 26; 4: Lee R, North KE, Bray MS, ouer DJ, Heiss G, Zeldin D: yclooxygenase olymorhisms and risk of cardiovascular events: the Atherosclerosis Risk in ommunities (ARI) study. lin Pharmacol Ther. 28; 83: P. Rostoff i ws.