PRACE POGLĄDOWE. Neurologiczne zespoły paranowotworowe w przebiegu raka płuca. Paraneoplastic Neurologic Syndromes in Lung Cancer

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ISSN X ANNA BRZECKA 1, MARIA EJMA 2, MARTA MISIUK HOJŁO 3 Neurologiczne zespoły paranowotworowe w przebiegu raka płuca Paraneoplastic Neurologic Syndromes in Lung Cancer 1 Katedra i Klinika Chorób Płuc AM we Wrocławiu 2 Katedra i Klinika Neurologii AM we Wrocławiu 3 Katedra i Klinika Okulistyki AM we Wrocławiu Streszczenie Neurologiczne zespoły paranowotworowe występują u około 5% chorych na raka płuca. Są to: neuropatie (czucio wa, czuciowo ruchowa, autonomiczna), zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zwyrodnienie móżdżku, zespół opsoklonii i mioklonii, zespół miasteniczny Lamberta Eatona oraz retinopatia. Zespoły te są związane z odczyna mi autoimmunologicznymi. U chorych z objawami paranowotworowymi pochodzącymi z układu nerwowego, związanymi z rakiem płuca, można wykryć przeciwciała: ANNA 1 (anty Hu), ANNA 2, ANNA 3, przeciw cyto plazmie komórek Purkinjego i niektórych innych komórek nerwowych, przeciw kanałom wapniowym w błonie presynaptycznej, przeciw jądrom niektórych komórek nerwowych oraz przeciw białku fotoreceptorów (rekowery nie). Wystąpienie neurologicznych objawów paranowotworowych może wyprzedzać rozpoznanie raka płuca (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ). Słowa kluczowe: zespoły paranowotworowe, rak płuca, zespół Lamberta Eatona, CAR, autoprzeciwciała. Abstract Paraneoplastic neurologic syndromes in lung cancer occur in about 5% of patients with lung cancer and include: neuropathies (sensory, motor sensory, autonomic), encephalomyelitis, cerebellar degeneration, opsoclony/myoclo ny syndrome, Lambert Eaton myasthenic syndrome, and retinopathy. These syndromes are connected with auto immunologic reactions. In patients with lung cancer and paraneoplastic neurologic syndromes the following auto antibodies can be found: ANNA 1 (anti Hu), ANNA 2, ANNA 3, anti cytoplasm of Purkinje cells and some other neurons, antinuclear antibodies, anti voltage gate calcium channels, and anti recoverin. Paraneoplastic neurologic syndromes may precede the diagnosis of lung cancer (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ). Key words: paraneoplastic syndromes, lung cancer, Lambert Eaton syndrome, CAR, autoantibodies. Neurologiczne zespoły paranowotworowe to zaburzenia układu nerwowego, które nie są zwią zane ani z miejscowym rozrostem guza, ani z jego odległymi przerzutami [1]. Występują rzadko, tj. u około 4 5% chorych na raka płuca [2]. Najczę ściej współistnieją z drobnokomórkowym rakiem płuca i w większości przypadków (u około 60 80% chorych) wyprzedzają wystąpienie jego objawów [3, 4]. Do neurologicznych zespołów pa ranowotworowych należą: neuropatie (czuciowa, czuciowo ruchowa, autonomiczna), zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zwyrodnienie móżdż ku, zespół opsoklonii i mioklonii, zespół miaste niczny Lamberta Eatona oraz retinopatia parano wotworowa [3, 5, 6]. Niekiedy obserwuje się jed noczesne występowanie objawów należących do kilku oddzielnych zespołów paranowotworo wych [7]. Neurologiczne zespoły paranowotworowe występujące u chorych na raka płuca mają podło że autoimmunologiczne [1]. W przebiegu choroby nowotworowej powstają przeciwciała, które są skierowane przeciwko nowotworowi (przypusz cza się nawet, że mają zdolność hamowania wzro stu guza), ale wywołują także krzyżową reakcję z układem nerwowym, powodując uszkodzenie

2 344 komórek nerwowych [3, 5, 8]. Wchodzą w reakcję z antygenami jądrowymi i cytoplazmatycznymi komórek nerwowych mózgu, rdzenia kręgowego i zwojów obwodowych [9]. Autoprzeciwciała, powodujące powstanie neurologicznych zespołów nowotworowych w przebiegu raka płuca, należą zwykle do klasy IgG, zwłaszcza do podklasy, która wykazuje zdol ność wiązania dopełniacza [10]. Najczęściej są to przeciwciała ANNA 1 (antineuronal nuclear anti body type 1), które uważa się za identyczne z prze ciwciałami anty Hu [1]. Rzadziej stwierdza się przeciwciała przeciwko CRMP (collapsin respon se mediator protein), amfifyzynę, przeciwciała przeciwko cytoplazmie komórek Purkinjego, prze ciwciała ANNA 2 oraz przeciwciała ANNA 3 [11 13]. Przeciwciała ANNA 1 (anty Hu), skierowane przeciwko jądrom komórek nerwowych typu 1, należy odróżnić od przeciwciał przeciwjądro wych, występujących w toczniu trzewnym, które nie wykazują zdolności selektywnego wiązania się z elementami komórek nerwowych [4]. Przeciw ciała ANNA 1 (anty Hu) wiążą się z jądrem i cy toplazmą (ale nie z jąderkiem) wszystkich ko mórek nerwowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym [4]. Występują w dużych stę żeniach w surowicy i w płynie mózgowo rdzenio wym, szczególnie u tych chorych na raka płuca, u których stwierdza się czuciową neuropatię lub zapalenie mózgu [14 16]. Wystąpienie jednego z zespołów oraz wykrycie przeciwciał anty Hu by wa nazywane zespołem anty Hu [15]. Przeciw ciała anty Hu znajdowano także u chorych, u których występowały takie zespoły paranowo tworowe, jak: ataksja móżdżkowa, mielopatia lub zespół opsoklonii i mioklonii [6, 17 19]. Swois tość badania przeciwciał anty Hu w ustaleniu roz poznania paranowotworowej etiologii objawów neurologicznych wynosi 99%, a czułość 82% [15], dlatego stwierdzenie tych przeciwciał w surowicy lub w płynie mózgowo rdzeniowym powinno za wsze nakazywać przeprowadzenie szczegółowych badań, mających na celu wykrycie raka drobnoko mórkowego płuca [3, 19]. Przypuszcza się, że rokowanie u chorego na drobnokomórkowego raka płuca, u którego wystą piły neurologiczne objawy paranowotworowe jest lepsze niż u chorego bez takich objawów [20]. Leczenie immunosupresyjne lub immunomo dulujące (kortykosteroidy, cyklofosfamid, azatio pryna), plazmafereza i dożylne podawanie im munoglobulin mogą mieć korzystne działanie w neurologicznych zespołach paranowotworo wych [1, 6]. A. BRZECKA, M. EJMA, M. MISIUK HOJŁO Podostra czuciowa neuropatia obwodowa Zwykle występuje w postaci mieszanej (czu ciowo ruchowej), rzadziej czysto czuciowej. W postaci mieszanej głównymi objawami są: osła bienie i zanik mięśni (szczególnie kończyn dol nych), arefleksja i zaburzenia czucia w częściach dystalnych. Cechą charakterystyczną tej neuropatii jest postępujący przebieg, prowadzący w ciągu kil ku tygodni lub miesięcy do całkowitego unierucho mienia chorego. W postaci czysto czuciowej po czątek jest podostry, dochodzi do zaburzeń czucia, zwłaszcza proprioceptywnego, głębokie odruchy ścięgniste są osłabione, ale siła mięśni i szybkość przewodzenia są prawidłowe. Czuciowa neuropa tia wyjątkowo obejmuje nerwy twarzowe [21]. Uważa się, że jeżeli u osoby w średnim lub pode szłym wieku (zwłaszcza palącej papierosy) wystę puje obwodowa neuropatia o nieznanej etiologii, należy przeprowadzić szczegółowe badania, mają ce na celu wykrycie utajonego raka płuca [22]. Neuropatia wegetatywna Neuropatia wegetatywna może powodować ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi lub trudności w oddawaniu moczu [23]. Niekiedy pro wadzi do powstania zespołu Ogilviego, tj. rzeko mej niedrożności jelit, spowodowanej zaburze niem ich motoryki; przebieg tego zespołu jest na wracający lub przewlekły, a jego objawami są ból brzucha, nudności i wymioty [24]. Test pośredniej immunofluorescencji pozwala w tych przypad kach na wykrycie przeciwciał w klasie IgG prze ciwko jądrom komórek nerwowych splotu podślu zówkowego jelita cienkiego i żołądka; mniej wy raźny odczyn występuje przeciw cytoplazmie ko mórek nerwowych [25]. Zapalenie mózgu i rdzenia Zapalenie mózgu i rdzenia charakteryzuje się uszkodzeniem i utratą komórek nerwowych oraz naciekami limfocytarnymi wokół naczyń w płacie skroniowym, pniu mózgu i w móżdżku [19]. Proces uszkadza głównie substancję szarą i w mniejszym stopniu białą [2, 26]. Spotykane są także nacieki limfocytarne opon miękkich nad uszkodzonymi ob szarami ośrodkowego układu nerwowego [2, 26]. Obraz kliniczny jest niejednorodny i obejmuje za równo limbiczne zapalenie mózgu, jak i zapalenie pnia mózgu lub rdzenia kręgowego. Przebieg może być ostry lub powoli postępujący. Badanie EEG

3 Zespoły paranowotworowe 345 wykazuje fale wolne z ostrymi wyładowaniami nad jednym lub obu płatami skroniowymi [26]. W pły nie mózgowo rdzeniowym może występować pleo cytoza lub podwyższone stężenie białka [2]. Zapalenie mózgu typu limbicznego charaktery zuje się następującą triadą objawów: zaburzeniami pamięci z demencją, zaburzeniami psychicznymi (w tym drażliwością, depresją, zmianą osobowości) i napadami drgawkowymi [14]. U 75% chorych stwierdza się niedrobnokomórkowego raka płuca [2]. Limbiczne zapalenie mózgu wyprzedza wystą pienie objawów raka płuca o około 3,5 miesiąca [27]. Zastosowanie chemioterapii i/lub radioterapii raka płuca może spowodować znaczną poprawę stanu neurologicznego i psychicznego u chorych z objawami limbicznego zapalenia mózgu [14, 20]. Podostra mielopatia występuje rzadko. Jej przebieg jest gwałtowny. Powoduje wstępujące porażenie i zaburzenia czucia, aż do poziomu pier siowego, co prowadzi do szybkiego pogorszenia stanu ogólnego i do zgonu [28]. Zwyrodnienie móżdżku Przebieg paranowotworowego zwyrodnienia móżdżku jest podostry i postępujący. Objawy są obustronne i symetryczne; obserwuje się niezbor ność tułowia i kończyn (szczególnie kończyn gór nych), zawroty głowy, dyzartrię, diplopię, oczo pląs, a w ciężkich przypadkach także demencję lub dysfagię [29]. W większości przypadków obja wy te rozwijają się ostro lub podostro, czasem jed nak pełen obraz kliniczny może się rozwijać w cią gu roku. Makroskopowe zmiany w móżdżku nie są duże, badanie histologiczne natomiast wykazuje zanik komórek Purkinjego, szczególnie w robaku móżdżku; zachowane komórki Purkinjego często mają cechy zwyrodnienia, takie jak pyknoza, ubo gie zabarwienie i wrzecionowy kształt [26]. Sub stancja biała móżdżku wykazuje zmiany wtórne do ubytków aksonów komórek Purkinjego [26]. W ze spole tym może występować także degeneracja ją der pnia mózgu [2]. Badanie płynu mózgowo rdze niowego może wykazywać zwiększone stężenie białka i zwiększoną liczbę limfocytów [26]. Dla zwyrodnienia móżdżku charakterystyczne są prze ciwciała przeciwko kanałom wapniowym w błonie presynaptycznej (VGCC voltage gated calcium channels), które stwierdzano u około 41% chorych z tym zespołem paranowotworowym [30]. Zespół opsoklonii i mioklonii Opsoklonie są to dyskinezy, polegające na wy stępowaniu mimowolnych, nierytmicznych, chao tycznych i wielokierunkowych ruchów gałek ocznych [18]. Często jednocześnie występują mio klonie, tj. nierytmiczne ruchy tułowia, kończyn i głowy [31]. Najczęściej zespół opsoklonii i mio klonii występuje w przebiegu drobnokomórkowe go raka płuca [32]. Zespół Lamberta Eatona Zespół ten częściej jest obserwowany u kobiet niż u mężczyzn. Rzadko występuje przed poja wieniem się pierwszych objawów raka płuca [2]. Głównym objawem zespołu Lamberta Eatona jest osłabienie mięśni, głównie obręczy biodrowej i ud, co powoduje trudności we wchodzeniu po schodach lub przy wstawaniu z krzesła [33, 34]. Rzadkim objawem jest szybko postępująca nie wydolność oddechowa [35]. Innym objawami są: suchość w ustach, dyzartria, dysfagia, nieostre lub podwójne widzenie, opadnięcie powiek i bóle mięśniowe. W odróżnieniu od prawdziwej mia stenii (myasthenia gravis) mięśnie oczne i opusz kowe nie są objęte procesem chorobowym, odru chy ścięgniste są osłabione lub zniesione, siła mięśni wzrasta w czasie wykonywania ćwiczeń, a odpowiedź na podawanie edrofonium i innych leków przeciwcholinoesterazowych jest słaba [2]. W badaniu elektromiograficznym stwierdza się cechy bloku presynaptycznego (a nie postsy naptycznego jak w miastenii). W próbie elektro stymulacyjnej dla zespołu miastenicznego są cha rakterystyczne: niska amplituda pierwszej odpo wiedzi, niewielki spadek amplitudy kilku pierw szych odpowiedzi podczas drażnienia bodźcem o małej częstotliwości oraz znaczne torowanie (nawet o kilkaset procent) podczas stymulacji z większą częstotliwością (10 20 Hz), po aktywa cji tężcowej lub silnym skurczem dowolnym prze ciw oporowi [34]. W zespole Lamberta Eatona występują przeciwciała anty VGCC [7, 35]. Prze ciwciała te powodują czynnościową blokadę kana łów wapniowych i przez to hamują uwalnianie acetylocholiny [2]. Podanie myszom immunoglo bulin lub oczyszczonej IgG, pochodzących od chorego z zespołem Lamberta Eatona, powoduje wystąpienie u nich tego zespołu [36]. Retinopatia nowotworowa Rzadko początkowym objawem raka płuca jest szybkie pogarszanie się ostrości wzroku, spowodowane degeneracją fotoreceptorów [37]. Korgnuth et al. [38] wykryli występowanie w ta kich wypadkach krążących przeciwciał przeciw ko zwojowym komórkowym siatkówki (antireti

4 346 A. BRZECKA, M. EJMA, M. MISIUK HOJŁO nal ganglion cell antibodies). Zespół ten nazwa no retinopatią związaną z rakiem, inaczej zespo łem CAR (cancer associated retinopathy) [39]. Autoantygenem występującym w zespole CAR jest białko fotoreceptorów nazywane rekowe ryną [40]. Piśmiennictwo [1] Blaes F: Immunotherapeutic approaches to paraneoplastic neurological disorders. Expert Opin Investig Drugs 2000, 9, [2] Scagliotti GV: Symptoms, signs and staging of lung cancer. In: Lung Cancer. Ed.: Spiro SG, European Respira tory Society, Sheffield 2001, [3] Inuzuka T: Autoantibodies in paraneoplastic neurological syndrome. Am J Med Sci 2000, 319, [4] Midthun DE, Jett JJ: Clinical presentation of lung cancer. In: Lung cancer. Principles and Practice. Eds.: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Tirrisi AT, Lippincott Raven, Philadelphia 1995, [5] Posner JB, Dalmau JO: Paraneoplastic syndromes of the nervous system. Clin Chem Lab Med 2000, 38, [6] Senties Madrid H, Vega Boada F: Paraneoplastic syndromes associated with anti Hu antibodies. Isr Med Assoc J 2001, 3, [7] Kleopa KA, Teener JW, Scherer SS, Galetta SL, Bird SJ: Chronic multiple paraneoplastic syndromes. Musc le Nerve 2000, 23, [8] Sher E, Giovannini F, Boot J, Lang B: Peptide neurotoxins, small cell lung carcinoma and neurological parane oplastic syndromes. Biochimie 2000, 82, [9] Altermatt HJ, Rodriguez M, Scheithauer BW, Lennon VA: Paraneoplastic and Purkynje and type I anti neuro nal antibodies bind selectively to central, peripheral and autonomic nervous system cells. Lab Invest 1991, 65, [10] Greenlee JE, Boyden JW, Pingree M, Brashear HR, Clawson SA, Keeney PM: Antibody types and IgG sub classes in paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Sci 2001,184, [11] Chan KH, Vernino S, Lennon VA: ANNA 3 anti neuronal nuclear antibody: marker of lung cancer related au toimmunity. Ann Neurol 2001, 50, [12] Saiz A, Dalmau J, Butler MH, Chen Q, Delattre JY, De Camilli P, Graus F: Anti amphiphysin I antibodies in patients with paraneoplastic neurological disorders associated with small cell lung carcinoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999, 66, [13] Thambisetty MR, Scherzer CR, Yu Z, Lennon VA, Newman NJ: Paraneoplastic optic neuropathy and cerebel lar ataxia with small cell carcinoma of the lung. J Neuroophthalmol 2001, 21, [14] Abel CG, Kochen S, Cirio JJ, Sica RE: Partial non convulsive epileptic status as initial presentation of limbic encephalitis. Rev Neurol 2001, 32, [15] Senties Madrid H, Vega Boada F: Paraneoplastic syndromes associated with anti Hu antibodies. Isr Med Assoc J 2001, [16] Suzuki M, Kimura H, Tachibana I, Fujimura H, Nakatsuji Y, Sugai F, Naba I, Nakamori M, Morishita H, Arai T, Osaki T, Hayashi S: Improvement of anti Hu associated paraneoplastic sensory neuropathy after chemo radiotherapy in a small cell lung cancer patient. Intern Med 2001, 40, [17] Miyamoto K, Kato T, Watanabe H, Miyamoto E, Suzuki S: A case of paraneoplastic syndrome accompanied by two types of cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 72, [18] Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, Shannon P, Sharpe JA: Opsoclonus in three dimensions: oculogra phic, neuropathologic and modelling correlates. J Neurol Sci 2001, 15, [19] Anderson NE, Rosenblum MK, Graus F, Wiley RG, Posner JB: Autoantibodies in paraneoplastic syndromes associated with small cell lung cancer. Neurology 1988, 38, [20] Keime Guibert F, Graus F, Broet P, Rene R, Molinuevo JL, Ascaso C, Delattre JY: Clinical outcome of pa tients with anti Hu associated encephalomyelitis after treatment of the tumor. Neurology 1999, 53, [21] Fujimoto S, Kumamoto T, Ito T, Sannomiya K, Inuzuka T, Tsuda T: A clinicopathological study of a patient with anti Hu associated paraneoplastic sensory neuronopathy with multiple cranial nerve palsies. Clin Neurol Neurosurg 2002, 104, [22] Kummel DW, O Neill BP, Lennon VA: Subacute sensory neuropathy associated with small cell lung carcinoma: diagnosis aided by autoimmune serology. Mayo Clin Proc 1988, 63, [23] Ahmed NM, Carpenter S: Autonomic neuropathy and carcinoma of the lung. Can Med Assoc J 1975, 113, [24] Ogilvie H: Large intestine colic due to sympathetic deprivation. BMJ 1948, 2, [25] Lennon VA, Sas DF, Busk MF: Enteric neuronal autoantibodies in pseudo obstruction with small cell lung car cinoma. Gastroenterol Assoc 1991, 100, [26] Henson RA, Urich H: Remote effects of malignant diseases: certain intracranial disorders. In: Handbook of Cli nical Neurology. Eds.: Vinken P, Bruyn G, Nord Holland Publication Company, Amsterdam 1980, [27] Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J: Paraneoplastic limbic encephalitis: neu rological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain 2000, 123, [28] Ojeda VJ: Necrotizing myelopathy associated with malignancy: a clinico pathologic study of two cases and lite rature review. Cancer 1984, 53,

5 Zespoły paranowotworowe 347 [29] Brain WR, Wilkinson M: Subacute cerebellar degeneration associated with neoplasms. Brain 1965, 88, [30] Graus F, Lang B, Pozo Rosich P, Saiz A, Casamitjana R, Vincent A: P/Q type calcium channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002, 59, [31] Caviness JN, Forsyth PA, Layton DD, McPhee TJ: The movement disorder of adult opsoclonus. Mov Disord 1995, 10, [32] Bataller L, Graus F, Saiz, F, Vilchez JJ: Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclo nus myoclonus. Brain 2001,124, [33] Lambert EH, Eaton LM, Rooke ED: Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms. Am J Physiol 1956, 187, [34] Moon JS, Sunwoo IN, Kim SM, Lee SA, Cho KH, Park KD, Kim WK, Choi BO, Chun HY: Clinical analy sis of 12 Korean Lambert Eaton myasthenic syndrome (LEMS) patients. Yonsei Med J 1999, 40, [35] Sugie M, Yanagimoto S, Mori K, Ueno S: [A case of combined paraneoplastic neurological syndrome, with Lambert Eaton myasthenic syndrome manifesting as severe respiratory failure, and anti Hu syndrome] Rinsho Shinkeigaku 2001, 41, [36] Fukunaga H, Engel AG, Lang B: Passive transfer of Eaton Lambert myasthenic syndrome with IgG from man to mouse depletes the presynaptic membrane active zones. Proc Natl Acad Sci USA 1983, 80, [37] Sawyer PA, Selhorst JB, Zimmerman LE, Hoyt WF: Blindness caused by photoreceptor degeneration as a re mote effect of cancer. Am J Ophthalmol 1976, 81, [38] Kornguth SE, Klein R, Appen R, Choate J: Occurrence of antiretinal ganglion cell antibodies in patients with small cell carcinoma of the lung. Cancer 1982, 50, [39] Thirkill CE, Roth AM, Keltner JC: Cancer associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1987, 105, [40] Murphy MA, Thirkill CE, Hart WM jr: Paraneoplastic retinopathy: a novel autoantibody reaction associated with small cell lung carcinoma. J Neuroophthalmol 1997, 17, Adres do korespondencji: Anna Brzecka Katedra i Klinika Chorób Płuc AM ul. Grabiszyńska Wrocław Praca wpłynęła do redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: