AUTOREFERAT DO WNIOSKU HABILITACYJNEGO magister inżynier chemii - Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej,

Transkrypt

1 Dr inż. Renata Siedlecka Zakład Chemii rganicznej, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska, Wyb. Wyspiańskiego 27, Wrocław AUTREFERAT D WISKU HABILITACYJEG 1. Stopnie naukowe: 1988 magister inżynier chemii - Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej, Promotor: Prof. dr hab. Jacek Skarżewski, 1992 doktor nauk chemicznych - Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej, Tytuł pracy doktorskiej: Wykorzystanie katalizowanych solami -oksoamoniowymi reakcji utleniania do transformacji ważnych grup związków Promotor: Prof. dr hab. Jacek Skarżewski, 2. Historia zatrudnienia: asystent naukowo-badawczy, Instytut Chemii rganicznej i Fizycznej, Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej, studia doktoranckie, Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej, obecnie - adiunkt, Wydział Chemiczny Politechniki Wrocławskiej, Zakład Chemii rganicznej. 3. siągnięcie wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003r. o stopniach naukowych i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): Projektowanie i synteza nowych chiralnych bloków budulcowych; różne sposoby otrzymywania. 1

2 3.1 Wykaz publikacji stanowiących przedmiot siągnięcia*: H1. Siedlecka Renata, Recent developments in optical resolution, Tetrahedron 2013, w druku: doi: /j.tet Punktacja MiSW z 2012: 30 IF H2. Siedlecka Renata, Turowska-Tyrk Ilona: Easy and efficient deracemization of all trans-1,3- diphenyl-2,4-bis-[α-hydroxybenzyl]-cyclobutane and its bisphenylsulfanyl derivative and the assignment of the absolute configuration, Tetrahedron: Asymmetry. 2011, vol. 22, nr 16/17, s , Punktacja MiSW z 2010: 32; Punktacja MiSW z 2012: 30 IF , 1 cytowanie wg bazy WS H3. Siedlecka Renata: Unusual reaction of allylic systems: homo- and cross-cyclizations leading to four-carbon rings, Tetrahedron. 2009, vol. 65, nr 11, s Punktacja MiSW z 2010: 32 Lista Filadelfijska - Tak IF , 1 cytowanie wg bazy WS H4. Zielińska-Błajet Mariola, Siedlecka Renata, Skarżewski Jacek: Chiral phenylselenyl derivatives of pyrrolidine and Cinchona alkaloids : nitrogen-selenium donating ligands in palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation, Tetrahedron: Asymmetry. 2007, vol. 18, nr 1, s Punktacja MiSW z 2010: 32 Lista Filadelfijska - Tak IF , 17 cytowań wg bazy WS H5. Siedlecka Renata, Wojaczyńska Elżbieta, Skarżewski Jacek: Chiral pyrrolidine thioethers: effective nitrogen-sulfur donating ligands in palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylations Tetrahedron: Asymmetry vol. 15, nr 9, s , Lista Filadelfijska - Tak IF , 28 cytowań wg bazy WS H6. Skarżewski Jacek, Gupta Anil, Wojaczyńska Elżbieta, Siedlecka Renata: ne-step, enantiospecific transformation of cyclic, five-membered-1,2-diols into their respective 1,2-bis(phenylsulfanyl) derivatives, Synlett. 2003, nr 11, s Lista Filadelfijska - Tak IF , 12 cytowań wg bazy WS H7. Skarżewski Jacek, Siedlecka Renata, Wojaczyńska Elżbieta, Zielińska-Błajet Mariola: A new and efficient route to homochiral gamma-hydroxysulfoxides and gamma-hydroxysulfones, Tetrahedron: Asymmetry vol. 13, nr 19, s Rodzaj pracy: artykuły; zasięg: międzynarodowy IF , 10 cytowań wg bazy WS * podkreślono autora do korespondencji 2

3 3.2 mówienie celu naukowego i osiągniętych wyników: Celem naukowym przedstawionego szeregu prac było: Projektowanie i synteza nowych chiralnych bloków budulcowych; różne sposoby otrzymywania Wstęp Powszechna użyteczność chiralnych cząsteczek w postaci enancjomerycznej przede wszystkim jako związków biologicznie aktywnych (farmacja i agrochemia) ale też jako dodatków modyfikujących właściwości np. polimerów lub ciekłych kryształów (elektronika, optyka nieliniowa), a nawet dodatków spożywczych, stanowi motywację do poszukiwania różnorakich metod otrzymywania związków w optycznie czystej postaci. ajbardziej klasyczne metody wykorzystują jako substraty dostępne chiralne produkty naturalne, by po szeregu transformacji dojść do nawet skomplikowanych chiralnych układów. Większe możliwości daje indukcja asymetryczna, która pozwala z użyciem chiralnych reagentów (najczęściej katalitycznych ale też stechiometrycznych) lub chiralnych pomocników przeprowadzić prochiralny substrat w enancjomerycznie wzbogacony/czysty produkt. Dzisiaj również chiralne ligandy i pomocniki same bywają produktami syntezy asymetrycznej. Kompleksy metali przejściowych mają powszechne zastosowanie jako katalizatory, 1 a znalezienie odpowiednich chiralnych ligandów stwarza możliwość kierowania stereoselektywnością reakcji. graniczeniem stosowalności katalizy asymetrycznej jest często spotykana tzw. specyficzność substratowa ligandów, zatem znaczenie ma dostępność szerokiej gamy różnych chiralnych ligandów, których struktura umożliwia indukcję asymetryczną i pozwala na bardziej uniwersalne wykorzystanie katalitycznej reakcji w syntezie asymetrycznej. 2 Enancjomeryczne związki dziś często znajdują zastosowanie również jako organokatalizatory. 3 W ostatnim trzydziestoleciu w syntezie asymetrycznej poczyniono ogromne postępy, 4 jednak otrzymanie racemicznego produktu, a następnie jego rozdział na enancjomery może być uzasadnioną alternatywą, zwłaszcza, gdy oba enancjomery są użyteczne Stereoselektywne reakcje utleniania w syntezie związków optycznie czynnych. Jako pracownik Zakładu Chemii rganicznej na Politechnice Wrocławskiej zajmowałam się syntezą asymetryczną. Moje badania po doktoracie dotyczyły metod stereoselektywnego utleniania siarki. Udało mi się opracować metodę utleniania symetrycznych bissulfidów do mezo-sulfotlenków podchlorynem sodu w obecności rodnika 2,2,6,6-1 Transition Metals for rganic Synthesis, M. Beller, C. Bolm Eds, Vol. 1 and 2, Wiley-VCH, Weinhem, (a)r. oyori, Asymmetric Catalysis in rganic Synthesis, J. Wiley, ew York, 1994; (b) Comprehensive Asymmetric Catalysis, E.. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto Eds, Vol. 1, 2, 3, Springer, Berlin, 1999; (c) M. Wills, H. Tye, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1999, ; (d) H. Tye, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2000, ; (e) Catalytic Asymmetric Synthesis, I. jima Ed., Second edition, J. Wiley, ew York, Buckley, B. R.; Kimber, M. C.; Slater,. H. Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B:rg. Chem., 2012, 108, (a) ogradi, M., Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1995; (b) Stereoselective Synthesis, In Houben-Weyl Methods of rganic Synthesis, Vol. E21a-E21f; Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E. G., Eds.; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, ew York,

4 tetrametylopiperydynowego (TEMP) jako katalizatora. 5 Zastosowany układ katalityczny nie był chiralny, a jego diastereoselektywność wynika stąd, że atom siarki, który pierwszy uległ utlenieniu bardzo silnie wpływa na kierunek utleniania następnego atomu siarki. Wynik ten był niespodziewany, ale skąd inąd wiadomo, że stereogeniczna siarka wywiera istotny wpływ na stereoselektywność reakcji przeprowadzanych w sąsiedztwie. Stąd też chiralne sulfotlenki stanowią ważną klasę bloków budulcowych i tzw. pomocników stosowanych w syntezie asymetrycznej. 6 Są stosunkowo łatwo dostępne i stabilne konfiguracyjnie. W kolejnych badaniach ten sam układ katalityczny stosowałam do diastereoselektywnego utleniania siarki w chiralnych aminosulfidach wywodzących się z naturalnych aminokwasów, 7 a także uczestniczyłam w opracowaniu enancjoselektywnego utleniania z wykorzystaniem wanadylowego kompleksu z chiralną zasadą Schiffa jako katalizatorem. 8 Mając doświadczenie w stereoselektywnym utlenianiu postanowiłam je wykorzystać, również jako sposób otrzymywania nowych optycznie czynnych struktur, użytecznych jako bloki budulcowe lub ligandy do kompleksowania. Chiralny (R)-γ-sulfid (1) otrzymany w enencjoselektywnej addycji Michaela, 9 posiadający dwa centra prostereogeniczne, stanowił interesujący materiał do próby otrzymania użytecznego, stereoróżnicującego sulfotlenku. Podjęłam próby transformacji obu prochiralnych grup, by selektywnie otrzymać nowe chiralne pochodne o odmiennej stereochemii. 10 iestety, addukt nie reagował z łagodnymi utleniaczami, a użycie MCPBA doprowadziło nawet do reakcji retro Michaela. Do dalszych prób używano więc mieszaniny diastereoizomerów (R)-2 po redukcji. adjodanu sodu użyty jako utleniacz okazał się mało selektywny i doprowadził do otrzymania wszystkich czterech możliwych hydroksysulfotlenków (3a-d) w porównywalnych proporcjach (Schemat 1). Lepsze rezultaty przyniosło zastosowanie katalizowanego kompleksami wanadu utleniania nadtlenkiem wodoru. 8 Jako produkt otrzymano mieszaninę trzech hydroksysulfotlenków, a ich proporcje ściśle zależały od konfiguracji zasady Schiffa użytej do kompleksowania. Stosunkowo najlepsze wyniki dało utlenianie podchlorynem sodu wobec TEMP jako katalizatora. Jak pokazano na Schemacie 1 otrzymano jedynie dwa izomeryczne hydroksysulfotlenki (3b i 3d), a w obu konfiguracja na stereogenicznej siarce była taka sama, jak na chiralnym węglu w pozycji α. W dokładnym określeniu konfiguracji absolutnej bardzo przydatne było porównanie izomerycznych produktów z wyizolowanymi produktami utleniania katalizowanego kompleksami wanadu. W tym przypadku istnieje zaobserwowana również w pracach Bolma, 11 5 Siedlecka, R.; Skarżewski, J. Synthesis, 1994, 4, (a) Mikołajczyk, M.; Drabowicz, J.; Kiełbasiński, P. Chiral Sulfur Reagents. Applications in Asymmetric and Stereoselective Synthesis; CRC Press: Boca Raton, (b) Carreño, M. C. Chem. Rev. 1995, 95, (c) rganosulfur Chemistry; Page, P. C. B., Ed., Vol. 2, Academic Press: San Diego/London, (a) Siedlecka, R.; Skarżewski, J. Synlett 1996, (b) Lewanowicz, A.; Lipinski. J.; Siedlecka. R.; Skarżewski, J. Tetrahedron 1998, 54, (a) Skarżewski, J.; Siedlecka, R.; strycharz, E. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, (b) Skarżewski, J.; strycharz, E.; Siedlecka, R.; Zielińska-Błajet, M.; Pisarski, B. J. Chem. Res. (S) 2001, ; (M) 2001, Skarżewski, J.; Zielińska-Błajet, M.; Turowska-Tyrk, I. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, Skarżewski, J.; Siedlecka, R.; Wojaczyńska, E.; Zielińska-Błajet, M. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, , [H7]. 11 (a) Bolm, C.; Bienewald, F. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, (b) Bolm, C.; Bienewald, F. Synlett, 1998,

5 LiAlH 4, Et 2 2 3a 3b 3c 3d S (R)-1 ai 4 3a + 3b + 3c + 3d 37 : 17 : 18 : 28 S S S S 98% S (R)-2 acl, TEMP 98% 3b + 3d 3 : 2 krystalizacja 3b 3a 3b H 2 2, V(acac) 2, L* 3a + 3c + 3d dla (S)-L 63 : 32 : 5 41% 3b + 3d + 3c dla (R)-L 67 : 21 : 12 39% 2 S (R,S)-4 2 S (R,R)-4 L* H 3d 3c Schemat 1. trzymywanie chiralnych hydroksysulfotlenków 3 na drodze stereo selektywnego utleniania. ścisła zależność pomiędzy konfiguracją użytej zasady Schiffa, a konfiguracją uzyskanego sulfotlenku: (S)-ligand powadzi do (S)-sulfotlenku, a (R)-ligand daje (R)-sulfotlenek. Analiza porównawcza widm 1 H MR wszystkich wyizolowanych izomerów pozwoliła wstępnie przypisać im konfiguracje absolutne, które następnie zostały potwierdzone z użyciem widm CD sulfotlenków 3 jak i otrzymanych z nich sulfonów 4 (Rysunek 1 i Rysunek 2). Enancjomeryczne sulfotlenki 3 posiadają dodatkową grupę funkcyjną, co umożliwia ich dalsze transformacje i wykorzystanie w syntezie /nm Rysunek 1. Widma CD hydroksysulfotlenków (1S,3R,R S )-3 (linia ciągła), (1S,3R,S S )-3 (linia kropkowana) i (1S,3R)-4 (linia przerywana) w acetonitrylu /nm Rysunek 2. Widma CD hydroksysulfotlenków (1R,3R,R S )-3 (linia ciągła), (1R,3R,S S )-3 (linia kropkowana) and (1R,3R)-4 (linia przerywana) w acetonitrylu 5

6 3.2.3 Synteza z użyciem optycznie czynnych substratów Projektowanie i synteza chiralnych ligandów S,S- i,s-donorowych do zastosowań katalitycznych Dominującą rolę wśród ligandów odgrywają związki -, P- oraz -donorowe, 12 a jako nowe pojawiły się przykłady zastosowań ligandów,s-donorowych, 13 bądź S,S-donorowych. 14 Ponieważ miałam już pewne wcześniejsze doświadczenia ze związkami zawierającymi siarkę, moim zamierzeniem było otrzymanie chiralnych związków zawierających siarkę jako atom kompleksujący, użytecznych w katalizie asymetrycznej. Zwłaszcza C 2 -symetryczne 1,2- ditioetery o strukturze usztywnionej obecnością pierścienia wydawały się obiecujące do planowanych zastosowań, a literatura nie dostarczała wielu informacji o tego typu związkach. Chiralne vic-diole są stosunkowo łatwo dostępnymi substratami i postanowiłam wykorzystać je do transformacji w bisfenylosulfenylowe pochodne. Klasyczna procedura przewiduje mesylowanie grup hydroksylowych, a następnie substytucję nukleofilową anionem tiolanowym. Jednak nasze wcześniejsze doświadczenia wskazywały na małą stabilność tworzących się przejściowo estrów vic-bissulfonianowych, więc wskazane było poszukanie procedury do bezpośredniej transformacji. Postanowiłam wykorzystać do tego celu opisany w literaturze proces analogiczny do reakcji Mitsunobu - reakcję Hata. 15 Użyty do reakcji disulfid difenylowy redukowany jest w obecności tributylofosfiny do soli tiofosfoniowej, która łatwo reaguje z grupami (Schemat 2). Tworząca się przejściowo sól alkoksyfosfoniowa ulega substytucji nukleofilowej z anionem fenylotiolanowym, dając oczekiwaną pochodną. Pierwszorzędowe alkohole łatwo ulegają przekształceniu w tioetery na tej drodze. SS + Bu 3 P Bu 3 P + S + S - Bu 3 P + S + R Bu 3 P + R + SH Bu 3 P + R + S- RS + Bu 3 P= (S 2) Schemat 2. Mechanizm podstawienia alkoholu grupą fenylosulfenylową. Aby poprawić skuteczność w przypadku alkoholi drugorzędowych reakcję prowadzono w warunkach zwiększonego ciśnienia. 16 atomiast nikt wcześniej nie wykorzystywał tej procedury do transformacji 1,2-dioli. ieco zmodyfikowane przez nas warunki reakcji Hata zastosowaliśmy wobec (1S,2S)-cyklopentanodiolu (6a) i jego analogów (6b-h), otrzymując odpowiednie (R,R)-bisfenylosulfenylowe pochodne (7a-h, Schemat 3) z zadowalającymi wydajnościami. 17 Całkowita stereospecyficzność procesu była potwierdzona metodami 12 (a) Togni, A.; Venanzi, L. M.; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1994, 33, , (b) Fache, F.; Schulz, E.; Tommasino, M. L.; Lemaire, M. Chem. Rev., 2000, 100, (c) Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1996, 29, (d) Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, B. Kagan, B. Ronan, Reviews on Heteroatom Chemistry, vol. 7, S. ae Ed., MYK.K., Tokyo, 1992, J. C. Bayon, C. Claver, A. M. Masdeu-Bulto, Coord. Chem. Rev., 1999, 73, Jansat, S.; Gόmez, M.; Muller, G.; Diéguez, M.; Aghmiz, A.; Claver, C.; Masdeu-Bultó, A. M.; Flores-Santos, L.; Martin, E.; Maestro, M. A.; Mahia, J. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, Hata, T.; Sekine, M. Chem. Lett. 1974, Kotsuki, H.; Matsumoto, K.; ishizawa, H. Tetrahedron Lett. 1991, 32, Skarżewski, J.; Gupta, A.; Wojaczyńska, E.; Siedlecka, R.; Synlett 2003, 11, , [H6]. 6

7 spektroskopowymi ( 1 H MR, GC); nie obserwowano produktu meso. Użycie zmniejszonej o połowę ilości reagentów (Pu 3 P/SS) prowadziło do monopodstawionego cis-1-hydroksy-2- fenylosulfidowego diastereomeru jako głównego produktu (46%) oraz produktu bisfenylosulfidowego (9%). H (S) 2, Bu 3 P S H (ArS) 2, Bu 3 P ArS X X -CH 2 -CH 2 H C 6 H 6, 80 C S C 6 H 6, 80 C a: Ar = a: X = CH 2 Ar = 71% b: X = Ar = 42% -CH c: X = -CH 2 Ar = 68% 2 (S) b: Ar = 2-pht 2, Bu 3 P -CH 2 C d: X = -C 12 H 25 Ar = 74% 6 H 6, 80 C e: X = -C Ar = 67% CH 2 CH 2 S f: X = -Boc Ar = 79% g: X = H Ar = 90% H h: X = -CH 2 Ar = 2-pht 88% 2 2, V(acac) 2, L* S 7c -CH 2 S 12 S TiCl 4, ai S (S) 2, Bu 3 P S S 3a CH 3 C C 6 H 6, 80 C (R,R)-5, 65% Schemat 3. trzymywanie chiralnych mono- i bistioeterów. Próby użycia disulfidów alkilowych, np. (t-bus) 2 oraz (MeS) 2 nie dały dobrych rezultatów, natomiast (2-phtS) 2 dawał wyniki podobne do (S) 2. Podstawione na azocie, chiralne alkohole typu pirolidinowego (8, 10) również zostały poddane reakcji w opracowanych warunkach i uzyskano z dobrymi wydajnościami szereg pochodnych mono-fenylosulfenylowych (Schemat 3). trzymany wcześniej hydroksysulfotlenek 3a, 17 po wstępnej deoksydacji przekształcono z dobrą wydajnością w bistioeter (R,R)-5. Warto zauważyć, że opisane warunki reakcji zastosowane wobec cis-2-buten-1,4-diolu prowadziły do odpowiedniej 1,4-bisfenylosulfenylowej pochodnej z wydajnością dużo lepszą (92% cis) niż klasyczna procedura przez tosylowanie (Schemat 4). Szereg otrzymanych C 2 -symetrycznych bissulfidów 7a-h użyto jako ligandów do kompleksowania palladu. 18 Katalizowana palladem substytucja nukleofilowa w układzie allilowym została wybrana jako modelowa reakcja do sprawdzenia skuteczności katalitycznej i indukcyjnej tworzących się kompleksów. Wybrana reakcja jest jednym z ważniejszych sposobów tworzenia nowego wiązania węgiel-węgiel lub węgiel-heteroatom i posiada liczne zastosowania, 19 a jej mechanizm wydaje się dobrze poznany. 20 Wybrane ligandy typu czysto 18 Siedlecka, R.; Wojaczyńska, E.; Skarżewski, J. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, , [H5]. 19 Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, (a) Pfaltz, A. Synlett. 1999, (b) Szabo, K. J. rganometallics 1996, 15, (c) Pfaltz, A.; Lautens, M. in Comprehensive Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E..; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds, Springer, Berlin, 1999, Vol. II, pp (d) Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96,

8 S,S-donorowego (5, 7a-b) użyto w reakcji alkilowania malonianem dimetylowym racemicznego octanu 1,3-difenylo-2-propen-1-olu, Schemat 4. Porównanie skuteczności procedur otrzymywania bis-tioeterów z cis-2-buten-1,4-diolu. katalizowanej kompleksami palladu (Schemat 5). Uzyskane wydajności były co prawda zadowalające (40 82%), jednak nadmiary enancjomeryczne okazały się zdecydowanie poniżej oczekiwań (15 42% ee). Lepsze wyniki dawały C 2 -symetryczne ligandy bissulfenylowe 7c-h z atomem azotu w cząsteczce (46-88% wydajności i 40 90% ee). Monosulfotlenek (R S,S,S)-12 uzyskany po enancjoselektywnym utlenieniu bissulfidu 7c (Schemat 3), zastosowany jako ligand, również wykazywał się dość znaczną indukcję (88% ee), podczas gdy odpowiedni bissulfotlenek w ogóle nie wykazywał aktywności katalitycznej. Ac CH 2 (C 2 Me) 2, BSA, AcK Pd 2 (C 3 H 5 ) 2 Cl 2, Ligand*, DCM, RT Me 2 C C 2 Me Schemat 5. Katalizowana palladem reakcji nukleofilowego alkilowania układu allilowego z zastosowaniem różnego typu chiralnych ligandów. Ponieważ otrzymaliśmy wcześniej również monosulfenylowe pochodne pirolidynowe (9 i 11), postanowiliśmy sprawdzić, czy zmiana charakteru ligandów na S,-donorowy i symetrii na C 1 nie wpłynie na poprawę stereoselektywności reakcji, a tym samym indukcyjnych właściwości badanych kompleksów. W tym przypadku uzyskiwane nadmiary enancjomeryczne produktu okazały się zdecydowanie wyższe (Tabela 1). Ponadto zaobserwowano zależność, że (S)-ligand daje produkt alkilowania o konfiguracji (S), a (R)-ligand odpowiednio produkt (R). Zgadza się to z obserwacją dla bistioeterowych ligandów, choć dla nich notacja konfiguracji według CIP jest przeciwna. Przy doborze/projektowaniu ligandów trzeba wziąć pod uwagę zarówno aspekty steryczne, które mogą różnicować proporcje możliwych enancjomerycznych produktów (w przypadku symetrii C 2 mogą to być małe efekty), jak i względy stereoelektronowe dające wyraźne stereoróżnicowanie produktu w przypadku ligandów heterodonorowych. Uzyskane przeze mnie wyniki bardzo dobrze dopasowują się do tej reguły. Dla ligandów S,S-donorowych skompleksowanych z palladem praktycznie wyeliminowane są względy stereoelektronowe, a względy steryczne dają jedynie niewielkie stereoróżnicowanie. atomiast w przypadku ligandów,s-donorowych skompleksowanych z palladem obserwuje się wyraźny wpływ na indukcję zarówno czynników elektronowych jak i przestrzennych, pokazany na Schemacie 6. Siarka jako atom kompleksujący jest raczej π-akceptorowym centrum (A) w zestawieniu z σ- donorowym azotem (D). Zgodnie z ogólnie akceptowanym mechanizmem 20 atak nukleofila na 8

9 prochiralny substrat następuje wyłącznie od strony trans w stosunku do akceptorowego atomu skompleksowanego z palladem. Pokazane na Schemacie 6 ustawienie allilowego u Schemat 6. Kompleksowanie prochiralnego substratu allilowego do chiralnego kompleksu palladowego. układu substratu jako M-kompleks z katalizatorem faworyzowane jest w porównaniu z W- kompleksem ze względów przestrzennych i po wskazanym ataku nukleofila dobrze tłumaczy uzyskiwaną enancjoselektywność. Ten sam efekt uzyskany z użyciem bissulfenylowych pochodnych pirolidyny oznacza, że również w przypadku tych ligandów pallad kompleksowany jest głównie przez azot i siarkę. atomiast nieco niższą enancjoselektywność w tym przypadku można tłumaczyć pewnym udziałem S,S-kompleksowania. Wyniki naszych badań nad użyciem ligandów S,S- i,s-donorowych, opublikowane w zespołowej pracy 18 zyskały znaczące zainteresowanie (28 cytowań wg WS) Synteza chiralnych ligandów,se-donorowych do zastosowań katalitycznych Ponieważ mniej więcej w tym samym czasie ukazały się prace pokazujące zastosowania w katalizie chiralnych ligandów,se-donorowych, 21 zachęciło nas to do zbadania jakie właściwości katalityczne wykażą selenowe analogi wcześniej otrzymanych związków azotowosiarkowych. Selen jest dużo większym atomem niż siarka, a jednocześnie bardziej nukleofilowym więc wydawało się, że zastąpienie nim siarki może poprawić enancjoselektywność prowadzonych reakcji katalitycznych. W prostej transformacji z użyciem selenocyjanianu fenylu wobec tributylofosfiny (reakcja analogiczna do opisywanej wcześniej reakcji Hata) z bardzo dobrymi wydajnościami udało się otrzymać chiralne fenyloselenidowe pochodne pirolidyny (13-14, Schemat 7), 22 które następnie użyto do kompleksowania. Do badań katalitycznych używałam tej samej reakcji substytucji nukleofilowej w układzie allilowym. Wyniki dla porównania z analogami siarkowymi przedstawia Tabela 1. Tabela 1. Zebrane wyniki katalizowanej palladem reakcji nukleofilowego alkilowania układu allilowego z zastosowaniem różnego typu chiralnych ligandów. a Lp Ligand L* Konfig. L* Wydajność (%) ee (%) Lp Ligand L* Konfig. L* 1 7a (R,R) (S) 11 7c (R,R) (S,S) Wydajność (%) ee (%) 81 (S) 86 (R) 21 ishibayashi, Y.; Uemura, S.; Top. Curr. Chem., 2000, 208, Zielińska-Błajet, M.; Siedlecka, R.; Skarżewski, J. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, , [H4]. 9

10 2 7b (R,R) (S) 12 7d (R,R) (S,S) (S) 89 (R) 3 7e (R,R) (S) 13 7g (R,R) (S) 4 7f (R,R) (S) 14 7h (R,R) (S,S) (S) 90 (R) 5 5 (R,R) (R) (R S,S,S) (R) 6 9a (S) (R) (S) 90 (R) (R) 93 > 98 (S) 7 11 (S) (R) (S) (R) 8 9-S-epi- Q (S) (R) 18 9-Se-epi- Q (S) (R) 9 9-S-epi- C (R) (S) 19 9-Se-epi- C (R) (S) (S) (R) (S) 80 > 98 (R) a wybrane wyniki z lit. 18 i 22 H SeC, Bu3P Se -CH 2 toluen, 0 C do RT CH 2 CH 3 CH 3 SC, Bu3P -CH 2 -CH 2 toluen, 0 C do RT 10 CH 2 14 CH 2 Se Se 9-Se-epi-Q 15a Se 9-Se-epi-DHQ 15b HBoc CH 3 CH 3 CH 2 16 CH 2 S Cl CH 2 Se Cl Schemat 7. Synteza chiralnych ligandów,se-donorowych. Se 9-Se-epi-C 15c Se 9-Se-epi-DHQD 15d Konfiguracja otrzymywanych produktów była taka sama dla odpowiednich pochodnych siarkowych i selenowych użytych do kompleksowania. W tej samej reakcji przetestowałam również siarkowe 23 i selenowe analogi form epi-alkaloidów drzewa chinowego 15a-d oraz zasadę Schiffa z funkcją fenyloselenidową Zielińska-Błajet, M.; Kucharska, M.; Skarżewski, J. Synthesis 2006,

11 Zarówno pod względem aktywności katalitycznej jak i enancjoselektywności, chiralne fenyloselenidy pirolidinowe, jako ligandy w katalizowanej palladem reakcji nukleofilowego alkilowania układu allilowego nie tylko z powodzeniem konkurują, ale na ogół przewyższają odpowiednie analogi siarkowe. Dobry wynik dało też zastosowanie zasady Schiffa 17 i 18 jako liganda. Zmiana charakteru azotu z donorowego (sp 3 ) na akceptorowy (sp 2 ) spowodowała, że atak nukleofila następował jednak tym razem preferencyjnie od strony trans do kompleksującego pallad azotu. Zamiana siarki (18) na selen (17) nieco obniżyła wydajność reakcji, ale wyraźnie zwiększyła jej enancjoselektywność (Tabela 1). atomiast wyraźnie gorsze rezultaty dało użycie do katalizy kompleksów z pochodnymi alkaloidów 15a-d. Ze względu na steryczne zatłoczenie wydajność reakcji, i tak niezbyt zadowalająca w przypadku pochodnych siarkowych, obniżyła się jeszcze, kiedy siarkę zastąpiono selenem. Prawdopodobnie samo kompleksowanie palladu jest wtedy mniej korzystne. To steryczne zatłoczenie znalazło potwierdzenie w widmie 77 Se MR: sygnał dla pochodnych alkaloidowych pojawia się ok. δ = 500 ppm, podczas gdy dla pochodnych pirolidinowych występuje ok. δ = 400 ppm. iemniej jednak i tym razem dla ligandów z selenem w większości obserwowano nieco większą enancjoselektywność niż dla ich odpowiedników siarkowych. Wyniki zastosowań pochodnych selenowych, 22 uzyskane we współpracy z Panią Dr Zielińską-Błajet zyskały spore zainteresowanie (17 cytowań wg WS) Rozdzielanie mieszaniny racemicznej w celu uzyskania enancjomerycznych produktów Pomimo ogromnej liczby wysiłków w kierunku indukcji asymetrycznej, otrzymywanie optycznie czystych związków często polega na rozdzielaniu racematów. 24 Dotyczy to zwłaszcza procesów prowadzonych na dużą skalę nadal. Stosowane metody rozdzielania mieszanin racemicznych opisałam w opublikowanym właśnie przeglądzie, 25 a niektóre z nich sama wykorzystałam w pracy eksperymentalnej Rozdzielanie przez diastereomeryczne sole W trakcie realizacji jednego z projektów stanowiącego prowadzoną pod moim kierunkiem pracę inżynierską otrzymywane były pochodne kwasu trans-9,10-dihydroetanoantracen- 11,12-dikarboksylowego. Racemiczne związki otrzymane po reakcji Dielsa-Aldera, z powodzeniem rozdzielono na enancjomery na drodze tworzenia diastereomerycznych soli z (S)-proliną. 26 trzymane enancjomery posłużyły do dalszych transformacji. 24 ovel optical resolution technologies, Sakai, K.; Hirayama,.; Takamura, R., Top. Curr. Chem., 2007, Siedlecka, R. Tetrahedron 2013, w druku: doi: /j.tet , [H1]. 26 Wyniki prezentowane na konferencji: ew chiral C 2 -symmetric ligands with the easily accessible dihydroanthracene framework, R. Siedlecka, R. Wal, 4 th Microsymposium on Asymmetric Synthesis, Warszawa

12 Schemat 8. Rozdzielanie racemicznych pochodnych kwasu 19 na drodze tworzenia diastereomerycznych soli Rozdzielanie przez diastereomeryczne kowalencyjne pochodne W reakcji alkoholu 1,3-difenylo-2-propenowego z bezwodnikiem octowym w obecności katalitycznych ilości kwasu zamiast estru uzyskałam produkt nieoczekiwanej cyklizacji, a mianowicie 1,3-difenylo-2,4-bis-[α- acetoxy-benzylo]-cyclobutan (20). 27 Reakcja ta biegła zaskakująco stereo selektywnie; wszystkie grupy wokół pierścienia cyklobutanowego w produkcie ułożone były trans do siebie, co potwierdzono metodami spektroskopowymi. W widmie 1H MR wobec Eu(hfc) 3 następowało rozdzielenie sygnału od CCH 3 (Δδ = 0.06 ppm), co odpowiada równomolowym ilościom enancjomerów (R, R) i (S, S), natomiast nie było śladów formy meso. Ze względu na usztywnioną pierścieniem strukturę i symetrię C 2, związek 20 może stanowić interesujący szkielet do planowania nowych chiralnych ligandów. Schemat 8. Rozdzielanie racemicznego diolu 21 przez estryfikację kwasem (R)--acetylomigdałowym Po zbadaniu i zaproponowaniu prawdopodobnego mechanizmu 27 tej nieoczekiwanej reakcji podjęłam próby otrzymania produktu w postaci enancjomerycznej. W tym celu najpierw poddałam go hydrolizie do diolu 21, który następnie mógł być rozdzielany z użyciem chiralnego czynnika różnicującego. Początkowo do różnicowania zastosowałam kwas - metylo atrolaktowy, 28 ale jako produkty estryfikacji powstawały mono- i bis-estry, które trzeba 27 Siedlecka, R. Tetrahedron 2009, 65, , [H3]. 28 Kowalczyk, R.; Skarżewski, J. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17,

13 było rozdzielać i oczyszczać chromatograficznie. Po hydrolizie udało się otrzymać optyczne wzbogacone diole. Zgodnie z oczekiwaniami ten sam diol otrzymany po hydrolizie bis-estru był bardziej wzbogacony niż uzyskany z mono-estru (ee odpowiednio 95 i 85%). Jednak taka procedura była trudna do zastosowania na większą skalę, więc sięgnęłam po kwas - acetylomigdałowy (22) jako czynnik różnicujący (Schemat 8). kazało się, że kwas acetylomigdałowy (2 równoważniki) użyty do reakcji prowadzi wyłącznie do diastereomerycznych bisestrów (23a i b), a krystalizacja z mieszaniny toluen/heksan wystarczyła by je z powodzeniem rozdzielić. Po hydrolizie otrzymano enancjomerycznie czysty (ee >99%) enancjomer (S,S)-(-)-21, oraz wzbogacony (R,R)-(+)-21 (ee 55%). admiary enancjomeryczne potwierdzono przy użyciu HPLC. iestety bisester 23b krystalizował w postaci szkła i próby dalszego wzbogacenia przez krystalizację nie powiodły się Rozdzielanie z wykorzystaniem efektu kinetycznego Użycie kwasu -acetylomigdałowego do rozdziały pozwoliło uniknąć monoestryfikacji, umożliwiło separację produktów przez krystalizację, a ponadto zaobserwowano efekt kinetyczny estryfikacji, mianowicie przy użyciu niedomiaru kwasu (1 równoważnik) po reakcji otrzymywano tylko jeden wzbogacony bis ester ((-)-23a, 96% ee) i przeciwny enancjomery diolu ((+)-21b, 85% ee). 29 Ciągle jednak nie znana była tak naprawdę konfiguracja absolutna rozdzielonych dioli i do jej ustalenia postanowiłam wykorzystać chemiczne korelacje. Wykorzystując opracowaną w naszym laboratorium metodę 17 przekształciłam racemiczny diol 21 w bissulfid 24 (Schemat 9) i bazując na wcześniejszych doświadczeniach w stereoselektywnym utlenianiu sulfidów chciałam rozdzielić diastereomeryczne sulfotlenki. S SS, Bu 3 P toluen, 80 C S Schemat 9. Transformacja diolu 21 w bissulfid. S S rac-24 I I V(acac) 2 H 2 2 /DCM, 0 C (S) S S (R,R,S S,S S )-25 36%, > 99% ee S S (S,S)-24 50%, 92% ee Schemat 10. Kinetyczny rozdział racemicznego bissulfidu 24 na drodze katalitycznego utleniania. 29 Siedlecka, R.; Turowska-Tyrk, I., Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, , [H2]. 13

14 Δε Zaobserwowany efekt enancjoróżnicowania był nawet większy niż oczekiwałam (Schemat 10). Enancjoselektywne utlenianie sulfidu 24 z użyciem opracowanego przez nas wcześniej układu katalitycznego V(acac) 2 /chiralna zasada Schiffa prowadziło do kinetycznego rozdziału i jako produkt izolowano enancjomeryczny sulfotlenek (R,R,S S,S S )-25 (>99% ee) obok odzyskanego enancjomerycznie wzbogaconego sulfidu (S,S)-24 (92% ee). Stereochemiczny wynik utleniania był zgodny konfiguracją użytego liganda, a konfigurację na stereogenicznej siarce potwierdzono widmami CD. atomiast konfigurację na chiralnych atomach węgla oznaczono przy pomocy analizy rentgenograficznej sulfidu (R,R)-24 uzyskanego po deoksygenacji sulfotlenku 25. Pozostałe analizy wskazywały, że jest on przeciwnym enancjomerem sulfidu odzyskanego po reakcji utleniania λ [nm] Rysunek 3. Eksperymentalne widmo CD: dla (R,R,S S,S S )- 25 niebieska linia, dla (R,R,R S,R S )-25 czerwona linia. Rysunek 4. RTEP dla (R,R)-24. Dzięki enancjoróżnicującemu charakterowi katalitycznego utleniania opracowano prostą procedurę otrzymywania optycznie czynnych sulfidów (S,S)-24 1 (R,R)-24 oraz sulfotlenków (R,R,S S,S S )-25 i (S,S,R S,R S )-25. W opisanych eksperymentach zarówno diole jak i bissulfidy wykazywały silne steryczne wymagania prowadzące do efektów kinetycznego rozdziału. Z tych samych powodów związki z tego typu szkieletem mogą znaleźć zastosowania w chiralnym różnicowaniu i katalizie asymetrycznej. 14