Choroby mózgu a homeostaza wapniowa

Transkrypt

1 Choroby mózgu a homeostaza wapniowa Jacek Kuźnicki Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie Kraków, 5 września 2017 r.

2 Główne choroby mózgu Neurodegeneracyjne (AD, HD, PD) > 50 mln Psychiczne (depresja, schizofrenia, ADHD, choroba dwubiegunowa, autyzm) > 450 mln Nowotwory > 1,5 mln Inne: wylewy - 15 mln, TBI 1,4 mln,

3 Główne choroby neurodegeneracyjne Alzheimer 51 years old second patient of Dr. Alzheimer, 1911 Huntington Parkinson Gen Htt > CAG 40 Białko HTT > Gln 40 Mutacje w Synukleinie, Parkinie, Pink1 i innych genach

4 Wyzwania i problemy Starzenie się populacji ludzkiej Zwiększająca się liczba pacjentów Nieznane przyczyny sporadycznej AD i PD Brak dobrych markerów i skutecznych leków Rozwiązaniem są m.in. badania podstawowe - struktura mózgu a funkcja - geny a środowisko

5 Brak leków anty AD Brak biomarkerów zwiastujących AD

6 Główne czynniki ryzyka w AD FAD, rodzinna postać < 5%: mutacje w PSEN1, PSEN2, APP SAD, sporadyczna > 95%: - wiek - APOE4 - SNPs w niektórych genach

7 Główna hipoteza AD Nadmiar agregatów β-amyloidu i nadmierna fosforylacja białka tau Norma Choroba Alzheimera i utrata neuronów

8 PET scans show 11C-PIB uptake 11C- PiB

9 Co wywołuje chorobę Alzheimera?

10 GWAS, badanie asocjacyjne genomu Poszukiwanie genetycznych wariantów (single-nucleotide polymorphism - SNP), które modyfikują ekspresję w mózgu i mogą wpływać na ryzyko AD

11 Wyniki GWAS jako Manhattan plot Ujemny logarytm z P

12 Plot asocjacji na chromosomie 19 w AD Kamboh et al., Translational Psychiatry, 2014

13 AlzGeny zidentyfikowane przez GWAS i ich funkcja 1. APOE - transport lipidów, immuno-system 2. BIN1 - endocytoza 3. CLU - immuno-system 4. ABCA7 - mitochondria i metabolizm Fe 5. CR1 - stan zapalny 6. PICALM - endocytoza, utrzymanie synaps 7. MS4A6A - transdukcja sygnału 8. CD33 - immuno-system 9. MS4A4E - transdukcja sygnału 10. CD2AP - immuno-system

14 Wojda i Kuznicki J Alz Dis, 2013, review AD modeling: ups, downs, and perspectives for human ips cells Tau Aβ Ca 2+ cell cycle oxidative stress inflammation, insulin pathway, other? Tau Aβ $

15 Wapniowa hipoteza starzenia Starzenie się mózgu to wynik subtelnych, ale długotrwałych zaburzeń homeostazy Ca 2+ w neuronach Neurony młodego mózgu niski Ca 2+ Neurony starego mózgu wyższy Ca 2+ lata Khachaturian 1989

16 Fura-2AM ratio [340/380] Jaworska at al BBA MCR Podwyższony poziom Ca 2+ w limfocytach u osób z MCI 0.5 Basal (Ca 2+ ) ** Homeostaza Ca jest zaburzona SAD MCI NDS SAD, sporadyczny AD MCI, łagodne zaburzenia poznawcze NDS, osoby bez otępienia

17 Parametry homeostazy Ca w limfocytach pacjentów z SAD, MCI i kontroli Parameter Comparison between groups Fold change Fraction of cells with spontaneous oscillations [%] Fraction of cells with activation of IP 3 receptor [%] Fraction of cells with IP 3 -induced calcium influx [%] Basal calcium level in cytoplasm [Fura-2 ratio] NDS > SAD NDS > MCI SAD > NDS MCI > NDS SAD > NDS MCI > NDS MCI > NDS SAD = CTRL ER calcium efflux SAD=MCI=NDS - Calcium influx during SOCE Calcium peak height Calcium peak rising slope ( Ca 2+ ) [Fura-2 ratio s -1 ] Calcium peak falling slope ( Ca 2+ ) [Fura-2 ratio s -1 ] MCI > NDS SAD > NDS MCI > NDS MCI > SAD SAD = NDS MCI > NDS SAD = NDS MCI > NDS SAD = NDS 1.4* * * ** - 1.3* * 1.3*

18 Poziom białka STIM2 obniża się w limfocytach FAD Bojarski i wsp., BBA-MCR 2009

19 Poziom STIM2 jest obniżony i koreluje z otępieniem (MMSE) Myszy z mutacją FAD w presenilinie W mózgu pacjentów z SAD Bezprozvanny s group, Neuron 2014

20 FDA zaaprobowało memantynę jako lek dla chorych na AD Działa na kanał wapniowy NMDA Wilkinson D., Int J Geriatr Psychiatry Oct 1. Lachaine J, Can J Psychiatry Oct;56(10): Ames D., Neural Transm Sep;118(9):

21 Choroba Parkinsona Geny rodzinnej PD - Alfa-synukleina - Parkina - Hydrolaza L1 ubikwityny - Kinaza pink1

22 Danio pręgowany PINK1-/- model choroby Parkinsona Wild type PINK1 -/- Bandmann i wsp. 2013

23 Sygnały wapniowe w neuronach (GCaMP5, larwa 5 dpf) Bazała i Kuźnicki

24 Mutant Pink1 traci neurony dopaminergiczne w wyniku nadmiernego napływu Ca 2+ przez MCU = Mitochondrial Ca 2+ Uniporter VDAC metabolity, ATP, Ca 2+

25 Wieloskalowe badania drobnych związków chemicznych (HTScreens) Zapis wideo ruchu ryb w czasie rzeczywistym Zapis 15 doświadczenia na szalce 24-dołkowej Bazała, Kuźnicki

26

27 Fig. 6. Nagaraj i wsp. 2017, Oncotarget; patent pending, PCT/IB2016/ Wybór 6 mir w osoczu jako panel biomarkerów presympt. AD

28 Zaburzona homeostaza Ca 2+ w wielu chorobach mózgu AD, Bezprozvanny. ER Ca 2+ in pathogenesis of AD. Front Mol Neurosci 2013 PD, Mattson. Ca 2+ and neurodegeneration. Aging Cell HD, Damiano. Mitochondria in Huntington's disease. BBA 2010 TBI, Matute. Ca 2+ dyshomeostasis in white matter pathology. Cell Ca MDD, Uemura et al., CACNA1C SNP associates with bipolar disorder [ ] & its effect on intracellular Ca2+ homeostasis. WJBiol Psychiatry 2015

29 W obliczu wyzwań Starzenie społeczeństw? i unikanie wypadków i wojen Zdrowy tryb życia (dieta, aktywność fizyczna, bez nałogów, więcej interakcji społecznych) Więcej badań podstawowych i klinicznych!

30 International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw Rekrutacja do OPUSa NCN wrzesień 2017 Praca z danio pręgowanym dla 2 osób: stażystki/y po doktoracie i doktorantki/a jacek.kuznicki@iimcb.gov.pl