Nitrowanie. Symbol Nazwa otrzymywanego preparatu strona. Nitrowanie część teoretyczna 2. N1 p-nitroacetanilid 4. N2 p-bromonitrobenzen 5

Transkrypt

1 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej Symbol Nazwa otrzymywanego preparatu strona część teoretyczna 2 N1 p-nitroacetanilid 4 N2 p-bromonitrobenzen 5 N3 m- i p-nitro-n,n-dimetyloanilina 6 N4 o- i p-nitrofenol 8 N5 p-nitrozofenol 10 1

2 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S związków aromatycznych jest jedną z najstarszych i najlepiej poznanych reakcji substytucji elektrofilowej, a aromatyczne związki nitrowe znajdują szereg zastosowań jako materiały wybuchowe (2,4,6-trinitrotoluen - TNT; 2,4,6-trinitrofenol kwas pikrynowy), czy też barwniki (2,4- dinitronaft-1-ol, żółcień naftolowa II kwas 5,7-dinitro-8-hydroksynaftaleno-2-sulfonowy). Z punktu widzenia studiów farmaceutycznych, najistotniejsze jest jednak zastosowanie aromatycznych nitrozwiązków jako antybiotyków i środków przeciwdrobnoustrojowych, jak na przykład pochodne nitroimidazolu metronidazol, ornidazol, megazol, nimorazol, czy też występujący naturalnie (!) chloramfenikol, będący pochodną nitrobenzenu. Metronidazol i chloramfenikol znajdują się na Modelowej Liście Niezbędnych Leków, publikowanej co dwa lata od 1977 przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Przebieg reakcji nitrowania związków aromatycznych jest reakcją substytucji elektrofilowej w pierścieniu aromatycznym. Czynnikiem elektrofilowym w tej reakcji jest jon nitroniowy NO 2 +, który powstaje z kwasu azotowego(v) pod działaniem silniejszego kwasu, jak np. H 2. W pierwszym etapie reakcji nitrowania, jon NO 2 + ulega przyłączeniu do pierścienia aromatycznego, po czym następuje oderwanie protonu od atomu węgla do którego jon się przyłączył i odtworzenie układu aromatycznego. Reakcje te opisane są na schemacie poniżej. Grupa nitrowa jest podstawnikiem elektronoakceptorowym, silnie dezaktywującym pierścień aromatyczny (kierującym w pozycję meta-), dlatego wprowadzanie kolejnych grup nitrowych jest coraz 2

3 trudniejsze. Trudne jest również prowadzenie innych reakcji substytucji elektrofilowej na nitrozwiązkach aromatycznych, o czym należy pamiętać przy projektowaniu dróg syntezy. W praktyce laboratoryjnej, do reakcji nitrowania używa się tzw. mieszaniny nitrującej, czyli mieszanki stężonych kwasów azotowego(v) i siarkowego(vi). Mieszaniny nitrujące mogą mieć różne składy, dobierane zależnie od reaktywności nitrowanego związku. Do nitrowania związków bardzo reaktywnych (np. fenole) można używać również samego kwasu azotowego(v) lub różnych jego soli w środowisku mocnych kwasów, a reakcje zwykle przebiegają swobodnie w niskich temperaturach, nawet poniżej 0 C. W przypadku wielokrotnego nitrowania, czy reakcji z niereaktywnymi substratami konieczne może być długotrwałe ogrzewanie i stosowanie w mieszaninach nitrujących tzw. dymiącego kwasu azotowego kwasu azotowego o stężeniu 90% lub bezwodnego kwasu azotowego (99% HNO 3 ). Kwas azotowy o tak wysokim stężeniu jest niestabilny i łatwo ulega rozkładowi z wydzieleniem tlenku azotu(iv). Ze względu na silnie utleniający charakter mieszaniny nitrującej oraz tworzących się w niej tlenków azotu, w trakcie reakcji może dochodzić do niekontrolowanego utleniania substratów, zarówno w niskich, jak i w wysokich temperaturach. Dlatego opracowano również szereg procedur wykorzystujących trwałe sole jonu NO 2 + jak np. NO 2 BF 4. Uwagi bezpieczeństwa Prowadząc reakcje nitrowania należy pamiętać, że stężony kwas siarkowy(vi) i azotowy(v) są silnie żrące i mogą łatwo spowodować poważne oparzenia lub uszkodzenie wzroku. Należy zachować szczególną ostrożność podczas sporządzania mieszanin nitrujących (proces silnie egzotermiczny), a także podczas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, z której mogą wydzielać się tlenki azotu. Związki nitrowe mają również charakter drażniący oraz mogą silnie i trwale barwić skórę oraz tkaniny. Komentarz do preparatów Pierwszy z preparatów, p-nitroacetanilid (N1) pokazuje możliwość uzyskania p-nitropochodnej z lekko aktywowanego związku aromatycznego w łagodnych warunkach, a zastosowanie lodowatego kwasu octowego jako rozpuszczalnika pozwala na odtwarzanie wiązania amidowego, które ulega rozerwaniu pod wpływem mieszaniny nitrującej. Drugi preparat, p-bromonitrobenzen (N2), to klasyczna reakcja nitrowania, w której z bromopochodnej powstaje pojedynczy produkt, zgody z wpływem skierowującym podstawnika i jego rozmiarami (duży atom Br utrudnia reakcję nitrowania w pozycji orto-). Trzeci z preparatów (N3) pokazuje szczególne właściwości grupy aminowej, która może funkcjonować jako podstawnik silnie aktywujący, lub lekko dezaktywujący (po przyłączeniu protonu do atomu azotu), dlatego otrzymuje się produkty nitrowania w pozycji para- (powstaje z minimalnych ilości nieproponowanej aminy) oraz meta- (powstaje z przeważającej w obecności kwasu formy sprotonowanej). Czwarty preparat (N4) to synteza orto- i para-nitrofenolu, kolejna reakcja wymagająca łagodnych warunków ze względu na dużą reaktywność substratu. W przypadku preparatów N3 i N4 warto zwrócić uwagę na możliwość łatwego rozdziału powstających regioizomerów. Ostatnim preparatem w tej sekcji jest p-nitrozofenol, który nie jest nitrozwiązkiem sensu stricto, lecz reakcja nitrozowania jest analogiczna do procesu nitrowania, wykorzystując jon NO + jako czynnik elektrofilowy. Preparat ten pokazuje też możliwość zastosowania soli kwasów azotowych w reakcji substytucji elektrofilowej. 3

4 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S p-nitroacetanilid [wg IUPC - N-(4-nitrofenylo)acetamid] N1 O O HN CH3 HN CH3 H 2 + HNO 3 Odczynniki do reakcji Oczyszczanie Acetanilid 2,3 g Kwas azotowy(v) stężony 1,1 cm 3 Kwas octowy lodowaty 1,8 cm 3 Wodorowęglan sodu 1,5 g Etanol Kwas siarkowy(vi) stężony 10,2 cm 3 Zalecenia Dla otrzymanego produktu po dokładnym wysuszeniu należy zmierzyć temperaturę topnienia. Dla otrzymanego związku należy zinterpretować widma spektroskopowe otrzymane od asystenta. BHP 1. Kwas azotowy(v) stężony powoduje poważne oparzenia. 2. Kwas octowy lodowaty - substancja łatwopalna, powoduje poważne oparzenia. 3. Kwas siarkowy(vi) jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 4. Etanol jest substancją wysoce palną. 5. Przesącz po krystalizacji zlać do butelki z napisem Zlewki etanolowe. 6. Reakcję należy prowadzić pod wyciągiem! Synteza Do kolby okrągłodennej, dwuszyjnej, o pojemności 100 cm 3, zaopatrzonej w mieszadło, termometr i wkraplacz wlewa się 7,5 cm 3 stężonego H 2 i 1,8 cm 3 lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę kwasów chłodzi się do temperatury pokojowej i wprowadza porcjami, ciągle mieszając 2,3 g drobno sproszkowanego suchego acetanilidu. Zawartość kolby chłodzi się do temperatury 0 C i wkrapla, silnie mieszając, zimną mieszaninę nitrującą złożoną z 1,1 cm 3 stężonego kwasu azotowego(v) i 2,7 cm 3 stężonego kwasu siarkowego(vi). Temperatura reakcji nie powinna przekroczyć 5 C (UWAGA: należy intensywnie mieszać oraz bardzo powoli wkraplać mieszaninę nitrującą). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawia się bez mieszania przez l godzinę w temperaturze od 3 do 5 C, po czym wlewa się ją do ok. 60 cm 3 wody z lodem. Wytrącony, prawie bezbarwny osad odsącza się na lejku Büchnera, przemywa kilkakrotnie wodą spod lodu. Izolacja produktu reakcji i oczyszczanie Osad na sączku przemywa się 3% roztworem wodorowęglanu sodu. Surowy p-nitroacetanilid krystalizuje się z etanolu. 4

5 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S p-bromonitrobenzen [wg IUPC - 1-bromo-4-nitrobenzen] N2 Br Br H 2 + HNO 3 Odczynniki do reakcji Bromobenzen 1,9 cm 3 Oczyszczanie Kwas azotowy(v) stężony 3,7 cm 3 Etanol Kwas siarkowy(vi) stężony 3,7 cm 3 Zalecenia Dla otrzymanego produktu po dokładnym wysuszeniu należy zmierzyć temperaturę topnienia. Dla otrzymanego związku należy zinterpretować widma spektroskopowe otrzymane od asystenta. BHP 1. Kwas azotowy(v) stężony jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 2. Bromobenzen jest substancją łatwopalną. Działa szkodliwie przez drogi oddechowe. 3. Kwas siarkowy(vi) jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 4. Etanol jest substancją lotną i wysoce palną. 5. Przesącz po krystalizacji zlać do butelki z napisem Zlewki etanolowe. 6. Reakcję należy prowadzić pod wyciągiem! Synteza Do dwuszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 250 cm 3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i termometr, ustawionej w łaźni wodnej na mieszadle magnetycznym, odmierza się 3,7 cm 3 stężonego HNO 3 i dodaje do niego powoli, delikatnie mieszając i ziębiąc wodą z lodem, 3,7 cm 3 stężonego H 2. W czasie powstawania mieszaniny nitrującej zachodzi reakcja egzotermiczna. Do lekko ciepłej mieszaniny (temperatura pokojowa) wkrapla się porcjami (po ok. 0,5 1 cm 3 ) 1,9 cm 3 bromobenzenu, delikatnie mieszając i pilnując, żeby temperatura nie przekraczała C (w razie potrzeby chłodzić łaźnią z zimną wodą). Po zakończeniu wkraplania całość miesza się, aż temperatura przestanie wzrastać, a następnie ogrzewa się przez 0,5 godziny na wrzącej łaźni wodnej. Po ostygnięciu zawartość kolby wlewa się, mieszając do 100 cm 3 zimnej wody. p-bromonitrobenzen odsącza się na lejku Büchnera, przemywając zimną wodą. Izolacja produktu reakcji i oczyszczanie Surowy produkt krystalizuje się z etanolu. 5

6 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S m- i p- nitroanilina [wg IUPC - N,N-dimetylo-3-nitroanilina i N,N-dimetylo-4-nitroanilina] N3 H3C N CH3 H3C N CH3 H3C N CH3 1. H 2 2. HNO 3, H 2 + Odczynniki do reakcji Oczyszczanie N,N-dimetyloanilina 4 cm 3 Amoniak stężony 45 cm 3 Kwas azotowy(v) stężony 2 cm 3 Kwas siarkowy(vi) stężony 15 cm 3 Etanol Zalecenia Dla otrzymanych produktów po dokładnym wysuszeniu należy zmierzyć temperaturę topnienia. Dla otrzymanego związku należy zinterpretować widma spektroskopowe otrzymane od asystenta. Wyjaśnić, dlaczego w reakcji powstają izomery para- i meta-, biorąc pod uwagę jonizację N,Ndimetyloaniliny i wpływy skierowujące podstawników. BHP 1. Kwas azotowy(v) stężony powoduje poważne oparzenia. 2. N,N-dimetyloanilina działa toksycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu. 3. Kwas siarkowy(vi) jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 4. Etanol jest substancją wysoce palną. 5. Przesącz po krystalizacji zlać do butelki z napisem Zlewki etanolowe. 6. Amoniak działa toksycznie przez drogi oddechowe. Powoduje oparzenia. 7. Reakcję należy prowadzić pod wyciągiem!. Synteza Pod digestorium montuje się zestaw złożony z kolby dwuszyjnej o pojemności 100 cm 3 chłodzonej mieszaniną wody z lodem, zaopatrzonej we wkraplacz, termometr z długą nóżką oraz mieszadło. Do kolby zawierającej 13 cm 3 stężonego H 2 wkrapla się za pomocą wkraplacza 4 cm 3 N,N-dimetyloaniliny, mieszając i utrzymując temperaturę poniżej 25 C. Powstały roztwór siarczanu N,Ndimetyloaniliny chłodzi się w mieszaninie oziębiającej (lód + NaCl), nadal mieszając, do temperatury 5 C i w tej temperaturze powoli wkrapla (po jednej kropli) za pomocą wkraplacza mieszaninę nitrującą sporządzoną w następujący sposób: w małej zlewce chłodzonej zimną wodą zawierającej 2 cm 3 stężonego kwasu azotowego(v) dodaje się ostrożnie, mieszając pręcikiem, 2 cm 3 stężonego kwasu siarkowego(vi). Powstanie mieszaniny nitrującej jest reakcją egzotermiczną, więc zawartość zlewki należy schłodzić, tym bardziej że reakcję nitrowania należy dalej prowadzić w temp C. 6

7 Po zakończeniu wkraplania całość miesza się jeszcze przez 1 godzinę, utrzymując temp C, a następnie przelewa do zlewki i dodaje ok. 25 g drobno potłuczonego lodu. Następnie chłodząc zawartość (umieszczając zlewkę w misce wypełnionej mieszanina lodu z wodą), równocześnie mieszając, wkrapla się (za pomocą wkraplacza) bardzo ostrożnie stężony amoniak tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła 25 C, do chwili, gdy powstający żółty osad zacznie zmieniać barwę na żółtopomarańczową (następuje to po dodaniu ok. 22,5 cm 3 amoniaku). Powstały osad p-nitro-n,n-dimetyloaniliny odsącza się na lejku Büchnera, przemywa ok. 4 cm 3 wody, a następnie krystalizuje z etanolu (Uwaga: nie używać wody do wytrącenia większej ilości związku w przypadku użycia zbyt dużej ilości etanolu). Do przesączu, przelanego do zlewki (chłodzonej wodą z lodem w celu utrzymania temperatury 25 C), mieszając, dodaje się następną porcję stężonego amoniaku (ok. 22,5 cm 3 ) do zaniku niebieskiego zabarwienia papierka Kongo. W czasie alkalizowania z roztworu wydziela się osad m-nitro-n,ndimetyloaniliny. Mieszaninę należy pozostawić do następnego dnia w lodówce w celu rekrystalizacji. Surowy produkt sączy się przez lejek Büchnera, przemywa ok. 10 cm 3 wody i oczyszcza przez krystalizację z etanolu. Izolacja produktu reakcji i oczyszczanie Obydwa wydzielone izomery oczyszcza się przez krystalizację z etanolu. Uwaga: W przypadku użycia zbyt dużej ilości etanolu, należy odparować nadmiarową ilość pod obniżonym ciśnieniem, nie należy natomiast dodawać wody w celu wytrącenia produktu. 7

8 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S o- i p-nitrofenol [wg IUPC - 2-nitrofenol i 4-nitrofenol] N4 OH OH OH HNO 3, H 2 + H 2 O Odczynniki do reakcji Fenol 12 g Azotan(V) sodu 20 g Kwas siarkowy(vi) stężony 13,5 cm 3 Oczyszczanie Kwas chlorowodorowy 2% 150 cm 3 Woda destylowana Zalecenia Dla otrzymanych produktów po dokładnym wysuszeniu należy zmierzyć temperaturę topnienia. Dla otrzymanego związku należy zinterpretować widma spektroskopowe otrzymane od asystenta. BHP 1. Fenol działa toksycznie w kontakcie ze skórą i po połknięciu. Powoduje oparzenia. 2. Kwas siarkowy(vi) jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 3. o-nitrofenol działa drażniąco na skórę. 4. p-nitrofenol działa szkodliwie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu. Niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie. Synteza W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 cm 3, zaopatrzonej w mieszadło i termometr z długą nóżką, rozpuszcza się 20 g azotanu(v) sodu w 50 cm 3 wody. Do otrzymanego roztworu dodaje się, mieszając, 13,5 cm 3 stężonego H 2 i tak sporządzoną mieszaninę nitrującą oziębia się do temperatury 20 C. Do oziębionej zawartości kolby wkrapla się nadal, delikatnie mieszając i utrzymując temperaturę C upłynnione wcześniej przez podgrzanie 12 g fenolu w 2 cm 3 wody (fenol upłynnia się, podgrzewając go wraz z wodą w malutkiej zlewce na palniku). Temperaturę C należy koniecznie utrzymywać przez cały czas reakcji nitrowania fenolu, bowiem przekroczenie jej powoduje powstawanie polinitrowych oleistych produktów ubocznych utrudniających wydzielanie zwłaszcza p- nitrofenolu (w razie potrzeby należy kolbę reakcyjną zanurzać w przygotowanym wcześniej naczyniu napełnionym wodą i lodem). Po zakończeniu wkraplania zawartość kolby miesza się jeszcze przez godzinę, po czym wlewa się do niej ok. 200 cm 3 wody i czeka, aż oleisty produkt reakcji oddzieli się od warstwy wodnej i osiądzie na dnie kolby. Wówczas zlewa się ostrożnie i możliwie dokładnie warstwę wodną znad oleju. Izolacja produktu reakcji i oczyszczanie Pozostały olej przenosi do kolby z długą szyją, popłukując resztki wodą destylowaną i destyluje się go z parą wodną. Destylacja z parą wodną pozwala na oddzielenie lotnego z parą żółtego o-nitrofenolu od nielotnego p-nitrofenolu, który pozostaje w kolbie. Destylacja jest ukończona, gdy z kilku cm 3 8

9 destylatu, odebranych na szkiełko zegarkowe, nie wydziela się po oziębieniu krystaliczny osad o- nitrofenolu. Wówczas odbieralnik oziębia się, a wydzieloną krystaliczną masę odsącza na lejku Büchnera i suszy. Jeśli osad o-nitrofenolu odznacza się ładną formą krystaliczną, można próbować oznaczyć jego temperaturę topnienia, która dla czystego związku wynosi 45 C. W razie potrzeby o-nitrofenol można oczyścić, przeprowadzając jego krystalizację z rozcieńczonego alkoholu etylowego lub przeprowadzając ponowną destylację z parą wodną. W kolbie destylacyjnej pozostaje nielotny z parą wodną p-nitrofenol. Zawartość kolby przesącza się do zlewki, którą umieszcza się w misce wypełnionej wodą i lodem, i chłodzi przez ok. l godzinę. Wydzielony osad odsącza się na lejku Büchnera. Odsączony p-nitrofenol przenosi się do zlewki, zadaje się ok. 20 cm 3 2% HCl, ogrzewa delikatnie palnikiem, a następnie oddziela się roztwór wraz z osadem od powstałego oleju, który należy odrzucić. Roztwór wraz z osadem ogrzewa się teraz do wrzenia z taką ilością 2% HCl, aby cały osad się rozpuścił. Następnie po doprowadzeniu roztworu do wrzenia dodaje się węgla aktywnego, ogrzewa całość 1-2 min i sączy na gorąco przez karbowany sączek. 9

10 UJ - Collegium Medicum, KChO, Pracownia chemii organicznej S p-nitrozofenol [wg IUPC - 4-nitrozofenol] N5 OH OH 1. NaOH, NaNO 2 2. H 2 NO Odczynniki do reakcji Oczyszczanie Fenol Wodorotlenek sodu Azotan(III) sodu 3,13 g 1,4 g 2,8 g Woda destylowana Kwas siarkowy(vi) stężony 4,3 cm 3 Zalecenia Temperatury topnienia nie oznacza się ze względu na gwałtowny rozkład i zwęglenie produktu. Dla otrzymanego związku należy zinterpretować widma spektroskopowe otrzymane od asystenta. BHP 1. Fenol działa toksycznie w kontakcie ze skórą i po połknięciu. Powoduje oparzenia. 2. Kwas siarkowy(vi) jest żrący; powoduje poważne oparzenia. 3. Wodorotlenek sodu powoduje poważne oparzenia. 4. Reakcję należy wykonać pod wyciągiem! Synteza W kolbie dwuszyjnej o pojemności 250 cm 3, zaopatrzonej we wkraplacz, termometr i mieszadło, rozpuszcza się 3,13 g fenolu w roztworze l,4 g wodorotlenku sodu w 78 cm 3 wody. Następnie, ciągle mieszając, dodaje się 2,8 g azotanu(iii) sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 5 C lodem z solą i powoli wkrapla się rozcieńczony kwas siarkowy(vi) otrzymany przez zmieszanie 4,3 cm 3 stężonego H 2 z 21 cm 3 wody (wlewa się kwas do wody!). Kwas siarkowy(vi) wkrapla się powoli (ok. 1 godziny), tak aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 50 C. Już w czasie wkraplania kwasu roztwór brązowieje i zaczyna się wydzielać brązowy osad. Po skończonym wkraplaniu zostawia się roztwór na 1 godzinę, a następnie wyjmuje z mieszaniny chłodzącej i pozostawia w temperaturze pokojowej na 30 minut. Osad odsącza na lejku Büchnera i przemywa 5-6 razy 5 cm 3 zimnej wody. Izolacja produktu reakcji i oczyszczanie W celu oczyszczenia należy związek umieścić w zlewce, do której dolewa się porcjami wrzącą wodę aż do całkowitego rozpuszczenia związku. Rozpuszczanie to musi odbywać się bardzo szybko i bez ogrzewania, gdyż może nastąpić zesmolenie produktu. Następnie otrzymany roztwór sączy się przez sączek karbowany, chłodzi, a otrzymany osad odsącza się na lejku Büchnera. 10