ZAJĘCIA 1. uczenie się i pamięć mechanizmy komórkowe. dr Marek Binder Zakład Psychofizjologii

Transkrypt

1 ZAJĘCIA 1 uczenie się i pamięć mechanizmy komórkowe dr Marek Binder Zakład Psychofizjologii

2 problem engramu dwa aspekty poziom systemowy które części mózgu odpowiadają za pamięć gdzie tworzy się engram? poziom molekularny (neuronalny) neuronalne mechanizmy pamięci w jaki sposób tworzy się engram?

3 Mózg na poziomie neuronów

4 neuronalne mechanizmy uczenia się synapsa hebbowska synapsa, która zwiększa swoją efektywność wskutek jednoczesnej aktywności neuronu presynaptycznego i postsynaptycznego neurons that fire together, wire together podstawa tworzenia zespołów neuronalnych (cell assemblies), które wg Hebba są neuronalnym podłożem engramu (obiektów czy pojęć) możliwe podłoże warunkowania klasycznego A C B

5 Molekularne podstawy uczenia się Eric Kandel (1929- ) i Aplysia Eric Kandel (laureat Nagrody Nobla w 2000) wybrał bezkręgowca, aby zbadać mechanizmy uczenia się na prostych organizmach założył, że mechanizmy te mają uniwersalny charakter w królestwie zwierząt (podobnie, jak molekularne mechanizmy dziedziczenia)

6 Zając morski (Aplysia californica) zwój brzuszny (neurony są widoczne gołym okiem) OUN składa się z ok. 20 tysięcy komórek nerwowych bardzo duże rozmiary neuronów neurony Aplysii (100µm=0.1 mm) struktura OUN bardzo podobna u różnych osobników gatunku

7 Aplysia bliskie spotkanie

8 szok elektryczny budowa Aplysii fałd płaszcza syfon narząd oddechowy (skrzele) bodziec dotykowy

9 Aplysia - odruch cofania skrzela

10 uczenie u Aplysia skóra syfonu neuron czuciowy szok elektryczny skrzele ogon interneuron pobudzający neuron ruchowy neuron czuciowy interneuron torujący

11 uczenie u Aplysia zmiany towarzyszące sensytyzacji uczenie krótkotrwałe (po jednokrotnym szoku, czas trwania: minuty) zmiana funkcjonowania białek wewnątrzkomórkowych uczenie długotrwałe (po wielokrotnym szoku, czas trwania: dni) ekspresja genów, zmiany strukturalne tworzenie nowych synaps

12 długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) Bliss i Lømo (1973) zaobserwowali, że stymulacja elektryczna neuronu w hipokampie królika spowodowała zwiększenie transmisji w drugim neuronie w późniejszych latach LTP zaobserwowano w innych regionach mózgowia: korze mózgowej, ciele migdałowatym, jądrach podstawy i móżdżku istnieje również długotrwałe osłabienie synaptyczne (long-term depression, LTD) Tim Bliss, Per Andersen i Terje Lømo

13 zasady LTP wejście = impulsy aferentne słabe wejście (Sb) silne wejście (Si) kooperacyjność (współdziałanie) - prawie równoczesna stymulacja dwóch lub więcej aksonów wywołuje LTP dużo silniej niż wielokrotna stymulacja jednego aksonu specyficzność jeśli niektóre z synaps na neuronie były bardzo aktywne, a inne nie, to wzmocnieniu ulegają tylko te aktywne asocjacyjność - równoczesne wystąpienie słabego sygnału pobudzającego z silnym sygnałem wzmacnia późniejszą odpowiedź na słaby sygnał. Pod tym względem synapsy, w których zachodzi LTP, przypominają synapsy hebbowskie, z tą tylko różnicą, że LTP wymaga jedynie depolaryzacji dendrytu, a nie potencjału czynnościowego Przed Po Przed Po Nieaktywne wejście (N) Aktywne wejście (A) N Sb Przed Po Sb Si Si Przed Po

14 LTP a LTD długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) wywołane przez krótką serię impulsów o wysokiej częstotliwości długotrwałe osłabienie synaptyczne (LTD) wywołane przez długotrwałą serię impulsów o niskiej częstotliwości

15 mechanizm biochemiczny LTP 1. Przed LTP

16 mechanizm biochemiczny LTP 2. w czasie indukcji LTP 3. Ca 2+ pobudza działanie CaMKII (zależna od wapnia i kalmoduliny kinaza białkowa II) 4. Efekty działania CaMKII fosforylacja AMPA nowe receptory AMPA uaktywnienie nieaktywnych receptorów AMPA nowe receptory NMDA nowe rozgałęzienia dendrytów wydzielanie neurotrofin

17 STRUKTURALNE ZMIANY SYNAPTYCZNE PO INDUKCJI LTP A. zwiększenie liczby pęcherzyków, receptorów i rybosomów (powiększenie kolca dendrytyznego) B. utworzenie dwóch odrębnych stref synaptycznych (synapsa dziurkowana) C. podział kolca dendrytycznego D. pojawienie się dwóch nowych kolców dendrytycznych ok. 1 h po indukcji LTP

18 mechanizmy biochemiczne LTP modulacja działania neuronu presynaptycznego rola transmisji retrogradnej - neuroprzekaźniki wsteczne wywołują zmiany działania neuronu presynaptycznego (obniżenie progu czynnościowego) oraz stymulują ekspresję białka GAP-43 (odpowiedzialne za przyrost aksonu presynaptycznego) konsolidacja LTP konsolidacja utrwalenie śladu pamięciowego analogicznie: konsolidacja LTP utrwalenie efektów LTP w hipokampie bardzo szybkie (po jednym cyklu treningowym) w korze mózgowej zmiany strukturalne wykrywane po min skutki zablokowania receptorów NMDA na konsolidację LTP Shimizu i in. (2000): 1-2 tygodnie po treningu - blokowanie tworzenia się engramu Luethi i in. (2001), Villareal i in. (2002): 1-2 tygodnie po treningu: wydłużenie LTP i rozrost drzewek dendrytycznych blokowanie NMDA po wytworzeniu śladu pamięciowego uniemożliwianie tworzenia się nowych śladów lub konkurowanie ze starymi

19 LTP a zachowanie zmiany w aktywności komórek poprzedzają efekty behawioralne inżynieria genetyczna myszy bez genu kodującego receptor NMDA w CA1 (region hipokampa) mają bardzo upośledzoną pamięć przestrzenną genetycznie uwarunkowany nadmiar NMDA poprawa pamięci blokada AMPA zaburzenia LTP i pamięci (szczególnie świeżej) farmakologiczna blokada LTP pogarsza uczenie się farmakologiczna stymulacja LTP poprawia uczenie się nadprodukcja białka GAP-43 poprawa pamięci przeszukiwanie labiryntu Morrisa w celu znalezienia platformy przez myszy zdrowe i znokautowane (Tsien i in., 1996)

20 zespół Korsakowa wywołany niedoborem tiaminy (witaminy B 1 ) dobre funkcjonowanie pamięci niejawnej przy zaburzonej jawnej konfabulacje zaburzenia metapamięci

21 choroba Alzheimera objawy: początkowo: lekkie zaburzenia pamięci, które z czasem ulegają pogłębieniu depresja, dezorientacja, niepokój, bezsenność utrata aptetytu zmiany otępienne (postępujące uogólnione pogorszenie funkcji poznawczych) przebieg choroby postępująca atrofia mózgowia zanik rozpoczyna się od przyśrodkowego płata skroniowego oraz jąder podstawnych przodomózgowia (wytwarzających Ach) tło genetyczne chromosom 21 (zespół Downa) chromosom 1 i 14 chromosom 10 i 19 (ch. Alzheimera o późnym początku) rola genu receptora apolipoproteiny E (białko troficzne) jednak większość przypadków późnego Alzheimera bez wyraźnych uwarunkowań genetycznych!

22 splot neurofibrylarny płytka starcza

23 powstawanie płytek starczych (zbudowane z białka beta-amyloidu (Aβ 42 ) Białko prekursorowe amyloidu (APP) jest prekursorem płytek starczych 1. APP przenika przez błonę komórkową neuronu 2. Enzymy rozcinają APP na fragmenty, w tym beta-amyloid (normalnie 40- aminokwasowy, w AD zawiera 42 aminowkasy) 3. Fragmenty beta-amyloidu 42 są nierozpuszczalne w wodzie i łączą się ze sobą tworząc złogi zwane płytkami starczymi (wokół nich tworzy się stan zapalny, który niszczy tkankę nerwową). W chorobie Alzheimera tworzy się duża ilość takich złogów, co zaburza pracę neuronów. Wskutek tego ulega dezorganizacji funkcjonowanie hipokampa i innych regionów kory mózgowej. Jednak korelacja między ilością płytek starczych a otępieniem jest niska!

24 sploty neurofibrylarne (białko tau τ) norma patologia białko tau wiąże białka tworzące mikrotubule w chorobie Alzheimera tau nie łączy się z mikrotubulami i tworzy sploty wewnątrz komórek

25 rozprzestrzenianie się splotów neurofibrylarnych w mózgu

26 leczenie choroby Alzheimera inhibitory cholinesterazy szczepionki na Aβ 42? terapia genowa?