Terapia przeciwkrzepliwa punkt widzenia gastroenterologa. Ewa Nowakowska-Duława Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SUM, Katowice

Transkrypt

1 Terapia przeciwkrzepliwa punkt widzenia gastroenterologa Ewa Nowakowska-Duława Klinika Gastroenterologii i Hepatologii SUM, Katowice

2 Terapia przeciwkrzepliwa - punkt widzenia gastrenterologa klasyfikacja i wskazania do stosowania leków przeciwzakrzepowych krwawienie z przewodu pokarmowego jako powikłanie leczenia przeciwkrzepliwego endoskopia u chorych stosujących leki przeciwkrzepliwe zastosowanie leków przeciwkrzepliwych w gastroenterologii

3 Klasyfikacja leków ATC anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna A Przewód pokarmowy i metabolizm B Krew i układ krwiotwórczy B01A - Leki przeciwzakrzepowe grupa leków spowalniających, utrudniających lub uniemożliwiających krzepnięcie krwi B01AA - Antagoniści witaminy K (VKA) B01AB - Heparyna i jej pochodne B01AC - Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny (leki przeciwpłytkowe) B01AD - Enzymy B01AE - Bezpośrednie inhibitory trombiny NOAC B01AF - Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa new oral anticoagulants non-vitamin K antagonists oral anticoagulants nowe doustne leki przeciwkrzepliwe doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami wit.k

4 Mechanizmy krzepnięcia krwi Działanie leków przeciwzakrzepowych Leki przeciwpłytkowe Leki przeciwkrzepliwe aktywacja i agregacja płytek monomery fibryny tworzenie włóknika czop płytkowy sieć włóknika skrzep

5 Schemat krzepnięcia Rozpoczęcie VII Szerzenie się Aktywacja trombiny Fibrynogen Fibryna Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005.

6 Historia odkryć leków przeciwkrzepliwych IV, SC hirudyna heparyna LMWH argatroban biwalirudina fondaparynuks PO dikumarol warfaryna dabigatran riwaroksaban apiksaban zmod. wg Zawilska K. Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej uwagi praktyczne. Nowości w chorobach wewnętrznych Poznań 2014.

7 Mechanizm działania leków przeciwkrzepliwych UFH/LMWH Rozpoczęcie VII Szerzenie się Antytrombina Fibrynogen Fibryna Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005.

8 Mechanizm działania leków przeciwkrzepliwych UFH/LMWH Rozpoczęcie VKA VII Szerzenie się Antytrombina Fibrynogen Fibryna Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005.

9 Mechanizm działania leków przeciwkrzepliwych UFH/LMWH Rozpoczęcie VKA VII bezpośrednie inhibitory cz. Xa bezpośrednie inhibitory Szerzenie trombiny się Antytrombina PO riwaroksaban, apiksaban, edoksaban IV biwalirudyna PO dabigatran Fibrynogen Fibryna Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005.

10 Główne wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego (przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego) prewencja udarów i zatorowości systemowej u chorych z migotaniem przedsionków 400 prewencja zatorów po wszczepieniu sztucznej lub biologicznej (do 3m-cy) zastawki serca leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej prewencja pierwotna i wtórna choroby niedokrwiennej 2% populacji rozwiniętych społeczeństw Stępińska J. Leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe od codzienności do sytuacji szczególnych. Przew Lek 2012.

11 Krwawienie z przewodu pokarmowego u chorych leczonych przeciwkrzepliwie - jak zapobiegać? - jak leczyć? - jak postępować po wystąpieniu krwawienia?

12 Krwawienie z przewodu pokarmowego u chorych stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe Warfaryna powikłania krwotoczne 1-5% Bytzer P i wsp. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013.

13 Ocena ryzyka krwawienia w skali HAS-BLED Symbol Czynnik ryzyka Punkty H - hypertension Nadciśnienie tętnicze (RR syst >160mmHg) 1 A - abnormal Nieprawidłowa czynność - nerek (CKD/RT/Cr> 2.3mg%) 1 - wątroby (CLD/TB>2N, AT>3N) 1 S - stroke Udar mózgu 1 B - bleeding Krwawienie w wywiadzie 1 L - labile INR Wahania INR 1 E - elderly Wiek > 65 lat 1 D - drugs Leki duże ryzyko krwawienia - 3 pkt 3 pkt - 3.7% 5 pkt % - NLPZ/ASA/klopidogrel 1 - alkohol 1 Camm AJ i wsp. Guidelines for the management of atrial fibrillation.the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010.

14 Ocena ryzyka krwawienia w skali HAS-BLED ryzyko ocenione wg skali HAS-BLED prawdopodobnie niedoszacowane infekcja Helicobacter pylori stosowanie steroidów zmiany śluzówkowe w obrębie przewodu pokarmowego - angiodysplazje - uchyłkowatość jelita Abraham NS, Castillo DL. Novel anticoagulants: bleeding risk and management strategies. Curr Op Gastroenterol 2013.

15 Postępowanie u chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego w czasie leczenia VKA resuscytacja wg zasad ABC A-airway, B-breathing, C-circulation utrzymanie prawidłowych parametrów hemodynamicznych! ocena ciężkości krwawienia ocena stopnia antykoagulacji VKA - INR (nie ma potrzeby normalizacji przed endoskopią) hemostaza endoskopowa, farmakoterapia odwrócenie działania VKA Barada K i wsp. Gastrointestinal bleeding in the setting of anticoagulation and antiplatelet therapy. J Clin Gastroenterol Holster L i wsp. On the treatment of new oral anticoagulant-associated gastrointestinal hemorrhage. J Gastrointest Liver Dis 2013.

16 Odwrócenie przeciwkrzepliwego działania VKA witamina K 5-10 mg IV osocze świeżo mrożone - FFP ml/kg m.c. koncentrat czynników zespołu protrombiny PCC (II, VII, IX, X + białko C i S) INR 5-50 U/kg INR < 5-25 U/kg rekombinowany aktywny czynnik VIIa 100ug/kg

17 Postępowanie po opanowaniu krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych leczonych VKA kontynuować, chwilowo odstawić czy zaprzestać leczenia? Nawrót krwawienia w czasie 90 dni Epizod zakrzepowo-zatorowy w czasie 90 dni 0.4% vs 5.5% p = HR = 0.05 (95% CI ) Przeżycie 90-dniowe n = % vs 5.5% NS (p = 0.10) HR = 1.32 (95% CI ) 5.8% vs 20.3% HR = 0.31 (95% CI ) Witt DM i wsp. Risk of thromboembolism, recurrent hemorrhage, and death after warfarin therapy interruption for gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 2012.

18 GARFIELD: 35 krajów, sierpień 2015, pts 71.0% 57.5% Kakkar K. ESC 2015.

19 Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w czasie leczenia NOAC vs warfaryna metaanaliza 48 RCT (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI) I 2009 XI 2013 n = , w tym NOAC = vs warfaryna = RR (95% CI) Ruff CT i wsp. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation. A meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014.

20 Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w czasie leczenia NOAC vs warfaryna metaanaliza 48 RCT (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI) I 2009 XI 2013 n = , w tym NOAC = vs warfaryna = RR (95% CI) Ruff CT i wsp. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation. A meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014.

21 Krwawienie z przewodu pokarmowego u chorych stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe 1.46 ( ) 1.50 ( ) RR dla krwawienia z przewodu pokarmowego/rok 0.88 ( ) Bytzer P i wsp. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013.

22

23 Właściwości farmakokinetyczne leków przeciwkrzepliwych a częstość występowania powikłań ogólnoustrojowy efekt przeciwkrzepliwy 1. miejscowy efekt (niepełne wchłanianie) 2. bezpośredni efekt drażniący 3. hamowanie gojenia śluzówkowego Desai J i wsp. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants defining the issues and the management strategies. Thromb Hemostasis 2013.

24 Ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w czasie leczenia NOAC vs warfaryna metaanaliza Metaanaliza 8 badań kohortowych n = częstość krwawienia dabigatran riwaroksaban 4.5 / 100 pacjento-lat 7.16 / 100 pacjento-lat He Y i sp. The association between non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of observational studies. Br J Clin Pharmacol Retrospektywna analiza Medicare (USA) n = częstość krwawienia apiksaban / 100 pacjento-lat riwaroksaban 3.54 / 100 pacjento-lat dabigatran / 100 pacjento-lat Abraham NE i wsp. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: A large population-based study. Gastroenterology 2017.

25 Postępowanie u chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego w czasie stosowania NOAC resuscytacja wg zasad ABC A-airway, B-breathing, C-circulation utrzymanie prawidłowych parametrów hemodynamicznych! ocena ciężkości krwawienia ocena stopnia antykoagulacji NOAC - brak testów laboratoryjnych, ale jeśli aptt (dabigatran) PT (riwaroksaban/apiksaban) w normie krwawienie nie jest związane z przedawkowaniem NOAC hemostaza endoskopowa, farmakoterapia odwrócenie działania leków przeciwkrzepliwych Barada K i wsp. Gastrointestinal bleeding in the setting of anticoagulation and antiplatelet therapy. J Clin Gastroenterol Holster L i wsp. On the treatment of new oral anticoagulant-associated gastrointestinal hemorrhage. J Gastrointest Liver Dis 2013.

26 Charakterystyka doustnych leków przeciwkrzepliwych Mechanizm działania Warfaryna syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami wit. K Riwaroksaban Xarelto Dabigatran Pradaxa bezpośredni inhibitor trombiny bezpośredni inhibitor cz. Xa Metabolizm wątrobowy nerkowy nerkowy Czas do maksymalnego działania Półokres trwania Wydalanie 5 7 dni do osiągnięcia terapeutycznego INR godzin dla krążącego leku; 5 dni do normalizacji INR 92% nerkowe Apiksaban Eliquis bezpośredni inhibitor cz. Xa nerkowo/ wątrobowy godz. 2 4 godz. 1 3 godz godzin 9-13 godzin 8-15 godzin 80% nerkowe 66% nerkowe 25% nerkowe Baron TH. New anticoagulants and antiplatelet agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2014.

27 Postępowanie u chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego w czasie stosowania NOAC krótki półokres trwania (5-13 godzin) czas najlepszym antidotum w krwawieniach nie zagrażających życiu Początek działania Ustąpienie działania Heidbuchel H i wsp. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur. Heart J Desai J i wsp. Novel oral anticoagulants in gastroenterology practice. Gastrointest Endosc 2013.

28 Krwawienie z przewodu pokarmowego u chorych leczonych NOAC Ocena kliniczna i resuscytacja Badania laboratoryjne: grupa krwi, próba krzyżówa, morfologia, INR, aptt, fibrynogen Nieznaczne krwawienie Opóźnij dawkę NOAC/ /zmień leczenie Krwawienie bez objawów wstrząsu Wstrzymaj NOAC Nawodnij dla utrzymania diurezy Aktywne krwawienie z objawami wstrząsu Wstrzymaj NOAC Nawodnij dla utrzymania diurezy Rozważ płukanie żołądka (w przyp.dabigatranu jeśli od zażycia <2 h) Rozważ hemodializę Rozważ użycie PCC/aPCC/ rviia antidotum Rozważ endoskopię elektywną Rozważ endoskopię po godz. Rozważ endoskopię urgensową Radaelli F, et al. Management of anticoagulation in patients with acute gastrointestinal bleeding. Dig Liv Dis 2015.

29 Antidotum w stosunku do NOAC idarucyzumab humanizowane przeciwciało wiążące dabigatran andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals) białko rekombinowane wiążące się z miejscem receptorowym dla inhibitora czynnika Xa w trakcie badań klinicznych aripazine mała cząsteczka, odwraca efekt inhibitorów Xa, inhibitorów trombiny i LMWH przez wiązanie z antykoagulantem

30 Postępowanie w czasie krwawienia podczas leczenia NOAC Dabigatran (cząstka lipofilna) węgiel aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od zażycia) + hemodializa (CrCl < 30ml/min) koncentrat czynników zespołu protrombiny PCC* 25 U/kg można powtórzyć 1-2x koncentrat aktywnych czynników zespołu protrombiny - apcc * U/kg, max 200 U/kg/d rekombinowany czynnik VIIa* 100 μg/kg idarucyzumab (Praxbind) 5g IV FFP ml/kg (!) Riwaroksaban, apiksaban koncentrat czynników zespołu protrombiny PCC * 25 U/kg można powtórzyć 1-2x rekombinowany czynnik VIIa * 100μg/kg * wskazanie pozarejestracyjne Heidbuchel H i wsp. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Europace 2015.

31 Zabiegi endoskopowe u chorych leczonych przeciwkrzepliwie - kiedy przerwać? - kiedy ponownie włączyć leczenie?

32 Zabiegi endoskopowe u chorych leczonych przeciwkrzepliwie Endoskopia Wskazanie do leczenia Niskie ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych Niskie ryzyko krwawienia Wysokie ryzyko krwawienia Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych Veitch AM i wsp. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: BSG and ESGE Guideline. Endoscopy Boustière C i wsp. Endoscopy and antiplatelet agents.esge Guideline. Endoscopy 2011.

33 Stratyfikacja ryzyka krwawienia związanego z endoskopią Niskie ryzyko krwawienia endoskopia diagnostyczna ± biopsja (górny, dolny # odcinek przewodu pokarmowego, enteroskopia) % Wysokie ryzyko krwawienia (>1%) ± brak możliwości endoskopowej hemostazy * polipektomia, EMR, ESD % ECPW bez sfinkterotomii ECPW + sfinkterotomia 2-3.2% protezowanie dróg żółciowych / trzustkowych enteroskopia leczenie żylaków przełyku EVL % EST % ablacja zmian nowotworowych protezowanie przewodu rozszerzanie zwężeń pokarmowego bez dilatacji balonowe lub bouggie* endoskopia kapsułkowa PEG* 2.5% EUS bez biopsji EUS + biopsja* 1.3-6% cystogastro-/duodenostomia* Veitch AM i wsp. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: BSG and ESGE Guideline. Endoscopy Boustière C i wsp. Endoscopy and antiplatelet agents.esge Guideline. Endoscopy 2011.

34 Stratyfikacja ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych Ryzyko zatorowozakrzepowe migotanie przedsionków mechaniczna zastawka serca żylna choroba zatorowozakrzepowa Wysokie >10%/rok CHADS 2 3 (5-6 pkt) udar/tia (<3 m-ce) choroba reumatyczna zastawka mitralna udar/tia (<3 m-ce) VTE (<3 m-ce) trombofilia deficyt białka C, S, AT lub APLA Niskie <4%/rok CHADS pkt bez udaru w wywiadzie zastawka aortalna bez czynników innych ryzyka VTE > 3 m-cy stent naczyniowy DES < 12 miesięcy BMS < 6 miesięcy DES > 12 miesięcy BMS > 6 miesięcy Douketis J i wsp. Perioperative management of antithrombotic therapy. Chest 2012.

35 Stratyfikacja ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych u chorych z migotaniem przedsionków Skala CHADS 2 Skala CHA 2 DS 2 -VASc Symbol Czynnik ryzyka Punkty Symbol Czynnik ryzyka Punkty C Niewydolność serca/ dysfunkcja lewej komory 1 C Niewydolność serca/ dysfunkcja lewej komory 1 H Nadciśnienie tętnicze 1 H Nadciśnienie tętnicze 1 A Wiek > 75 lat 1 A Wiek > 75 lat 2 D Cukrzyca 1 D Cukrzyca 1 S Udar lub przejściowy Udar lub przejściowy atak niedokrwienny lub epizod zatorowozakrzepowzakrzepowy 2 S atak niedokrwienny lub epizod zatorowo- 2 max 6 pkt. Choroba naczyniowa: V przebyty zawał serca lub miażdżyca naczyń lub blaszka w aorcie 1 A Wiek lat 1 Sc Płeć żeńska 1 max 10 pkt. Camm AJ i wsp. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2010.

36 Zabiegi endoskopowe u chorych leczonych VKA Niskie ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych Niskie ryzyko krwawienia czy potrzebne? nie przerywaj leczenia nie przerywaj leczenia sprawdź INR tydzień przed zabiegiem wartość terapeutyczna kontynuuj leczenie VKA zakres terapeutyczny < INR < 5 zredukuj dawkę VKA Wysokie ryzyko krwawienia przerwij leczenie 3-5 dni przed (1B) sprawdź, czy INR < 1.5 powróć do normalnej dawki VKA wieczorem po zabiegu sprawdź INR po tygodniu przerwij leczenie 5 dni przed (1B) rozważ terapię pomostową LWMH po 2 dniach (2C) nie podawaj LMWH w dniu zabiegu powróć do normalnej dawki VKA wieczorem po zabiegu kontynuuj LMWH do czasu uzyskania pożądanego INR. Acosta RD i wsp. The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. GIE 2016.

37 Zabiegi endoskopowe u chorych leczonych NOAC Niskie ryzyko krwawienia Riwaroksaban, apiksaban opuść 1 dawkę powróć do leczenia 1 dzień po Dabigatran CrCl >50ml/min przerwij 1 dzień CrCL 30-50ml/min przerwij 2-3 dni CrCl <30ml/min* przerwij 2-5 dni powróć do leczenia 1 dzień po *rozważ zmianę na VKA Wysokie ryzyko krwawienia Riwaroksaban, apiksaban opuść 2 dawki powróć do leczenia po 2-3 dniach Dabigatran CrCL >50ml/min przerwij 3 dni CrCL 30-50ml/min przerwij 4 dni CrCL <30ml/min* przerwij > 5 dni powróć do leczenia 2-3 dni po *rozważ zmianę na VKA. Acosta RD i wsp. The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. GIE 2016.

38 Terapia pomostowa heparyną UFH/LMWH Stała antykoagulacja Przerwa w leczeniu VKA VKA VKA Stała antykoagulacja Idealna antykoagulacja pomostowa VKA idealny lek przeciwzakrzepowy Stała antykoagulacja Terapia heparyną UFH/LMWH VKA Heparyna Przerwa w stosowaniu NOAC NOAC Stała antykoagulacja Stała antykoagulacja Rechenmacher SJ, Fang JC. Bridging anticoagulation: primum non nocere. J Am Coll Card 2015.

39

40 Czy terapia przeciwkrzepliwa jest zawsze niekorzystna z punktu widzenia gastroenterologa? profilaktyka powikłań zakrzepowych u chorych z ciężką postacią IBD, OZT. profilaktyka powikłań zakrzepowych u chorych onkologicznych (rak trzustki!!!) powikłania zakrzepowe u chorych z marskością wątroby Intagliata NM, et al. Direct oral anticoagulants in cirrhosis patients pose similar risks of bleeding when compared to traditional anticoagulation. Dig Dis Sci zakrzepica żył trzewnych u chorych bez marskości inne korzyści? INery F, et al. Efficacy and safety of direct-acting oral anticoagulants use in acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis. Gastroenterol Res

41 Czy terapia przeciwkrzepliwa jest zawsze niekorzystna z punktu widzenia gastroenterologa? krwawienie z pp w przebiegu terapii przeciwkrzepliwej może ujawniać obecność npl stress-test badanie FOBT i Hgb 2-4 tygodnie od włączenia NOAC Czas do wystąpienia objawów pierwszego krwawienia Czas do rozpoznania GI npl HR 2.18; 95%CI ) HR 2.94; 95%CI ) Czas od rozpoczęcia leczenia [dni] Czas od rozpoczęcia leczenia [dni]

42 Terapia przeciwkrzepliwa - punkt widzenia gastroenterologa Take-home message wszystkie leki przeciwkrzepliwe zwiększają ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego postępowanie w krwawieniu z przewodu pokarmowego w czasie stosowania leków przeciwkrzepliwych nie odbiega od ogólnych standardów postępowania, choć w czasie stosowania NOAC preferowana jest strategia wait and watch w każdym przypadku krwawienia należy oszacować bilans ryzyka i korzyści wynikających z kontynuacji lub zaprzestania leczenia przeciwkrzepliwego

43 Terapia przeciwkrzepliwa - punkt widzenia gastroenterologa Take-home message nie ma potrzeby normalizacji INR u chorych leczonych VKA z umiarkowanie podwyższonym INR (<2.7), gdy leczenie endoskopowe jest skuteczne VKA należy ponownie włączyc (jeśli sa wskazania) po 4-7 dniach od wystąpienia krwawienia w przypadku wystąpienia krwawienie podczas leczenia dabigatranem najistotniejsze jest utrzymanie prawidłowych parametrów hemodynamicznych dla poprawy nerkowego wydalania leku

44 Terapia przeciwkrzepliwa - punkt widzenia gastroenterologa Take-home message decyzja o wykonaniu endoskopii w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego powinna być oparta na ocenie ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem i ryzyka zakrzepowo-zatorowego u chorych wysokiego ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych wykonanie endoskopii należy (jeśli to możliwe) odroczyć do czasu możliwości odstawienia leczenia przeciwzakrzepowego decyzja o leczeniu pomostowym (nie dotyczy NOAC) zależy od ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych postępowanie okołozabiegowe u chorych leczonych NOAC zależy głównie od wydolności nerek