Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA ISSN Beata R. Godlewska Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych AM w Gdańsku Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej Genetics and psychiatry in general medical practice STRESZCZENIE Celem niniejszej pracy jest przybliżenie aktualnych poglądów na temat zależności między genetyką a chorobami psychicznymi. W pierwszej części przedstawiono wiedzę na temat udziału czynników genetycznych w etiologii chorób psychicznych, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko wystąpienia tego typu zaburzeń wśród krewnych zagadnienie, które może interesować nie tylko lekarzy, ale też rodziny chorych. W drugiej części przybliżono temat zaburzeń psychicznych w przebiegu chromosomopatii, z którymi może się spotkać psychiatra, ale głównie lekarz pierwszego kontaktu, jak zespół Downa czy zespół łamliwego chromosomu X. słowa kluczowe: genetyka, choroby psychiczne, chromosomopatie ABSTRACT This paper presents views on the relationship between genetics and mental disorders. In its first part evidence pointing at the role of genetic factors in the etiology of mental illnesses is reviewed and a special focus is put on the morbidity risk for other family members, which may be of interest not only to the doctors, but also to the families of patients. In the second part mental disturbances in the course of chromosomal aberration, such as Down syndrome or fragile X syndrome, are described, as such patients are met by psychiatrists and, more often, by family doctors. Key words: genetics, mental disorders, chromosomal aberration Adres do korespondencji: lek. Beata R. Godlewska Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Akademii Medycznej w Gdańsku ul. Dębinki 7, Gdańsk Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7 (2): Copyright 2007 Via Medica Wstęp Psychiatria i genetyka to dziedziny wzajemnie powiązane. Z jednej strony czynniki genetyczne wywierają znaczący wpływ na predyspozycję do chorób psychicznych, z drugiej częstym elementem zespołów uwarunkowanych zaburzeniami chromosomowymi, takich jak zespół Downa, są zaburzenia psychiczne, mniej lub bardziej dla nich typowe. Dlatego niniejszą pracę podzielono na dwie części. W pierwszej omówiono przesłanki wskazujące na znaczenie czynników genetycznych w chorobach psychicznych, w drugiej przedstawiono najczęstsze zespoły uwarunkowane zaburzeniami chromosomowymi, w przebiegu których występują zaburzenia psychiczne. Genetyka chorób psychicznych Poszukiwanie wpływu czynników genetycznych w chorobach psychicznych W celu określenia udziału czynników genetycznych w etiologii chorób, w tym zaburzeń psychicznych, wykorzystuje się badania rodzin, bliźniąt i badania adopcyjne [1]. Badania rodzin opierają się na ocenie ryzyka zachorowania na daną chorobę dla członków rodziny chorego w porównaniu z częstością zachorowań w populacji ogólnej albo wśród krewnych osób zdrowych. Pozwalają one na ocenę ryzyka względnego zachorowania na daną chorobę, zdefiniowanego jako iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia choroby w grupie krewnych osoby chorej i osoby zdrowej. Szczególną odmianę badań rodzin stanowią badania z udziałem bliźniąt, w których porównuje się zgodność bliźniąt pod względem określonej cechy. W przypadku chorób, które są w pełni uwarunkowane genetycznie i nie zależą od czynników śro- 97

2 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2 dowiskowych, oczekuje się zgodności 100% w przypadku bliźniąt monozygotycznych (MZ), posiadających 100% wspólnych genów, i 50% w przypadku bliźniąt dizygotycznych (DZ), posiadających 50% wspólnych genów. Odchylenia od tych proporcji mogą wskazywać na udział czynników środowiskowych w etiologii choroby. Badania adopcyjne stanowią kolejny krok w kierunku określania udziału czynników genetycznych w etiologii chorób psychicznych. Zakłada się w nich, że czynniki genetyczne wiążą się tylko z rodzicem biologicznym, a czynniki środowiskowe z rodzicem adopcyjnym. W założeniu mają one umożliwić ocenę, czy dziecko uczy się schizofrenii od swoich rodziców. Porównuje się częstość zachorowań u oddanych do adopcji dzieci osób chorych oraz osób zdrowych (czynniki genetyczne są istotne, gdy choroba częściej występuje wśród dzieci osób chorych) albo porównuje się częstość choroby u rodziców biologicznych oraz adopcyjnych zdrowych i chorych dzieci oddanych do adopcji (czynniki genetyczne mają duże znaczenie, gdy schizofrenia występuje częściej u rodziców biologicznych osoby chorej niż u rodziców biologicznych osoby zdrowej albo gdy jest ona częstsza u rodziców biologicznych niż adopcyjnych osoby chorej). Niestety, badania te są trudne do przeprowadzenia ze względu na aspekty prawne i obowiązującą w wielu krajach zasadę braku jawności danych dotyczących adopcji. Poszukiwanie genów leżących u podłoża choroby Udział określonych genów w etiologii chorób psychicznych określa się w dwóch podstawowych rodzajach badań molekularnych: badaniach sprzężeń i genów kandydujących. Niekiedy przydatne informacje można uzyskać na podstawie badań cytogenetycznych. Analiza sprzężeń Celem analizy sprzężeń jest identyfikacja regionów chromosomów, w których mogą występować geny związane z daną chorobą. Polega ona na ocenie współwystępowania markera genetycznego (określonego allela znanego genu) i choroby u poszczególnych członków rodziny. Jeśli występują one jednocześnie u różnych członków rodziny, może to oznaczać, że gen determinujący chorobę i marker genetyczny leżą blisko siebie na chromosomie. W metodzie tej wykorzystuje się wiedzę na temat sprzężenia genów, czyli wspólnego przekazywania w trakcie mejozy genów leżących blisko siebie [2]. Znajomość genów w danym obszarze pozwala następnie na wyodrębnienie tych, które mogą się wiązać z chorobą. Zaletą tej metody jest możliwość jej zastosowania, gdy etiologia choroby jest niejasna i trudno postawić konkretną hipotezę. Konieczne jest w tym wypadku jednak badanie zarówno zdrowych, jak i chorych członków szeroko pojętej rodziny, co może być bardzo problematyczne [1, 3, 4]. Badania asocjacyjne W odróżnieniu od analizy sprzężeń, która dotyczy rodzin, badania asocjacyjne opierają się na obserwacji populacji. Ocenia się w nich, czy określony allel danego genu występuje częściej w grupie niespokrewnionych osób dotkniętych chorobą niż zdrowych. Najczęściej stosuje się podejście polegające na wyborze tak zwanych genów kandydujących. Mianem tym określa się geny, które zgodnie z przesłankami teoretycznymi mogą mieć związek z chorobą, na przykład geny kodujące enzymy, neuroprzekaźniki czy receptory. Warianty polimorficzne genu, czyli allele różniące się od siebie (np. jednym nukleotydem, delecją kilku nukleotydów itp.), mogą na przykład zmieniać ekspresję genu czy też prowadzić do zmiany sekwencji lub tworzenia nieaktywnego białka [1]. Zaletą badań z udziałem genów kandydujących jest większa łatwość ich przeprowadzenia ze względu na udział niespokrewnionych osób, natomiast minusem jest konieczność przynajmniej podstawowej znajomości etiologii choroby, aby możliwe było dokonanie wyboru odpowiednich genów [3]. Teoretycznie warto zbadać wszystkie geny leżące w obszarze sprzężenia, co mogłoby wskazać nieznane jak dotąd geny uczestniczące w patomechanizmie choroby, ale jest to trudne z przyczyn metodologicznych. Zaburzenia cytogenetyczne Chromosomopatie są zbyt rzadkie (np. zespół VCFS występuje z częstością 1:2000), aby samodzielnie odpowiadać za powstawanie chorób psychicznych, możliwe jednak, że w obrębie zaburzeń chromosomowych (np. obszarach ulegających delecji czy duplikacji) znajdują się geny podatności na te choroby [4]. Na przykład w przypadku zrównoważonej translokacji (1;11)(q42;q14.3) dochodzi do przerwania ciągłości dwóch genów DISC1 i DISC2. Gen DISC1 reguluje funkcje cytoszkieletu, których zaburzenie w neuronach może powodować nieprawidłowości ich migracji i architektury [5]. U osób z tą translokacją stwierdzono częstsze występowanie schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Druga chromosomopatia związana 98

3 Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej z większą częstością zaburzeń psychicznych to mikrodelecja 22q11, tworząca zespół VCFS, który dokładniej omówiono w drugiej części artykułu [6]. Model dziedziczenia chorób psychicznych Najpowszechniej uznawanym obecnie modelem dziedziczenia zaburzeń psychicznych jest model wieloczynnikowy, zakładający udział genów o niewielkim wpływie indywidualnym i czynników środowiskowych. Model ten różni się od prostego dziedziczenia mendlowskiego [4]. Zakłada się, że ekspresja cech chorobowych następuje przy przekroczeniu określonego progu wpływu genów i przy działaniu czynników środowiskowych [1]. Fakt, że nie zawsze chorują oba bliźnięta monozygotyczne, sugeruje, że określone zestawy genów warunkują raczej podatność na chorobę (i właśnie ona miałaby być dziedziczona) niż jej bezwarunkowe wystąpienie [1]. W poszczególnych chorobach proporcje między udziałem czynników genetycznych i środowiskowych są różne. Stopień zmienności fenotypu wyjaśniany przez czynniki genetyczne określa się terminem, który można tłumaczyć jako odziedziczalność (heritability). Genetyka zaburzeń psychicznych W tej części pracy przedstawiono informacje dotyczące poszczególnych zaburzeń psychicznych. Uwzględniono badania rodzin i adopcyjne, przedstawiono ryzyko względne zachorowania w przypadku posiadania chorych krewnych w rodzinie oraz krótko omówiono obszary chromosomowe i geny potencjalnie związane z poszczególnymi zaburzeniami. Wiedza ta powinna dać lekarzowi ogólne pojęcie o genetycznych uwarunkowaniach poszczególnych zaburzeń, pozwalające odpowiedzieć na często stawiane pytania, takie jak na przykład Mój mąż choruje na schizofrenię. Jakie jest ryzyko wystąpienia tej choroby u mojego syna?. Schizofrenia Szybko zauważono rodzinną agregację schizofrenii [7]. W systematycznych badaniach wykazano, że ryzyko wystąpienia tej choroby wzrasta wraz ze stopniem pokrewieństwa, czyli z liczbą genów wspólnych z osobą chorą. Wynosi ono [8]: 6 17% dla krewnych I stopnia posiadających 50% wspólnych genów (rodzice, rodzeństwo, bliźnięta dizygotyczne, dzieci); w przypadku dzieci dwojga rodziców chorych na schizofrenię wzrasta do 46%; 2 6% dla krewnych II stopnia posiadających 25% wspólnych genów (wujowie i ciotki, siostrzeńcy, wnuki, rodzeństwo przyrodnie); około 2% dla krewnych III stopnia posiadających 12,5% wspólnych genów (kuzyni I stopnia). W przypadku bliźniąt MZ odsetek zgodności wynosi ponad 50%, a dla bliźniąt DZ około 15% [9, 10]. Udział czynników genetycznych w etiologii schizofrenii potwierdza podobna zachorowalność u dzieci bliźniąt MZ, z których jedno było chore, drugie zdrowe. U jednego z tych bliźniąt choroba wprawdzie się nie ujawniła, ale geny zostały przekazane potomstwu [11]. Udział czynników genetycznych określa się na 82 85% [20]. Mimo niewątpliwego znaczenia podłoża genetycznego, na które wskazują wyniki powyższych badań, należy jednak także pamiętać, że w ponad 50% przypadków zachorowań na schizofrenię nie można wykazać obciążenia rodzinnego [8]. W badaniach adopcyjnych wykazano wyższe ryzyko zachorowania u dzieci posiadających rodziców ze schizofrenią, niezależnie od stanu zdrowia osoby, która je wychowywała, oraz u krewnych chorych dzieci. Ryzyko nie wzrastało natomiast u dzieci nieobciążonych rodzinnie, a wychowywanych przez osobę chorą [12]. W przypadku schizofrenii przeprowadzono liczne badania sprzężeń. Badania całego genomu wskazały przede wszystkim na regiony 1q21-22, 6p24-22 i 13q32-34 [4]. Inne regiony będące przedmiotem badań to 1q42, 5q21-33, 6q21-25, 8p21-22, 10p15-11 i 22q W niedawno przeprowadzonej metaanalizie obejmującej 20 badań całego genomu [13] wykazano, że loci związane ze schizofrenią mogą się znajdować na chromosomach: 1p-q, 2p-q, 5q, 6p, 8p, 11q, 14pter-q13 i 22q11. W obrębie tych regionów występują geny, którym przypisuje się znaczenie w etiologii schizofrenii, takie jak: RGS4, DRD3, DNTBP, NRG1, DAO, HTR2A, G72/G30, PRODH i COMT. Naturalnymi kandydatami do badań asocjacyjnych są geny związane z układem dopaminergicznym i serotoninergicznym, zgodnie z hipotezami postulującymi znaczącą rolę tych układów w etiologii schizofrenii. Wiele grup badawczych oceniało związek ze schizofrenią takich genów, jak geny receptorów dopaminowych (DRD1 DRD5), transportera dopaminy (DAT), geny receptorów serotoninowych (5HT2A, 5HT2C, 5HT1A i inne), transportera serotoniny (SERT), genów enzymów związanych z neuroprzekaźnictwem, na przykład COMT, MAO, hydroksylazy tyrozyny, hydroksylazy tryptofanu [3]. Ostatnio skupiono uwagę na genach związanych z rozwojem 99

4 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2 układu nerwowego (migracją i różnicowaniem neuronów, tworzeniem połączeń synaptycznych itp.), takie jak: BDNF, SNAP-25, dysbindina (DTNBP), neregulina (NRG1), DISC1, G72, DAAO [14, 15]. Zaburzenia afektywne W przypadku zaburzeń afektywnych istnieją trzy główne hipotezy interakcji czynników genetycznych i środowiskowych: 1) sumowanie się wpływu tych czynników i związany z tym wzrost podatności na chorobę; 2) genetyczne uwarunkowanie wrażliwości danej osoby na czynniki środowiskowe, co sprawia, że te same zdarzenia u jednej osoby wyzwolą na przykład depresję, a u innej nie; 3) genetyczne uwarunkowanie ekspozycji na czynniki środowiskowe geny, najprawdopodobniej poprzez wpływ na cechy osobowości, powodują, że dana osoba unika lub szuka szkodliwych sytuacji i zdarzeń [16]. W badaniach rodzin stwierdzono, że im bliższe pokrewieństwo (wspólne geny danej osoby z osobą chorą), tym większe ryzyko zachorowania [1]. Wykazano, że wpływ czynników genetycznych w przypadku depresji występującej w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest większy niż w przypadku depresji jednobiegunowej, gdzie większą rolę odgrywają czynniki środowiskowe. Wydaje się też, że powyższe typy depresji mogą mieć odmienne tło genetyczne [1]. Choroba afektywna jednobiegunowa Powszechnie uznaje się, że depresja jednobiegunowa w większym stopniu niż schizofrenia lub depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej podlega wpływowi czynników środowiskowych. Ze względu na tak znaczącą ich rolę dokładniejsza ocena udziału czynników genetycznych jest trudna [1]. Rozpowszechnienie depresji jednobiegunowej w populacji ogólnej przedstawia się zwykle na poziomie 10 20%. Choć dokładne określenie ryzyka zachorowania jest trudne, to niewątpliwie wzrasta ono wraz ze stopniem pokrewieństwa z osobą chorą. Dla krewnych I stopnia wynosi ono 15 30% (ryzyko względne 1,5 3). W niektórych badaniach wykazano zwiększone ryzyko choroby afektywnej jednobiegunowej u krewnych osób, u których depresja wystąpiła w młodszym wieku i ma charakter nawracający [17]. Odwrotnie, wykazano też, że osoby mające krewnych chorych na depresję jednobiegunową zapadają na tę chorobę w młodszym wieku niż osoby bez obciążenia rodzinnego [18, 19]. Posiadanie chorych krewnych nie zwiększa natomiast ryzyka zachorowania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe. Zgodność dla bliźniąt MZ wynosiła 22 67%, a dla DZ 0 45,8% [20]. Udział czynników genetycznych w etiologii depresji określa się jako 33 45% [21]. Wyniki badań adopcyjnych potwierdzają udział czynników genetycznych w etiologii depresji. Stwierdzono wyższe ryzyko depresji u dzieci osób chorujących na depresję wychowywanych przez osoby zdrowe [22], a także u biologicznych krewnych takich osób [23]. Badania sprzężeń dotyczące depresji jednobiegunowej są nieliczne i zwykle obejmują także pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Wyniki niedawno przeprowadzonych badań, uwzględniających samą depresję jednobiegunową [24], wskazały na regiony chromosomów: 1p36 (znajduje się tam gen MTHFR, wcześniej powiązany z depresją), 12q q24.11 (zawiera gen DAO) i 13q31.1-q31.3. W innym badaniu wskazano na region 15q [25]. Liczniejsze są badania z udziałem genów kandydujących. Ważną rolę odgrywają geny kodujące białka układu serotoninergicznego, ze względu na hipotezy dotyczące roli tego układu w etiologii depresji. Często badano gen transportera serotoniny, będącego uchwytem działania wielu leków przeciwdepresyjnych. Stwierdzono rolę polimorfizmów tego genu w reakcji na niekorzystne czynniki środowiskowe i wykorzystywanie w dzieciństwie [26, 27]. Innym genem kandydującym był gen hydroksylazy tyrozyny katalizującej pierwszy krok w syntezie katecholamin, nie stwierdzono jednak jego związku z chorobą. Badano też geny innych białek zaangażowanych w metabolizm monoamin, takich jak hydroksylaza tyrozyny czy MAO-A [28], oraz geny receptorów glukokortykoidowych [29]. Zainteresowanie wzbudziły geny sterujące rytmem dobowym, na przykład BmaL1, TIMELESS i PERIOD [30]. Choroba afektywna dwubiegunowa Podobnie jak w przypadku depresji jednobiegunowej, dokładniejsza ocena ryzyka zachorowania na zaburzenie afektywne dwubiegunowe jest trudna. Rozpowszechnienie choroby afektywnej dwubiegunowej w populacji ogólnej wynosi około 1%, a wśród krewnych I stopnia osób cierpiących na tę chorobę około 7% (5 10%), co daje ryzyko względne na poziomie 5 10 [1]. Wykazano, że ryzyko wystąpienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego jest tym większe, im więcej osób w rodzinie cierpiało na tę chorobę i w im młodszym wieku osoby te na nią zapadały [31]. Posiadanie krewnego z zaburzeniem 100

5 Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej dwubiegunowym I typu (obecność zespołów maniakalnych) zwiększa też ryzyko występowania innych zaburzeń psychicznych: choroby dwubiegunowej II typu (obecność zespołów hipomaniakalnych) [32], depresji jednobiegunowej oraz zaburzeń schizoafektywnych z przewagą cech maniakalnych [33]. Zgodność bliźniąt MZ w zakresie występowania choroby afektywnej dwubiegunowej wynosi średnio 50% (40 60%) [34, 35], co wskazuje na znaczący udział zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Na zależność genetyczną wskazuje też podobne ryzyko choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci bliźniąt MZ, z których jedno choruje, a drugie jest zdrowe. Oznacza to, że geny warunkujące chorobę zostały przekazane potomstwu, mimo że u rodzica nie doszło do ekspresji choroby [11]. Etiologia genetyczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej zyskała potwierdzenie w badaniach adopcyjnych. Wykazano na przykład podobne ryzyko zachorowania u biologicznych krewnych osób chorych, niezależnie od faktu ich adopcji [36]. Udział czynników genetycznych w etiologii choroby afektywnej dwubiegunowej na podstawie przeprowadzonych badań określono na około 80% [20]. Wyniki badań sprzężeń wskazały na różne regiony chromosomowe, na przykład 3q29, 5q31-33, 11p15, 15q11-13, 18q22-23 [30], ale szczególnie interesujące wydawały się chromosomy 12 i 21 [37]. Badając geny na chromosomie 12q24.31, stwierdzono asocjację z leżącymi tam genami KIAA1595, FLJ22471 i HM74 [30]. Stwierdzono też związek z innymi genami zlokalizowanymi w obszarach sprzężeń, nie zawsze jednak wiadomo, jaka mogłaby być ich rola w etiologii choroby. Istnieje wiele badań genów kandydujących w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Oceniano ponad 70 różnych genów, ale większość badań skupiała się na genach związanych z układami neuroprzekaźników, na które wpływają leki genach receptorów, białek i enzymów zaangażowanych w metabolizm, wychwyt zwrotny i działanie dopaminy, serotoniny oraz noradrenaliny. Ważnym kandydatem był gen hydroksylazy tyrozyny, istotnego enzymu na szlaku syntezy katecholamin. Postulowano, że zaburzenia procesu syntezy stanowią możliwy mechanizm leżący u podłoża choroby afektywnej dwubiegunowej. Na rolę tego genu wskazywała także jego lokalizacja na chromosomie 11p15, w obszarze sprzężenia. Badano też geny hydroksylazy tyrozyny 2 (TH2), izoformy charakterystycznej dla ośrodkowego układu nerwowego. Dużo uwagi zyskał gen transportera serotoniny, miejsca działania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), nie tylko ze względu na ich potencjał przeciwdepresyjny, ale też zdolność wywoływania stanów maniakalnych [38]. Oceniano też polimorfizmy genu COMT, enzymu uczestniczącego w degradacji monoamin, i powiązano go nie tyle z samym zaburzeniem, a z przebiegiem z szybką zmianą faz. Podobną asocjację stwierdzono w przypadku genu BDNF [39]. Do innych genów kandydujących należą geny MAO-A [40], receptorów dopaminowych (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4) [np. 41] czy transportera dopaminy. Badano też polimorfizmy genów receptorów adrenergicznych, a ostatnio genów systemu GABA-ergicznego i białek uczestniczących w przekazywaniu sygnału między komórkami, na przykład PIK3C3 czy GSK3 [42], zgodnie z nowszymi teoriami dotyczącymi etiopatogenezy choroby afektywnej dwubiegunowej. Zainteresowanie wzbudziły też geny sterujące rytmem dobowym, stwierdzono na przykład asocjację z genem BmaL1, TIMELESS i PERIOD [43]. Interesujące jest to, że w przypadku niektórych genów wykazano związek zarówno ze schizofrenią, jak i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Biorąc pod uwagę podobną częstość tych zaburzeń, a także niektóre wspólne cechy kliniczne (np. występowanie urojeń), możliwe, że przynajmniej częściowo choroby te mają wspólne podłoże genetyczne. Geny, dla których stwierdzono asocjację z obydwoma chorobami, to na przykład: gen G72 koduje aktywator oksydazy D-aminokwasowej (DAOA, D-amino acid oxidase activator). Oksydaza D-aminokwasowa (DAO) metabolizuje D-serynę, agonistę receptora NMDA; rolę układu glutaminergicznego postulowano zarówno w etiologii schizofrenii, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej; stwierdzano asocjację tego genu ze schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową z objawami psychotycznymi [44]; DISC1 stwierdzono przerwanie ciągłości tego genu w rodzinie, w której występowała schizofrenia i choroba afektywna dwubiegunowa; gen DISC1 odgrywa rolę w rozwoju i funkcjonowaniu mózgu; obserwowano jego związek ze schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową [45]; BDNF gen wpływający na rozwój ośrodkowego układu nerwowego; stwierdzano jego związek ze schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową [46]. Na wspólne podłoże genetyczne obu zaburzeń mogą też wskazywać wyniki badań sprzężeń, wska

6 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2 zujące na te same obszary chromosomów, na przykład 13q32 czy 22q11 [47]. Zaburzenia lękowe Ocena udziału czynników genetycznych w etiologii zaburzeń lękowych jest trudna [1]. Jedną z przyczyn jest stosowany obecnie system klasyfikacji tych zaburzeń, w którym poszczególne typy wyróżnia się głównie na podstawie występujących objawów, w niewielkim tylko stopniu uwzględniając etiologię. Granice między poszczególnymi zaburzeniami nie są natomiast jasne ze względu na występowanie tych samych objawów w różnych zaburzeniach i częste współwystępowanie poszczególnych typów zaburzeń. W przypadku zaburzeń lękowych ważny jest także problem osobowości pojawia się pytanie, czy ekspresja lęku jest wyrazem zaburzenia psychicznego, czy może raczej ekspresji cech osobowości i czy właśnie dla nich nie należałoby szukać tła genetycznego. Mimo że na te pytania nie ma jednoznacznej odpowiedzi, wielu badaczy podejmowało próby oceny udziału czynników genetycznych w schizofrenii. Aktualny stan wiedzy przedstawiono w dalszej części pracy. Uważa się, że rozpowszechnienie zaburzeń lękowych w populacji ogólnej wynosi około 10 25%, przy czym są one 2-krotnie częstsze u kobiet [48]. Częstość etiologii genetycznej określa się na około 30 50%. Uważa się za prawdopodobne, że te same geny leżą u podłoża zaburzeń psychicznych innych niż lękowe, zwłaszcza choroby afektywnej jednobiegunowej, a o wystąpieniu określonego zaburzenia decyduje rodzaj interakcji między nimi a środowiskiem. Nie udało się dotychczas określić, które geny wywierają największy wpływ w poszczególnych zaburzeniach. Zaburzenie lękowe uogólnione Rozpowszechnienie tego zaburzenia wśród krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na 9 20%, natomiast u krewnych osób zdrowych wynosi ono 2 4%, co daje ryzyko względne na poziomie 2 5 [49]. W metaanalizie badań rodzin i bliźniąt wykazano natomiast około 6-krotnie wyższe ryzyko zachorowania dla krewnych osób chorych (rozpowszechnienie 14,9% u krewnych osób chorych i 2,5% u krewnych osób zdrowych) [50]. Wyniki badań bliźniąt są niejednoznaczne. Wykazywano zarówno brak różnic między bliźniętami [51], jak i niewielką przewagę zgodności dla bliźniąt MZ porównaniu z DZ (odpowiednio 34% i 17%), co wskazuje na udział czynników genetycznych w etiologii tego zaburzenia, jednak mniejszy niż w przypadku innych chorób [52]. Obecnie uważa się, że udział czynników genetycznych w etiologii zaburzenia lękowego uogólnionego jest ograniczony i wynosi najprawdopodobniej poniżej 30% [50]. Zaburzenie lękowe z napadami paniki Rozpowszechnienie tego zaburzenia u krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na 7,9 17,3%, natomiast u krewnych osób zdrowych na 0,7 4,2% [53, 54]. Wśród krewnych I stopnia osób chorych występuje ono 4 10-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [55]. W jednym z badań wykazano, że odsetek osób z napadami paniki wśród krewnych II stopnia osób chorych wynosi 9,5% w porównaniu z 1,4% u krewnych II stopnia osób zdrowych [56]. Napady paniki częściej stwierdza się u kobiet mających krewnego z tym zaburzeniem. Podobnie jak w przypadku zaburzenia lękowego uogólnionego, wyniki badań bliźniąt są niejednoznaczne. Zgodność między bliźniętami MZ mieściła się w zakresie 24 73% w porównaniu z 0 17% dla bliźniąt DZ [52, 57]. Uznaje się, że udział czynników genetycznych w etiologii zaburzenia lękowego z napadami paniki wynosi około 30 40% [58]. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań stawia się hipotezy dotyczące odmiennego tła genetycznego tego zaburzenia w porównaniu z innymi zaburzeniami lękowymi [1]. Fobie Odziedziczalność fobii u kobiet jest duża i wynosi około 50 60% dla agorafobii i fobii społecznej, natomiast u mężczyzn udział czynników genetycznych jest nieco mniejszy, wynosząc około 30% [1]. Agorafobia W nielicznych badaniach rodzin zajmowano się oceną rozpowszechnienia agorafobii u krewnych osób z czystą agorafobią. W jednym z nich wykazano częstość na poziomie 9 12% wśród krewnych osób chorych w porównaniu z 4% wśród krewnych osób zdrowych [59]. Stwierdzono, że krewni osób z agorafobią częściej chorują na inne zaburzenia lękowe (np. napady paniki, zaburzenie lękowe uogólnione) [1]. Większe ryzyko wystąpienia agorafobii dotyczy krewnych płci żeńskiej. Fobie proste Rozpowszechnienie fobii prostych w populacji ogólnej wynosi około 10%, a u krewnych I stopnia osób chorych jest 2 3-krotnie wyższe (20 30%) [60]

7 Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej Fobia społeczna Rozpowszechnienie fobii społecznej u krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na około 25 35%, natomiast u krewnych osób zdrowych na 4 6%, co daje ryzyko względne około 4 6 [61]. Wykazano, że posiadanie krewnego z fobią prostą zwiększa ryzyko wystąpienia zarówno fobii prostych, jak i fobii społecznej, natomiast posiadanie krewnego z fobią społeczną zwiększa jedynie ryzyko wystąpienia fobii społecznej [62]. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne Wyniki badań rodzin wskazują na udział czynników genetycznych w etiologii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zwłaszcza w postaciach o wczesnym początku. Na podstawie różnych badań ryzyko względne dla krewnych I stopnia osób chorych ocenia się na Rozpowszechnienie tego zaburzenia wśród krewnych osób chorych w porównaniu z krewnymi osób zdrowych wynosiło odpowiednio 11,7% i 2,7% [63] oraz według innych autorów 10,3% i 1,9% [64]. Wydaje się, że udział czynników genetycznych jest szczególnie znaczący w postaciach o wczesnym początku. W takich przypadkach odsetek chorych krewnych był wyższy niż w przypadku postaci o późniejszym początku [63, 65]. W nielicznych badaniach nie wykazywano różnic pod względem rozpowszechnienia zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego u krewnych osób zdrowych i chorych, ale nawet wówczas wykazywano większe rozpowszechnienie różnych zaburzeń lękowych w przypadku rodzinnego występowania zaburzenia [66]. Wyniki badań z udziałem bliźniąt są niejednoznaczne. Zgodność bliźniąt MZ pod względem występowania zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego mieściła się w granicach 33 60% [67, 68] i była wyższa niż u bliźniąt DZ. W nielicznych badaniach stwierdzano jednak brak różnic między bliźniętami MZ i DZ [51]. Wydaje się też, że udział czynników genetycznych może być znaczący w przypadku obsesyjnych cech osobowości (około 44%) [69]. Badania sprzężeń w zaburzeniach lękowych są nieliczne i dotyczą głównie zaburzenia lękowego z napadami paniki. Wskazują one głównie na chromosomy 6p21i 16q22. W przypadku zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego wykazano sprzężenie z chromosomem 3q27-28 [70], 9p24 [71, 72] i 19q [71]. W badaniach asocjacyjnych oceniano różne geny potencjalnie związane z zaburzeniami lękowymi i neurotycznymi cechami osobowości. Często badano geny układu serotoninergicznego. Wykazano na przykład związek polimorfizmu 5-HTTLPR genu transportera serotoniny z neurotycznością, lękiem i depresją oraz zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [np. 73], a także związek polimorfizmu VNTR z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zaburzeniem lękowym uogólnionym oraz napadami paniki i fobiami [74]. Stwierdzono także asocjację polimorfizmów genów receptorów serotoninowych, na przykład 5HT2A, 5HT1B i 5HT1D, z zaburzeniem obsesyjno- -kompulsyjnym [75, 76]. Spośród genów receptorów dopaminowych najczęściej badano gen receptora D4, w przypadku którego wielokrotnie stwierdzono asocjację z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [np. 77]. Badano też inne geny układu dopaminergicznego, wykazując na przykład asocjację genu receptora dopaminowego D1 z napadami paniki [78]. Oceniano też geny enzymów uczestniczących w metabolizmie neuroprzekaźników. Stwierdzono związek polimorfizmów w genie COMT i MAO-A z zaburzeniem obsesyjnokompulsyjnym [79]. Wykazano związek genu CCK z napadami paniki podanie CCK4 wyzwala napady paniki u zdrowych osób [80]. Inne geny kandydujące to geny receptorów układu opioidowego, angiotensyny II (na podstawie obserwacji dotyczących wzrostu poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych receptorów), receptorów glukokortykoidów, receptora CRF (na podstawie obserwacji dotyczących spadku poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych receptorów) [1] i BDNF [74]. Uzależnienie od alkoholu W wielu badaniach wykazano znaczenie czynników genetycznych w uzależnieniu od alkoholu, przy czym stwierdzono, że ich wpływ jest większy u mężczyzn niż u kobiet. W pracy, w której przeanalizowano 39 wcześniej przeprowadzonych badań (rodziny 6251 osób uzależnionych od alkoholu i 4083 osób niepijących), wykazano, że uzależnienie występowało 6-krotnie częściej u dzieci uzależnionych rodziców [81]. Odsetek uzależnionych wśród krewnych alkoholików jest większy niż wśród krewnych osób niepijących (15,3% w porównaniu z 8,7%) [82]. W innym badaniu wykazano, że ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z liczbą uzależnionych krewnych i stopniem pokrewieństwa [83]. Wyniki badań bliźniąt [84] i adopcyjnych [85] potwierdzają udział czynników genetycznych oraz ich większe znaczenie u mężczyzn. Udział czynników genetycznych w uzależnieniu może być znaczący w niektórych badaniach oceniono go nawet na 50 60% [85]. Wyniki badań sprzężeń wskazały na kilka obszarów. Najważniejsze z nich, ze względu na lokalizację 103

8 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2 potencjalnych genów kandydujących, znajdują się na krótkich ramionach chromosomów 4 i 11 [86, 87]. Na chromosomie 4p znajduje się gen receptora GABA beta1, a na chromosomie 11p geny receptora dopaminowego D4 i hydroksylazy tyrozyny. Wykazano także sprzężenie obszaru chromosomu 4 zawierającego geny dehydrogenaz alkoholu z mniejszym spożyciem alkoholu i późniejszym wiekiem rozpoczęcia picia [88, 89]. W innych badaniach wskazywano także regiony chromosomów: 1, 6, 7, 8, 10, 15, 16, 17, i 19 [1]. Naturalnymi kandydatami w badaniach asocjacyjnych są geny enzymów uczestniczących w metabolizmie alkoholu. Wykazano rolę polimorfizmów genów ADH2 (dehydrogenazy alkoholowej 2) i ALDH2 (dehydrogenazy aldehydu octowego 2), związanych ze zmianą aktywności tych enzymów [90]. Warianty powodujące wysoką aktywność ADH2 i niską aktywność ALDH2 mogą się łączyć z alkoholizmem, gdyż wiążą się z powstawaniem niskich stężeń aldehydu octowego o działaniu awersyjnym. Inne często badane geny kandydujące to: gen cytochromu P450IIE1 pobudzany przez spożycie alkoholu, odpowiada za 10% metabolizmu u osób przewlekle pijących; wykazano jego związek z uszkodzeniem wątroby [91]; geny białek układu dopaminergicznego, serotoninergicznego i cholinergicznego, na przykład receptora D2, powiązanego z teorią układu nagrody, COMT i transporterów neuroprzekaźników [92]; geny receptora GABA-A w kilku badaniach wykazano związek polimorfizmów tego genu z uzależnieniem od alkoholu; szczególne istotne wydają się geny kodujące podjednostki beta2, alfa1, alfa6 i gamma2 tego receptora [93]. Zaburzenia psychiczne w przebiegu chromosomopatii Z zespołami wywołanymi poprzez aberracje chromosomowe może się zetknąć zarówno psychiatra, jak i lekarz ogólny. Przykładem jest powszechnie znany zespół Downa. Objawy i zaburzenia psychiczne, zwłaszcza upośledzenie umysłowe, są dość stałym elementem zespołu objawów klinicznych, tworzących razem określoną jednostkę chorobową. W niniejszej pracy przedstawiono te zespoły, z którymi lekarz może się zetknąć w swojej praktyce. Należy przy tym pamiętać, że częstość większości zaburzeń genetycznych jest niewielka. Zespół Downa Zespół Downa [94] stanowi najczęstszą chromosomopatię stwierdzaną przez lekarzy. Jego częstość zależy głównie od wieku matki. W przypadku wieku matki do 35. roku życia wynosi ona 1:650 żywo urodzonych noworodków, w wieku 35 lat 1:385, 40 lat 1:100, a w wieku 45 lat 1:30. Zespół Downa jest spowodowany obecnością dodatkowego materiału genetycznego w postaci całego lub części chromosomu 21. W większości przypadków przyczyną jest nondysjunkcja (brak rozdziału) chromosomów 21 w czasie podziałów mejotycznych. Zwykle ma to miejsce w komórkach jajowych, ale niekiedy także w plemnikach. Objawami typowego zespołu Downa są [95]: mikrocefalia, płaski nos, zmarszczka nakątna (fałd skóry w wewnętrznym kąciku oka), krótkie i szerokie dłonie z pojedynczą bruzdą, opóźnienie wzrostu i rozwoju fizycznego, niski ostateczny wzrost oraz zaburzenia w zakresie narządów wewnętrznych (wrodzone wady serca i przewodu pokarmowego). Osoby z zespołem Downa zwykle mają pogodne i ciepłe usposobienie, są spontaniczne, cierpliwe i wykazują zachowania pozytywne społecznie. Niestety, cechuje je upośledzenie umysłowe, o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (IQ średnio 50, zwykle mieści się z zakresie 20 85). Ponadto u tych chorych często stwierdza się zaburzenia psychiczne: cechują one około 20% dzieci [najczęściej autyzm, zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), zaburzenia zachowania] i ponad 25% dorosłych (najczęściej zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zespół Tourette a, zaburzenia depresyjne). U około 8% występują drgawki [96]. Najczęstszą chorobą psychiczną w przebiegu zespołu Downa jest choroba Alzheimera [97, 98] ze zmianami neuropatologicznymi właściwymi dla tej choroby. Chorobę Alzheimera wykazano u 10 25% chorych w wieku lat, 20 50% osób w wieku lat i 60 75% powyżej 60. roku życia. W niektórych badaniach wykazywano, że cechuje ona wszystkich chorych powyżej 50. roku życia. Większa częstość choroby Alzheimera u osób z zespołem Downa może się wiązać z dodatkowym materiałem genetycznym chromosomu 21 (geny związane z rodzinną postacią choroby Alzheimera, na przykład gen APP, znajdują się właśnie na tym chromosomie). Pierwsze objawy choroby Alzheimera zwykle ujawniają się na przełomie 5. i 6. dekady życia. Wczesne stadia często pozostają niezauważone, objawy takie jak zmieszanie, dezorientacja czy błądzenie traktuje się jako nasilenie istniejących wcześniej cech, na przykład uporu. Dopiero po pewnym 104

9 Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej czasie pojawiające się zaburzenia codziennego funkcjonowania (jedzenia, ubierania się, zapominanie imion), do których dołączają się problemy z pamięcią, komunikacją i zaburzenia zachowania, wzbudzają niepokój otoczenia. Pojawienie się zmian otępiennych zapowiada zgon w okresie średnio 8 9 lat. Wystąpienie choroby Alzheimera nie wiąże się z pierwotnym stopniem upośledzenia umysłowego. Do oceny choroby Alzheimera w przebiegu zespołu Downa, ze względu na pierwotne upośledzenie umysłowe, nie można stosować standardowych testów, takich jak Mini-Mental State Examination (MMSE). Stosuje się więc testy specyficznie zaprojektowane dla zespołu Downa, taki jak Dementia Scale for Down Syndrome (DSDS) czy bardziej ogólne, jak Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons (DQMRP). Najbardziej czułe wydają się jednak testy oceniające poziom codziennego funkcjonowania [99]. Leczenie choroby Alzheimera jest takie samo jak u osób bez zespołu Downa. Zespół łamliwego chromosomu X Zespół łamliwego choromosomu X [100] jest najczęstszą po zespole Downa przyczyną genetycznie uwarunkowanego upośledzenia umysłowego. Występuje on u 1:2000 mężczyzn i 1:8000 kobiet. Jedna na 250 kobiet jest nosicielką tego zespołu i może przekazać go potomstwu. Zespół łamliwego choromosomu X [101] jest wynikiem płodowego niedoboru aktywnego białka FMR1, kodowanego przez gen FMR1 (fragile X mental retardation) zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.3), prawdopodobnie uczestniczącego w prawidłowym rozwoju mózgu. Najczęstsza przyczyna niedoboru tego białka to wzrost liczby powtórzeń trójnukleotydowych CGG na początku genu FMR1, co powoduje nadmierną metylację promotora genu i jego niewielką ekspresję lub jej brak. Nazwa zespołu wywodzi się od charakterystycznego wyglądu chromosomu z mutacją. Model dziedziczenia przypomina model dominujący związany z chromosomem X z niepełną penetracją, przy czym u mężczyzn z zespołem łamliwego choromosomu X stwierdza się większe nasilenie zaburzeń psychicznych i somatycznych niż u kobiet, a u kobiet nosicielek objawy są najczęściej klinicznie niezauważalne. Podstawowym objawem zespołu łamliwego choromosomu jest upośledzenie umysłowe o nasileniu łagodnym lub ciężkim (IQ 20 70). Objawy zespołu łamliwego choromosomu pojawiają się w pierwszych latach życia w postaci opóźnienia nabywania mowy i zaburzeń w zakresie drobnych ruchów. Następnie dołączają się typowe dla zespołu łamliwego choromosomu perseweracje i echolalia oraz zaburzenia ekspresji. Zaburzone są też funkcje pamięci świeżej i umiejętność rozwiązywania problemów. Zespół łamliwego choromosomu charakteryzuje dość częste występowanie objawów i zaburzeń psychicznych [102], takich jak objawy depresyjne, lęk, zachowania autystyczne u 20 25% chorych (szczególnie brak kontaktu wzrokowego, typowe ruchy ramion, brak akceptacji codziennych schematów), ADHD, cechy obsesyjne. U około 20% występują drgawki, w połowie przypadków wymagające stosowania leków. Charakterystyczny fenotyp ujawnia się w wieku dojrzewania [103]. Osoby z zespołem łamliwego choromosomu charakteryzują się następującymi cechami: wydłużona twarz o zaostrzonych rysach, wystający podbródek, duże, odstające uszy, zwiększony obwód głowy, gęsto rozmieszczone zęby, wysokie podniebienie, hipotonia, powiększenie jąder. Niekiedy jednak jedynym objawem zespołu łamliwego choromosomu jest upośledzenie umysłowe. Ostatnio wydano zalecenia dotyczące prenatalnych badań przesiewowych w kierunku zespołu łamliwego choromosomu, ze względu na jego duże rozpowszechnienie i rzadkie rozpoznawanie [104]. Badania prenatalne zaleca się szczególnie u kobiet, u których w rodzinie występował ten zespół lub upośledzenie umysłowe, oraz u osób upośledzonych umysłowo lub mających problemy z uczeniem się. Zespół VCFS (velo-cardio-facial syndrome; synonimy: CATCH 22, zespół di George a) Zespół VCFS jest dość częsty w populacji ogólnej (około 1:2000). Objawy tego zespołu [105] są niezwykle zróżnicowane (wymieniono około 200 możliwych objawów), ale jego główne cechy to wrodzone wady serca i naczyń, rozszczep podniebienia, zniekształcenia twarzy, upośledzenie umysłowe i hipokalcemia. Pacjenci z tym zespołem często trafiają pod opiekę kardiologiczną. Zespół VCFS spowodowany jest delecją 2 3 milionów par zasad z długiego ramienia chromosomu 22, co prowadzi do rozległych zaburzeń rozwojowych. W przebiegu VCFS stwierdza się wiele objawów psychopatologicznych [106]. U około 80% dzieci występują opóźnienie rozwoju i trudności w nauce. U starszych pacjentów upośledzenie umysłowe ma nasilenie łagodne lub umiarkowane. Szczególnie niskie IQ dotyczy funkcji wykonawczych, co wiąże się z trudnościami w zakresie myślenia abstrakcyjnego

10 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2 W przebiegu VCFS zwiększona jest częstość zaburzeń zachowania, ADHD i zachowań autystycznych, jak też schizofrenii, choroby afektywnej jednobiegunowej i dwubiegunowej oraz zaburzeń lękowych. Dlatego w obszarze 22q11 poszukiwano genów leżących u podłoża tych chorób, zwłaszcza schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Zespoły Willi-Pradera i Angelmana Ciekawymi, choć dość rzadkimi, zespołami, które mogą wymagać konsultacji psychiatrycznej, są zespoły Willi-Pradera i Angelmana. U ich podłoża leży ten sam defekt genetyczny utrata materiału genetycznego w locus 15q Jednak w zależności od tego, czy do tej utraty doszło w chromosomie, który chora osoba odziedziczyła od ojca, czy od matki, występuje zespół Willi-Pradera (chromosom ojcowski) lub Angelmana (chromosom matczyny). Wiąże się to ze zjawiskiem imprintingu, czyli zróżnicowanej ekspresji genów w zależności od pochodzenia chromosomu [107]. Zespół Willi-Pradera [108, 109] Rozpowszechnienie tego zespołu wynosi około 1: Charakterystyczną cechą zespołu Willi-Pradera jest niemożność powstrzymania się od spożywania pokarmów. Odhamowanie w tym zakresie jest tak duże, że chore osoby spożywają śmieci, zepsutą żywność, zamrożone jedzenie, kradną, aby zdobyć pokarm. Próg bólu i wymiotów jest wysoki. Niekontrolowane spożywanie pokarmów szybko prowadzi do otyłości i powiązanych z nią chorób, na przykład cukrzycy, nadciśnienia tętniczego czy choroby wieńcowej. Zgon następuje około roku życia z powodu powikłań tych chorób, na przykład zawału serca. Typowo zespołowi Willi-Pradera towarzyszą opóźnienie rozwoju i łagodne upośledzenie umysłowe. Częste są też zaburzenia zachowania, na przykład napady złości i upór u dzieci, a u około 10% dorosłych występują zaburzenia psychiczne, na przykład psychozy lub zaburzenie obsesyjnokompulsyjne. Osoby z zespołem Willi-Pradera mają charakterystyczne rysy twarzy, co jest wynikiem zmniejszonej średnicy międzyskroniowej, mongoidalnego ustawienia szpar powiekowych i kształtu oczu przypominającego migdały. Zespół Angelmana [110, 111] Zespół Angelmana wiąże się ciężkim upośledzeniem psychoruchowym, połączonym z brakiem mowy, przy jej relatywnym rozumieniu. Zachowanie osób z tym zespołem jest bardzo charakterystyczne. Cechują je napady niepohamowanego śmiechu, wysuwanie języka i charakterystyczne ruchy ramion w górę i w dół ze zgiętymi łokciami oraz klaskanie w dłonie. Tym zachowaniom zespół zawdzięcza swoją nieoficjalną nazwę szczęśliwa marionetka (happy puppet). Chore osoby mają pogodne usposobienie i chętnie nawiązują kontakt z innymi ludźmi. Od niemowlęctwa cechują je nadaktywność i trudności w koncentracji uwagi, które zaburzają zdolności komunikowania się, gdyż utrudniają nauczenie się niewerbalnych technik komunikacyjnych. Osoby z zespołem Angelmana cechują: hipotonia mięśniowa, ataksja i chód na szerokiej podstawie. Także twarz chorego ma charakterystyczny wygląd: duża żuchwa, często otwarte usta, duże, szeroko rozstawione zęby, prognatyzm. U większości osób z zespołem Angelmana występują drgawki wymagające farmakoterapii, zwykle już przed 3. rokiem życia. Inne zespoły Oprócz opisanych, istnieje wiele zespołów uwarunkowanych aberracjami chromosomowymi i wymagających pomocy psychiatrycznej. Niektóre z nich, jak zespół Williamsa [112] czy Smitha-Magenisa [113], wiążą się z relatywnie dobrym funkcjonowaniem mimo upośledzenia umysłowego i innych zaburzeń. Inne, jak zespół Cri Du Chat, Millera-Diekera, Pataua, Edwardsa czy Wolfa-Hirschorna, są związane z głębokimi zaburzeniami rozwoju i zgonem we wczesnym okresie życia. Częstość tych zespołów jest jednak bardzo mała (np. Cri du Chat 1:50 000), dlatego szansa, że psychiatra będzie musiał konsultować takie dzieci, jest niewielka. Dokładne omówienie tych zespołów wykracza poza ramy niniejszego opracowania. Leczenie zaburzeń psychicznych w przebiegu chromosomopatii Niestety, obecny stan wiedzy medycznej nie pozwala na przyczynowe leczenie zespołów uwarunkowanych zaburzeniami na poziomie chromosomów i genów. Próby terapii genetycznej dotyczą nielicznych chorób i nie wykraczają poza etap eksperymentalny. Leczenie zaburzeń psychicznych w przebiegu chorób uwarunkowanych genetycznie powinno być zgodne z aktualną wiedzą dotyczącą farmakoterapii chorób psychicznych. Poza farmakoterapią celowaną na poszczególne choroby istotne są działania interwencyjne od wczesnego wieku, stymulujące rozwój 106

11 Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej i pozwalające na nawiązywanie kontaktów społecznych, na przykład terapia zajęciowa, trening umiejętności społecznych, uczestnictwo w zajęciach sportowych i podobne zajęcia. Podsumowanie Relacje między genetyką a psychiatrią są złożone. Czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę w etiologii chorób psychicznych, zaburzenia psychiczne są częścią zespołów uwarunkowanych genetycznie. Wiedza dotycząca tych związków może się okazać przydatna dla każdego lekarza, zarówno psychiatry, jak i lekarza pierwszego kontaktu, zwłaszcza w kontekście kontaktu z rodziną chorego, często zainteresowaną ryzykiem zachorowania lub zaniepokojoną zmianami, jakie zachodzą u chorego, na przykład z zespołem Downa. Autorka niniejszej pracy podjęła próbę wyjaśnienia tych zagadnień, jednak artykuł stanowi tylko zarys bogatej problematyki. Bardziej szczegółowe informacje czytelnik znajdzie w monografiach poświęconych poszczególnym tematom. PIŚMIENNICTWO 1. McGuffin P., Owen M.J., Gottesman I.I. (red.). Psychiatric Genetics and Genomics. Oxford University Press, Oxford Friedman J., Dill F.J., Hayden M., McGillivray B.C. Genetics. Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland Baron M. Genetics of schizophrenia and the new millennium: progress and pitfalls. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: Owen M.J., Williams N.M., O Donovan M.C. The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights. Mol. Psychiatry 2004; 9: Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S. i wsp. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: Murphy K.C., Jones L.A., Owen M.J. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56: Kraepelin E. Ein Lehrbuch fur studierende und aerzte. T. II. Verlagvon, Barth, Leipzig Gottesman I.I. Schizophrenia genesis: the origins of madness. W.H. Freeman and Co., New York Kendler K.S. Overview: a current perspective on twin studies of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1983; 140: Faraone S.V., Taylor L., Tsuang M.T. The molecular genetics of schizophrenia: an emerging consensus. Expert Rev. Mol. Med. 2002: Gottesman I.I., Bertelsen A. Confirming unexpressed genotypes for schizophrenia. Risks in the offspring of Fischer s Danish identical and fraternal discordant twins. Arch. Gen. Psychiatry 1989; 46: Kety S.S., Wender P.H., Jacobsen B. i wsp. Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: Lewis C.M., Levinson D.F., Wise L.H. i wsp. Genome scan metaanalysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73: Harrison P.J., Owen M.J. Genes for schizophrenia? Recent findings and their patophysiological implications. Lancet 2003; 361: Norton N., Williams H.J., Owen M.J. An update on the genetics of schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry 2006; 19: Kendler K.S. Major depression and the environment: a psychiatric genetic perspective. Pharmacopsychiatry 1998; 31: Bland R.C., Newman S.C., Orn H. Recurrent and nonrecurrent depression. A family study. Arch. Gen. Psychiatry 1986; 43: Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am. J. Psychiatry 2000; 157: Harrington R., Rutter M., Weissman M. i wsp. Psychiatric disorders in the relatives of depressed probands. I. Comparison of prepubertal, adolescent and early adult onset cases. J. Affect. Disord. 1997; 42: Shih R.A., Belmonte P.L., Zandi P.P. A review of the evidence from family, twin and adoption studies for a genetic contribution to adult psychiatric disorders. Int. Rev. Psychiatry 2004; 16: Kendler K.S., Neale M.C., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J. A population-based twin study of major depression in women. The impact of varying definitions of illness. Arch. Gen. Psychiatry 1992; 49: Cadoret R.J. Evidence for genetic inheritance of primary affective disorder in adoptees. Am. J. Psychiatry 1978; 135: Wender P.H., Kety S.S., Rosenthal D., Schulsinger F., Ortmann J., Lunde I. Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individuals with affective disorders. Arch. Gen. Psychiatry 1986; 43: McGuffin P., Knight J., Breen G. i wsp. Whole genome linkage scan of recurrent depressive disorder from the depression network study. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: Holmans P., Zubenko G.S., Crowe R.R. i wsp. Genomewide significant linkage to recurrent, early-onset major depressive disorder on chromosome 15q. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74: Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. i wsp. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: Vergne D.E., Nemeroff C.B. The interaction of serotonin transporter gene polymorphisms and early adverse life events on vulnerability for major depression. Curr. Psychiatry Rep. 2006; 8: Ho L.W., Furlong R.A., Rubinsztein J.S., Walsh C., Paykel E.S., Rubinsztein D.C. Genetic associations with clinical characteristics in bipolar affective disorder and recurrent unipolar depressive disorder. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: van Rossum E.F., Binder E.B., Majer M. i wsp. Polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene and major depression. Biol. Psychiatry 2006; 59: Kato T. Molecular genetics of bipolar disorder and depression. Psychiatry Clin. Neurosci. 2007; 61: Strober M. Relevance of early age-of-onset in genetic studies of bipolar affective disorder. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 1992; 31: Heun R., Maier W. The distinction of bipolar II disorder from bipolar I and recurrent unipolar depression: results of a controlled family study. Acta Psychiatr. Scand. 1993; 87: Kendler K.S., Karkowski L.M., Walsh D. The structure of psychosis: latent class analysis of probands from the Roscommon Family Study. Arch. Gen. Psychiatry 1998; 55: Bertelsen A., Harvald B., Hauge M. A Danish twin study of manic-depressive disorders. Br. J. Psychiatry 1977; 130: