OCENA CZĘSTOŚCI WYSTĘPOWANIA GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH UKŁADU POKARMOWEGO W KRAKOWIE I POWIECIE KRAKOWSKIM

Transkrypt

1 Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Wydział Lekarski Ewelina Lewkowicz OCENA CZĘSTOŚCI WYSTĘPOWANIA GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH UKŁADU POKARMOWEGO W KRAKOWIE I POWIECIE KRAKOWSKIM Praca doktorska Promotor: dr hab. med. Dorota Pach, prof. UJ Pracę wykonano w Katedrze i Klinice Endokrynologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum Kierownik jednostki: prof. dr hab. med. Alicja Hubalewska-Dydejczyk Kraków, 2013

2 Składam serdeczne podziękowania Promotorowi, Pani Profesor Dorocie Pach, za cenne rady, nieocenioną pomoc i życzliwość w trakcie powstawania tej pracy Pani Profesor Alicji Hubalewskiej-Dydejczyk dziękuję za życzliwość i inspirację do pracy naukowej Dziękuję Pani Dr Małgorzacie Trofimiuk-Müldner za wszelką pomoc w realizacji pracy Dziękuję również szczególnie moim najbliższym, Mężowi i Rodzicom, za wyrozumiałość i nieustające wsparcie 2

3 Spis Treści 1. Wstęp Definicja guzów neuroendokrynnych Epidemiologia guzów neuroendokrynnych Rejestry w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej Rejestry w Europie Rejestry w pozostałych częściach świata Prezentacja kliniczna guzów neuroendokrynnych Guzy nieczynne hormonalnie Guzy czynne hormonalnie Inne nowotwory współwystępujące z NET Klasyfikacja guzów neuroendokrynnych Założenia i cel pracy Materiał i metody Opis badanej grupy, czas i miejsce prowadzenia badania Klasyfikacje użyte w pracy Charakterystyka grupy Dane kliniczne dla grupy Charakterystyka grupy Dane kliniczne dla grupy Analiza statystyczna Wyniki Charakterystyka grupy Charakterystyka demograficzna Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania wg AJCC/UICC Obecność przerzutów w momencie rozpoznania Objawy kliniczne GEPNET Współwystępowanie innych nowotworów Charakterystyka kliniczna a miejsce zamieszkania Trendy czasowe nowo rozpoznawanych przypadków GEPNET grupa Porównanie pacjentów grupy 1 zdiagnozowanych w latach i

4 4.4. Analiza pięcioletniej przeżywalności w grupie Charakterystyka grupy Charakterystyka demograficzna grupy Lokalizacja ogniska pierwotnego Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania wg AJCC/UICC Obecność przerzutów w momencie rozpoznania Współwystępowanie innych nowotworów Porównanie chorych grupy 2 leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie i innych Ośrodkach Zapadalność na GEPNET w grupie Zapadalność na GEPNET (ogółem) w grupie Zapadalność na GEPNET w grupie 2 w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego Trendy zapadalności na GEPNET w grupie Trendy zapadalności na GEPNET (ogółem) w grupie Trendy zapadalności na GEPNET w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego Analiza dwuletniej przeżywalności w grupie Omówienie Podsumowanie najistotniejszych uzyskanych wyników Wnioski Streszczenie Summary Aneks Spis tabel Spis rycin Wykaz skrótów Piśmiennictwo

5 1. Wstęp 1.1. Definicja guzów neuroendokrynnych Guzy neuroendokrynne (NET, ang. neuroendocrine tumours) stanowią heterogenną grupę nowotworów, wywodzących się z komórek endokrynnych rozproszonych w całym organizmie człowieka i tworzących rozlany system endokrynny (DES, ang. diffuse endocrine system). Cechą charakterystyczną NET jest zdolność produkcji, wydzielania i magazynowania hormonów peptydowych i amin biogennych, guzy te mogą wykazywać czynność hormonalną, znaczna ich część nie produkuje jednak wystarczającej ilości hormonów i/lub amin biogennych, aby wywołać objawy (guzy nieczynne hormonalnie). Komórki NET, podobnie jak komórki DES, z których się wywodzą, posiadają swoiste antygeny (tzw. markery neuroendokrynne), do których należą białka charakterystyczne dla komórek nerwowych. Zalicza się do nich: swoistą enolazę neuronową (NSE, ang. neuronspecific enolase) i białko 9,5 (PGP 9,5, ang. protein gene product 9,5) umiejscowione w cytozolu, chromograniny A, B i C (Cg, ang. chromogranin) w ziarnistościach wykrywanych w mikroskopie elektronowym i synaptofizynę (SYN, ang. synaptophysin) gromadzoną w drobnych pęcherzykach w cytoplazmie [1-2]. NET to rzadka grupa guzów, najczęściej lokalizująca się w obrębie układu pokarmowego [2,3]. Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEPNET, ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours) rozwijają się z 15 typów wysoko wyspecjalizowanych komórek pochodzenia endodermalnego rozproszonych w przewodzie pokarmowym i trzustce [2,4-5] Epidemiologia guzów neuroendokrynnych GEPNET stanowią około 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego [1-2]. Ze względu na trudności w prowadzeniu ewidencji NET z zachowaniem wiarygodności 5

6 i kompletności danych oraz niedostateczną ilość dużych, wieloośrodkowych badań rzeczywista częstość występowania NET nie jest znana. Dane na temat epidemiologii NET i GEPNET, którymi dysponujemy pochodzą z narodowych bądź regionalnych rejestrów. Niektóre z rejestrów, dedykowane pacjentom z GEPNET lub NET, nie są oparte na danych populacyjnych. Stanowią one cenne źródło wiedzy, ale nie pozwalają na obliczenie wskaźników zapadalności na te guzy. W wielu regionach świata brak jest jakichkolwiek danych na temat częstości występowania NET. W ostatnich latach w pracach opartych na badaniach populacyjnych wyraźnie wzrasta zapadalność na NET, w tym GEPNET, co wynika zarówno z poprawy wykrywalności w skutek wykorzystania nowoczesnych metod diagnostyki obrazowej i endoskopowej, jak również ze zwiększonej zachorowalności na ten typ nowotworów [1,5-15]. Przeżywalność chorych z GEPNET zależy od wielu czynników: płci, rasy, lokalizacji ogniska pierwotnego, jego wielkości, stopnia zaawansowania choroby w chwili rozpoznania, stopnia zróżnicowania guza czy wieku rozpoznania choroby [3,8,14-19]. Podkreślana jest użyteczność nowych klasyfikacji (stopnia histologicznej dojrzałości ang. grading, stopnia klinicznego zaawansowania ang. staging) w analizie śmiertelności z powodu NET [20-31] Rejestry w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej Największe badania dotyczące NET przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej (USA). Ważnym źródłem danych na temat epidemiologii NET jest baza Narodowego Instytutu Raka (NCI, ang. the National Cancer Institute) prowadzona od 1973 r. w ramach programu SEER (ang. the Surveillance, Epidemiology and End Results) [3,9]. Przed erą SEER w USA prowadzono dwa główne programy, które były źródłem wiedzy na temat NET: ERG (ang. the End Results Group) w latach oraz TNCS (ang. the Third National Cancer Survey) w okresie r. [3,9] Na ich podstawie w latach Godwin zarejestrował 2837 przypadków NET, zwanymi wówczas rakowiakami (ang. carcinoid). W badanej grupie najczęstsze były guzy neuroendokrynne wyrostka robaczkowego. NET rozpoznawano u pacjentów młodszych niż w przypadku innych nowotworów [32]. Do 1997 roku praca ta była uważana za punkt odniesienia we wszelkiego rodzaju dyskusjach na temat epidemiologii NET. 6

7 Baza SEER początkowo obejmowała swoim zasięgiem 5 stanów i 4 miasta. Od tego czasu NCI sukcesywnie dołączało do programu kolejne regiony USA. Ostatni, zapoczątkowany w 2000 roku, rejestr SEER 17 reprezentuje około 15% populacji USA i dostarcza informacji na temat ponad 5 mln pacjentów onkologicznych zdiagnozowanych w latach [33]. Główne prace oparte na SEER, raportujące dane na temat epidemiologii NET zostały opublikowane przez Modlina i wsp. [34-35], Maggard i wsp. [36], Yao i wsp. [15], Lawrence i wsp. [33] oraz Tsikitis i wsp. [37]. W rejestrze tworzonym w latach % NET stanowią GEPNET. Dla porównania w bazie tworzonej w latach prawie 90% NET stanowiły GEPNET [33]. Modlin i Sandor w 1997 roku, łącząc dane ze starszych rejestrów z danymi z SEER, opublikowali analizę 8305 rakowiaków, z których 70% stanowiły GEPNET. Najczęstszą lokalizacją guza pierwotnego było jelito cienkie [34]. Choroba była częstsza wśród Afroamerykanów. Odnotowano wzrost częstości występowania NET w ciągu ostatnich 20 lat przed opublikowaniem danych [34,38]. W 70-80% przypadków NET trzustki, jelita cienkiego i grubego choroba została rozpoznana w stadium rozsiewu nowotworowego [34]. W wielu doniesieniach amerykańskich obserwowano przewagę GEPNET wśród kobiet [15,35-37]. W ostatnio utworzonym rejestrze obejmującym lata najczęstszą lokalizacją była odbytnica [33], natomiast w rejestrach tworzonych w połowie XX wieku wyrostek robaczkowy [32]. W aktualnym rejestrze NET odbytnicy występuje częściej niż NET jelita cienkiego, czego nie obserwowano wcześniej. Wykazano różnice etniczne w częstości występowania NET. Większą zapadalność obserwowano wśród Afroamerykanów [35-36], wśród której najczęstszą lokalizacją była odbytnica [15]. Wśród rasy kaukaskiej nadal dominował NET jelita cienkiego [15,35-37]. Podkreślono rosnącą zapadalność na GEPNET wszystkich lokalizacji [33,39], w niektórych pracach za wyjątkiem wyrostka robaczkowego [35-37]. W publikacji Maggard i wsp. obejmującej przypadków NET (z których 54,5% stanowiły NET przewodu pokarmowego) stwierdzono wzrost częstości występowania NET z 0,85/ mieszkańców w roku 1973 do 3,84/ w roku 1997 [36]. W pracy obejmującej 3 dekady ( ) Yao i wsp. również wykazali wzrost częstości występowania GEPNET w populacji rasy kaukaskiej i wśród Afroamerykanów odpowiednio 2,4- i 4-krotny. Według danych obejmujących przypadków NET zapadalność wzrosła z 1,09 w 1973 roku do 5,25/ mieszkańców w roku 2004 [15]. 7

8 Niektóre amerykańskie prace ukazują nawet większą zapadalność na GEPNET, podając 4-krotny wzrost ilości rozpoznań w latach , z 2,1 do 9,3/ /rok. Według rejestru SEER 9 częstość występowania GEPNET w latach wynosiła 1/ osób/rok i wzrosła do 3,65/ osób/rok w okresie [33]. Według pracy Modlina i wsp. dotyczącej NET, w tym 67,5% GEPNET, rozpoznanych w USA w okresie 5 dekad ( ), 30-60% przypadków NET przewodu pokarmowego rozpoznawano w stadium rozsiewu nowotworowego, dla guzów neuroendokrynnych trzustki (PNET, ang. pancreatic neuroendocrine tumours) odsetek ten sięgał 70-90% [35]. W publikacjach Maggard i wsp. oraz Yao i wsp. przerzuty odległe w chwili rozpoznania stwierdzono u około 25% badanych przypadków NET [15,36]. W opublikowanej w 2011 roku pracy obejmującej przypadków NET ( GEPNET) podkreślono, iż stopień zaawansowania nowotworu w momencie rozpoznania zależy od lokalizacji ogniska pierwotnego, najczęściej w stadium rozsiewu był rozpoznawany NET trzustki. Zasugerowano, że nierzadko przerzuty w chwili rozpoznania nie są zdiagnozowane, w związku z tym stopień klinicznego zaawansowania jest zaniżony. Z uwagi na braki danych dotyczących stopnia histologicznej dojrzałości u około połowy chorych nie prezentowano ich analizy [33]. W ostatnio opublikowanej pracy Tsikitis i wsp. analizującej NET przewodu pokarmowego rozpoznanych w latach większość guzów żołądka, wyrostka robaczkowego i odbytnicy rozpoznawana była w stadium zlokalizowanym, podczas gdy guzy jelita cienkiego i grubego w większości w stadium rozsiewu [37]. Rejestry regionalne również dostarczają istotnych danych epidemiologicznych na temat NET. W USA obejmują one np. Florydę, Utah, Connecticut, Olmsted Country w Minnesocie [14,40-43]. Podobnie jak rejestry narodowe, również pokazują rosnącą zapadalność na NET i GEPNET [14,40,43]. Są też prace, które prezentują dane na temat epidemiologii NET na podstawie doświadczeń pojedynczych ośrodków. W starszych publikacjach przeważają NET jelita cienkiego [44-47]. Jednakże w pracy Saha i wsp. dedykowanej 112 pacjentom z GEPNET leczonym w Szpitalu Uniwersyteckim w Nowym Orleanie w latach najczęstszą lokalizacją była odbytnica. Ponad połowa chorych rozpoznana była w stadium zlokalizowanym, głównie w przypadkach NET odbytnicy i wyrostka robaczkowego [48]. W publikacji Avenel i wsp., retrospektywnej analizie pacjentów jednego szpitala leczonych w latach , wśród GEPNET również najczęściej stwierdzano NET odbytnicy [49]. 8

9 Na podstawie danych z SEER określono, iż 5-letnie przeżycie pacjentów NET, niezależnie od lokalizacji i zaawansowania choroby, wynosiło ok. 60% i nie zmieniło się między 1973 a 2002 rokiem [7]. Jednakże w tym okresie 5-letnie przeżycie pacjentów z GEPNET wzrosło o ok. 23% do 68% [33]. Najwyższa przeżywalność w grupie GEPNET w starszych pracach zazwyczaj była obserwowana wśród NET wyrostka robaczkowego i odbytnicy [34,50], natomiast w młodszych analizach najwyższa przeżywalność dotyczyła NET odbytnicy [33,36-37], najniższa NET trzustki (ok. 35%) [33-35]. Różne umiejscowienie guza pierwotnego odznacza się innym obrazem klinicznym i rokowaniem. Przykładowo, NET odbytnicy rozpoznawany jest u młodszych pacjentów (szczyt zachorowań przypada na około 50 r.ż.), zazwyczaj w momencie rozpoznania guz jest ograniczony do ogniska pierwotnego, a 5-letnie przeżycie jest najwyższe. NET wyrostka robaczkowego może wystąpić w każdym wieku i również jest zazwyczaj ograniczony do ogniska pierwotnego w momencie rozpoznania, 5-letnie przeżycie jest wysokie. NET trzustki występuje głównie u chorych w wieku lat, w momencie rozpoznania guz najczęściej jest rozsiany, a 5-letnie przeżycie jest niskie [33] Rejestry w Europie Wiele krajów europejskich podjęło próbę stworzenia rejestru NET. Prace europejskie oparte na narodowych rejestrach nowotworów, raportujące wskaźniki zapadalności na GEPNET pochodzą z Austrii, Danii, Islandii, Irlandii, Holandii, Malty, Norwegii, Słowacji, Słowenii, Szwecji i Wielkiej Brytanii [16,51-62]. Niektóre z nich dotyczą wszystkich lokalizacji NET (w tym NET płuc), czy też wszystkich rakowiaków [52-53,55-57], inne raportują wskaźniki zapadalności w poszczególnych wybranych lokalizacjach [16,51,54,59-61]. Podawana w nich zapadalność na NET i GEPNET waha się w zależności od publikacji od 1 do 5/ osób/rok. Hauso i wsp. porównali dane z rejestru SEER obejmujące przypadków z 2030 przypadkami norweskimi z Narodowego Rejestru Nowotworów z tego samego okresu (lata ). Stwierdzono podobną zapadalność na NET w USA w populacji rasy kaukaskiej (4,44/ /rok), jak w Norwegii (3,24) [16]. Modelowym badaniem jest praca Niederle i wsp. [60], w której prospektywnie zgromadzono raporty histopatologiczne z rozpoznaniem NET (oparte na protokole zgodnym 9

10 z klasyfikacją WHO 2000) ze wszystkich pracowni patomorfologicznych w Austrii w okresie Określono roczne współczynniki zapadalności na GEPNET, wyniosły one 2,51/ osób wśród mężczyzn i 2,36/ osób wśród kobiet. W dużym, wieloośrodkowym badaniu, łączącym dane z 76 rejestrów populacyjnych dotyczących nowotworów z 5 głównych regionów Unii Europejskiej (Europa Północna, Wielka Brytania i Irlandia, Europa Środkowa, Europa Wschodnia i Europa Południowa) analizowano występowanie NET we wszystkich lokalizacjach, wykluczając płuca. Współczynnik zapadalności na NET ogółem wynosił 2,5 na mieszkańców, najwyższy wśród osób starszych 65 roku życia z wysoko zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowymi i nieczynnymi hormonalnie NET trzustki (4/ osób) [58]. Ważnych informacji na temat lokalnej epidemiologii NET dostarczają również regionalne rejestry, dotyczące np. Vaud w Szwajcarii, Toskanii we Włoszech, Burgundii we Francji, Girony w Hiszpanii, Hordaland i Sorgo og Fjordane w Norwegii czy zachodniej części Danii [63-69]. Podawane w nich zapadalności na NET i GEPNET mieszczą się w przedziale 1-3/ /rok. Rejestry dotyczące pacjentów z NET, nie mające ugruntowania w danych populacyjnych, pochodzą z Francji, Hiszpanii, Niemiec czy Włoch [70-73]. Mimo wielu cennych informacji na temat NET jakich dostarczają, nie pozwalają one na określenie wskaźników zapadalności. Podawana w badaniach klinicznych zapadalność odbiega od wskaźników obliczanych na podstawie przeprowadzonych badań autopsyjnych. W badaniu prowadzonym w Malmö w Szwecji określono roczną zapadalność na NET w latach , wyniosła ona aż 8,4/ mieszkańców [74] i była znacznie wyższa niż podawana w pracach klinicznych z tego okresu [32-33,38]. Wiele z prac podkreśla wzrastającą zapadalność na NET i GEPNET [16,51,54,59,63,66-67,69,75]. Korse i wsp. podają wzrost zapadalności na NET wszystkich lokalizacji w Holandii z 2,1/ w 1990 r. do 4,9/ osób w 2010 r. [59]. Ellis i wsp. dokonali analizy NET przewodu pokarmowego, rozpoznanych w latach w Anglii. Stwierdzili wzrost zapadalności w badanym okresie zarówno wśród kobiet (z 0,35/ do 1,33/ ), jak i mężczyzn (z 0,27/ do 1,32/ ) [51]. W większości europejskich doniesień GEPNET stanowią około 50-80% NET [54-55,58,65-66,73], w niektórych zdecydowanie przeważają NET płuc, a GEPNET stanowią 10

11 zaledwie ok % NET [59,64]. Dane epidemiologiczne pochodzące z różnych rejestrów europejskich nie są spójne, np. nie stwierdza się jednoznacznie częstszego występowania GEPNET u kobiet [51,54,57,59,67,76] lub mężczyzn [60,63-65,71-73]. Różnice obejmują także najczęstszą lokalizację guza pierwotnego, w większości publikacji jest to jelito cienkie [16,54,57-58,63,66,68,71], w niektórych pracach także trzustka [70,73], wyrostek robaczkowy [51,53,55,59,64,76-77], żołądek [60] lub jelito grube [65]. W Europie najczęściej rozpoznaje się guzy wysoko zróżnicowane [59-60,70-72], a przerzuty odległe w chwili rozpoznania stwierdza się w 10% do ponad 50% przypadków [55,59-60,63,66,69-72]. W Polsce istnieje niewiele danych na temat epidemiologii NET. Tworzony jest aktualnie Krajowy Rejestr Guzów Neuroendokrynnych GEP pod przewodnictwem prof. dr hab. med. Beaty Kos-Kudły ( W jego powstawanie zaangażowanych jest wiele ośrodków w Polsce, w tym Katedra i Klinika Endokrynologii UJCM w Krakowie. W przyszłości stanie się on na pewno cennym źródłem wiedzy na temat epidemiologii GEPNET. Pięcioletnie przeżycia wśród chorych z NET w Europie mieściły się w zakresie 50-75% w zależności od publikacji [16,19,55,58,63,71]. Niezależnymi czynnikami wpływającymi na śmiertelność były: stopień histologicznej dojrzałości i klinicznego zaawansowania [71]. Również w wielu, choć nie we wszystkich [70], pracach lokalizacja ogniska pierwotnego wpływała na rokowanie. W rejestrze niemieckim największa śmiertelność z powodu GEPNET występowała w grupie NET trzustki, najmniejsza wśród NET wyrostka robaczkowego, co pozostaje w zgodzie z innymi pracami europejskimi i z USA [33,35,55,58,64,68,78]. Jednakże ze względu na krótki okres obserwacji w publikacji tej nie podano 5-letnich przeżyć [73]. W pracy porównującej dane z SEER i rejestru norweskiego w obu populacjach stwierdzono podobne przeżywalności dla NET ogółem, najwyższe 5-letnie przeżycia odnotowano dla NET odbytnicy (74-88%) [16]. Informacje dotyczące poprawy przeżywalności na przestrzeni czasu są także niespójne. Korse i wsp. w ostatnich dwóch dekadach odnotowali poprawę rokowania wśród mieszkańców Holandii z NET, niezależnie od lokalizacji ogniska pierwotnego i stopnia zaawansowania [59]. Praca Lepage i wsp. dotycząca populacji Anglii i Walii nie potwierdza jednak poprawy rokowania wśród złośliwych GEPNET zdiagnozowanych w latach [79]. Mimo podobnej zapadalności, wykazano, że miejsce zamieszkania ma wpływ na przeżywalność pacjentów z GEPNET. Odnotowano zdecydowanie wyższe 5-letnie przeżycia 11

12 w krajach Europy Zachodniej (poza Wielką Brytanią), w porównaniu do krajów Europy Wschodniej [75,80]. W badaniu oceniającym śmiertelność wśród 7693 pacjentów z NET jelita cienkiego 5-letnie przeżycia wynosiły 64,7%, 54,8% i 39,9% odpowiednio dla państw Europy Północnej, Zachodniej i Wschodniej [19] Rejestry w pozostałych częściach świata Raporty epidemiologiczne dotyczące GEPNET w pozostałych częściach świata są stosunkowo rzadkie. Często nie są one oparte na danych populacyjnych, przez co uniemożliwiają ocenę wskaźników zapadalności na te guzy [9]. Badania azjatyckie przedstawiają inną charakterystykę NET niż dane europejskie czy amerykańskie. Podawana zapadalność na NET przewodu pokarmowego w Japonii jest porównywalna z krajami Zachodu, w 2005 roku wynosiła 2,1/ osób [81]. Podkreślano rosnącą, choć niższą niż w Norwegii czy USA, zapadalność na NET w Tajwanie (z 0,3 do 1,51/ osób) [82]. W badanych grupach przeważali mężczyźni [81-87]. W retrospektywnej analizie 228 NET rozpoznanych w latach w pojedynczym ośrodku w Tajwanie najczęstszą lokalizacją guza pierwotnego była odbytnica, tylko 4,8% guzów występowało w jelicie cienkim, co stanowiło istotną różnicę w porównaniu do populacji USA czy Europy [84]. W opublikowanej w 2013 roku pracy opartej na krajowym rejestrze nowotworów w Tajwanie, spośród 2187 NET zdiagnozowanych w latach najczęstsze były również NET odbytnicy [82]. Podobne wyniki przedstawił także Konishi i wsp. w pracy dotyczącej występowania GEPNET w populacji japońskiej [83]. Ito i wsp. podając wskaźniki zapadalności i częstości występowania GEPNET w Japonii w 2005 r., posługują się starą klasyfikacją opartą na pochodzeniu embrionalnym, a nie obowiązującą klasyfikacją WHO. Guzy wywodzące się z końcowego odcinka prajelita (ang. hindgut) w tej populacji stanowiły ponad połowę GEPNET [81], co stanowi kontrast w stosunku do krajów zachodnich, gdzie przeważają guzy wywodzące się ze środkowego odcinka prajelita (ang. midgut [14-15]. Na podstawie analizy raportów histopatologicznych 470 GEPNET zdiagnozowanych w Korei Południowej w latach , sklasyfikowanych wg WHO 2000 i drugiego raportu z Korei będącego analizą 4951 raportów z 29 szpitali, około połowa GEPNET to NET odbytnicy [85-86]. Większość przypadków (80-90%) stanowiły guzy o wysokim stopniu zróżnicowania, 70-80% bez obecności przerzutów w momencie 12

13 rozpoznania [85-86]. Doniesienia z Korei nie są oparte na danych populacyjnych, nie podają więc zapadalności. Podkreślają jednak wzrastającą liczbę rozpoznawanych przypadków GEPNET [85]. Na kontynencie amerykańskim doniesienia na temat epidemiologii NET pochodzą, poza USA, z Brazylii i Meksyku [88-91]. Podają one częstość występowania, nie zapadalność na NET. Pracę dotyczącą dużej grupy 1000 pacjentów z NET z 32 ośrodków w Brazylii, w tym 20% GEPNET opublikowali Younes i wsp. [88]. Podawana 5-letnia przeżywalność wśród wszystkich NET w Japonii i Tajwanie wynosiła 50-75% [27,82], wśród GEPNET w Korei Południowej nawet 90% [86]. Najniższa śmiertelność w Korei i Tajwanie była obserwowana wśród NET odbytnicy [82,85]. 5-letnie przeżycie pacjentów z GEPNET w Brazylii lokowało się na poziomie ok. 70% [88]. Niekorzystnymi rokowniczo czynnikami, podobnie jak w pracach europejskich i z USA, okazały się głównie wysoki stopień klinicznego zaawansowania choroby, obecność przerzutów odległych, niski stopień histologicznej dojrzałości [84-86,89,92] Prezentacja kliniczna guzów neuroendokrynnych NET mogą wykazywać czynność wydzielniczą (guzy czynne hormonalnie), powodując objawy zależne od uwalnianych peptydów i hormonów, lub są jej pozbawione (guzy nieczynne hormonalnie). Czasami komórki NET mogą ulegać transformacji w komórki produkujące inny rodzaj hormonów, co wiąże się ze zmianą obrazu klinicznego. Jeszcze rzadziej, przerzuty mogą wydzielać inne substancje niż guz pierwotny [93]. Guzy nieczynne hormonalnie nie wywołują objawów zależnych od uwalnianych hormonów. Co prawda wiele z nich wydziela różne substancje, jednakże ich stężenie jest zbyt niskie by wywołać objawy lub są one nieaktywne biologicznie. Jeszcze inne guzy nie wydzielają żadnych substancji. Zarówno czynne, jak i nieczynne hormonalnie GEPNET mogą powodować niespecyficzne objawy, takie jak ból (u części chorych przemijający), nudności i wymioty, biegunki, zaparcia, w niektórych przypadkach postępującą anemię wynikającą z krwawienia do przewodu pokarmowego, także chudnięcie i wyniszczenie. Ból może być spowodowany inwazją guza pierwotnego, niedrożnością jelit czy niedokrwieniem krezki jelita [8,94-95]. 13

14 Guzy nieczynne hormonalnie Większość NET, w tym GEPNET, jest nieczynnych hormonalnie, ich objawy wynikają z efektu masy, ucisku guza pierwotnego czy przerzutów (głównie do wątroby) na otaczające struktury lub są ogólnoustrojowymi objawami choroby nowotworowej. Zajęcie wątroby i dróg żółciowych może prowadzić do żółtaczki mechanicznej [2,8,93]. Z uwagi na niecharakterystyczne objawy postawienie właściwej diagnozy często udaje się dopiero po kilku latach ich trwania, nierzadko w stadium rozsiewu choroby. Guz może zostać wykryty przypadkowo podczas rutynowej diagnostyki czy procedur chirurgicznych podejmowanych z innych powodów. Przykładowo, często NET żołądka i odbytnicy rozpoznawane są przypadkowo w endoskopii, podczas diagnostyki anemii lub wykonywanej jako badanie przesiewowe, a NET wyrostka robaczkowego mogą być rozpoznane podczas appendektomii czy zabiegów na jelicie grubym [8]. Wykrywane często przypadkowo nieczynne hormonalnie guzy trzustki, początkowo asymptomatyczne, stają się jawne klinicznie dopiero po osiągnięciu dużego rozmiaru, gdy guz uciska czy nacieka sąsiednie struktury lub gdy pojawiają się przerzuty [94,96-97] Guzy czynne hormonalnie Istnieje podział GEPNET na 3 grupy z uwzględnianiem ich embrionalnego pochodzenia, co implikuje różnice w ich charakterystyce biochemicznej i klinicznej [93,95,98-100]: guzy neuroendokrynne pochodzące z początkowego odcinka prajelita (ang. neuroendocrine foregut tumours), obejmujące guzy dróg oddechowych, grasicy, przełyku, żołądka, opuszki dwunastnicy, trzustki; guzy neuroendokrynne pochodzące ze środkowego odcinka prajelita (ang. neuroendocrine midgut tumours), obejmujące guzy dalszej części dwunastnicy (od opuszki dwunastnicy), jelita czczego i krętego, wyrostka robaczkowego, kątnicy, prawej części okrężnicy; 14

15 guzy neuroendokrynne pochodzące z końcowego odcinka prajelita (ang. neuroendocrine hindgut tumours), obejmujące guzy dalszej części poprzecznicy, zstępnicy, esicy, odbytnicy. Wśród guzów czynnych hormonalnie najczęściej występuje rakowiak [2]. Najnowsza klasyfikacja zaleca jednak ograniczenie stosowania określenia rakowiak wyłącznie do guzów wydzielających serotoninę, wywodzących się ze środkowego odcinka cewy pokarmowej (midgut) [1-2,101]. Serotonina (5-HT, ang. 5-hydroxytryptamine) powstaje z tryptofanu, jej prekursorem jest 5-hydroksytryptofan (5-HTP, ang. 5-hydroxytryptophan). U osób zdrowych ok. 99% tryptofanu jest wykorzystywane do produkcji kwasu nikotynowego, mniej niż 1% ulega przekształceniu w 5-HT. U chorych z rakowiakiem szlaki metaboliczne skierowane są głównie na produkcję 5-HT. Jest ona metabolizowana do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA, ang. 5-hydroxyindoleacetic acid), wydalanego z moczem [102]. Guzy midgut charakteryzują się znaczną zawartością 5-HT, mogą uwalniać również inne substancje jak tachykininy czy prostaglandyny. Przerzutują do wątroby, rzadko do kości, powodują klasyczny zespół rakowiaka (ang. carcinoid syndrome). Guzy typu foregut z uwagi na brak enzymu przekształcającego 5-HTP do serotoniny, zamiast 5-HT produkują 5-HTP i histaminę, często również wydzielają hormony polipeptydowe. Są związane z tzw. atypowym zespołem rakowiaka, często przerzutują do kości. Guzy typu hindgut nie przekształcają tryptofanu do 5-HT czy innych metabolitów, jednakże mogą produkować wiele innych hormonów żołądkowo-jelitowych. Rzadko powodują zespół rakowiaka, rzadko przerzutują do kości [93,95,100]. Charakterystyczny zespół objawów rakowiaka, zależny od sekrecji serotoniny, występuje u 4-10% chorych, głównie w guzach jelita cienkiego [7,15,93, ]. Dopóki serotonina i inne produkty wydzielnicze (kininy, kalikreina, prostaglandyny) nie dostaną się bezpośrednio do dużego krwiobiegu (krew z układu pokarmowego trafia do układu wrotnego i podlega metabolizmowi wątrobowemu), zazwyczaj nie występują żadne objawy ogólne. Pojawiają się one zwykle dopiero przy obecności przerzutów do wątroby [102]. W częstszym (95%), typowym zespole rakowiaka występują dwie główne komponenty: biegunka (70%) i zaczerwienienie skóry (ang. flush) (90%), a także ból brzucha (40%), teleangiektazje (25%), sapanie (15%), nabyte wady zastawkowe serca (10-30%) czy pelagra (5%) [95,102]. Typowy flush (rakowiaki typu midgut) pojawia się nagle, zarumienienie skóry barwy różowej do czerwonej obejmuje twarz i górę klatki piersiowej do linii brodawek sutkowych, trwa kilka minut, zwykle nie pozostawia trwałych przebarwień. Może występować kilka razy dziennie, czynnikami prowokującymi mogą być alkohol i pokarmy zawierające tyraminę (czekolada, 15

16 czerwone wino, banany, sery pleśniowe). Atypowy zespół rakowiaka (5% przypadków), dotyczący głównie guzów foregut, składa się z bardziej intensywnego, purpurowego flush, który może trwać kilka godzin, pozostawia teleangiektazje, obejmuje tułów i kończyny górne. Czasem może pojawić się ból głowy, łzawienie, spadek ciśnienia tętniczego, sinica, obrzęki, objawy bronchospastyczne [93,95, ]. W przebiegu zespołu rakowiaka u 57-77% chorych dochodzi do rozwoju zmian w sercu (tzw. rakowiakowa choroba serca- CHD, ang. carcinoid heart disease), jednakże hemodynamicznie istotne są one w zdecydowanie mniejszym procencie przypadków [ ]. Zmiany te mają postać zwłóknień usytuowanych na powierzchni wsierdzia zastawkowego i ściennego, przede wszystkim prawej, w ok. 10% przypadków dotyczą również lewej połowy serca. Głównym czynnikiem inicjującym proces włóknienia jest serotonina. Najczęściej obserwuje się: niedomykalność zastawki trójdzielnej, zwężenie zastawki trójdzielnej, niedomykalność zastawki tętnicy płucnej, zwężenie zastawki tętnicy płucnej [110]. Zajęcie zastawki trójdzielnej, tętnicy płucnej, dwudzielnej i aorty dotyczy odpowiednio: 90%, 69%, 29% i 27% przypadków [111]. Wczesna diagnoza jest kluczowa dla rokowania. Prawokomorowa niewydolność serca jest główną przyczyną zgonów w tej grupie chorych [106, ]. Przełom rakowiakowy (ang. carcinoid crisis) to zagrażające życiu powikłanie zespołu rakowiaka, występujące głównie w guzach typu foregut i midgut. Zazwyczaj dochodzi do spadku ciśnienia tętniczego, tachyarytmii, świszczącego oddechu, zaczerwienienia skóry i zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przełom może rozwinąć się samoistnie lub częściej w następstwie stresu, znieczulenia ogólnego, interwencji chirurgicznej czy innej formy leczenia (chemioterapia, radiofarmaceutyki), powodujących uwalnianie dużej ilości amin do krążenia ogólnego [93,102,107]. Spośród wszystkich NET trzustki, nieczynne hormonalnie stanowią około 60-80%. Wśród czynnych hormonalnie NET trzustki najczęstszy jest guz insulinowy (ang. insulinoma), w większości przypadków łagodny (90%), który stanowi około 15% GEPNET [1, ]. Rzadziej występujące guzy to: guz gastrynowy (ang. gastrinoma), stanowiący 12% wszystkich GEP, guz wydzielający VIP (wazoaktywny polipeptyd jelitowy, ang. vasoactive intestinal polypeptide, VIP-oma) - 1,4%, guz glukagonowy (ang. glucagonoma) - 1,2%, guz somatostatynowy (ang. somatostatinoma) - 0,5% oraz guzy wydzielające neurotensynę (ang. neurotensinoma) i grelinę (ang. ghrelinoma). Objawy kliniczne poszczególnych NET trzustki przedstawiono w tabeli 1 [2,8,93,107, ]. Rzadko NET 16

17 trzustki mogą wydzielać również inne substancje, jak na przykład: ACTH (kortykotropina, ang. adrenocorticotropic hormone), CRH (hormon uwalniający kortykotropinę, ang. corticotropin releasing hormone), GHRH (hormon uwalniający hormon wzrostu, ang. growth hormone releasing hormone), PTH (parathormon, ang. parathormone), ADH (wazopresyna, ang. antidiuretic hormone), kalcytoninę, enteroglukagon, cholecystokininę, neurokininy, bombenzynę, motylinę [2, ], a także być przyczyną zespołów paraneoplastycznych [95]. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna NET trzustki Rodzaj guza insulinoma gastrinoma VIP-oma glucagonoma somatostatinoma guzy nieczynne Objawy kliniczne osłabienie, drżenia, zaburzenia zachowania, koncentracji, pamięci, potliwość, tachykardia, zawroty głowy, omdlenie, uczucie głodu, drgawki, zaburzenia świadomości zespół Zollingera-Ellisona, nawracająca choroba wrzodowa, biegunka zespół Vernera-Morrisona, wodnista biegunka, hipokaliemia, achlorhydria nekrotyczny rumień wędrujący, chudnięcie, cukrzyca, biegunka, nudności, bóle brzucha, zakrzepica stolce tłuszczowe, kamica żółciowa, biegunka, cukrzyca, chudnięcie objawy związane z masą guza i/lub obecnością przerzutów Inne nowotwory współwystępujące z NET Większość GEPNET to guzy sporadyczne, jednakże ok. 10% z nich występuje rodzinnie i wchodzi w skład uwarunkowanych genetycznie zespołów, np. zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN, ang. multiple endocrine neoplasia), zespołu von Hippel-Lindau a (VHL, ang. von Hippel-Lindau syndrome) czy neurofibromatozy typu 1 (NF1, ang. neurofibromatosis type 1) [8,61]. Najczęstsze GEPNET, związane z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1, ang. multiple endocrine neoplasia type 1), to czynne hormonalnie guzy trzustki (np. 5% wszystkich przypadków insulinoma, 20-25% przypadków gastrinoma) [116,120]. Częstość występowania MEN1 wśród chorych z guzami trzustki nieczynnymi hormonalnie nie jest duża, z drugiej strony występują one w aż do 55% przypadków MEN1 [120]. Ostatnie badania pokazują, że somatyczne inaktywujące mutacje genu MEN1 znajdowane są w ponad 40% przypadków sporadycznych NET trzustki [121]. Wszyscy pacjenci z NET trzustki 17

18 powinni być badani w kierunku zespołu MEN1, ponieważ jego rozpoznanie warunkuje inne postępowanie i wiąże się z gorszym rokowaniem [120]. U chorych z NET częściej niż w populacji ogólnej występują inne pierwotne nowotwory inne złośliwe nowotwory wykrywa się u 10% chorych ze sporadycznymi guzami neuroendokrynnymi [122]. Złośliwe nowotwory syn- i metachroniczne, głównie jelita grubego, występują u ok. 13% pacjentów z GEPNET, głównie z guzami typu midgut [93,95,123]. Habal i wsp. podają nawet większą, sięgającą 55% wszystkich pacjentów, częstość współwystępowania innych nowotworów [124]. Inne nowotwory najczęściej współwystępują z NET jelita cienkiego (do 52%), NET wyrostka robaczkowego i jelita grubego (do 32%) [ ]. Większość guzów synchronicznych stanowią nowotwory układu pokarmowego, zaś metachronicznych guzy o innej pierwotnej lokalizacji [129] Klasyfikacja guzów neuroendokrynnych GEPNET stanowią niejednorodną, nie do końca poznaną grupę nowotworów, różniących się charakterystyką biologiczną, stopniem aktywności wydzielniczej i przebiegiem klinicznym. Stąd są tematem nieustannej dyskusji na temat ich nazewnictwa, klasyfikacji i wytycznych postępowania. W 1907 roku niemiecki patolog Siegfried Oberndorfer jako pierwszy wprowadził nazwę rakowiak (niem. Karzinoide, ang. carcinoid) do opisu grupy nowotworów przewodu pokarmowego charakteryzujących się powolnym rozwojem [ ]. Do roku 2000 wszystkie nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego powszechnie określano tym terminem. W odróżnieniu od nich nowotwory endokrynne trzustki zaliczane były do odrębnej grupy wyspiaków. Podział ten nie implikował jednakże informacji co do obrazu klinicznego i leczenia, z uwagi na niejednorodność tej grupy nowotworów pod względem umiejscowienia, budowy histologicznej, stanu czynnościowego i przebiegu klinicznego [32,101]. Momentem przełomowym, swoistym pożegnaniem z terminem rakowiak [132] był rok Przyjęta wówczas przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, ang. the World Health Organization) klasyfikacja guzów neuroendokrynnych opierała się o cechy anatomiczne, kliniczno-patologiczne i czynnościowe (umiejscowienie, objawy zespołów klinicznych, wielkość guza, liczba figur podziału, angioinwazja) [133] (tabela 2). 18

19 Wprowadziła też nowe nazewnictwo - termin rakowiak w odniesieniu do układu pokarmowego zarezerwowany został wyłącznie dla nowotworów wydzielających serotoninę. W latach 2006 i 2007 Europejskie Towarzystwo Guzów Neuroendokrynnych (ENETS, ang. the European Neuroendocrine Tumour Society) opublikowało system oceny stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET (ang. staging) posługując się skalą TNM (ang. tumour- wielkość guza pierwotnego; ang. nodes- przerzuty w węzłach chłonnych; ang. metastases- przerzuty odległe, narządowe) [ ]. W połączeniu z klasyfikacją WHO pozwolił on na precyzyjniejsze określenie charakteru guza i co za tym idzie dobór odpowiedniej terapii. System TNM jest uzupełniany o tzw. grading (określany literą G, zaproponowany przez ENETS), opisujący agresywność (dynamikę) rozwoju nowotworu złośliwego w oparciu o kryteria histologicznej dojrzałości. Dzieli on GEPNET na trzy grupy: G1 wysoko dojrzałe, o niskiej złośliwości, G2 średnio dojrzałe, o średniej złośliwości, i G3 nisko dojrzałe, o wysokiej złośliwości [ ]. Ocenę stopnia histologicznej dojrzałości guza dokonuje się dwiema metodami: na podstawie liczby figur podziału liczonych w 10 dużych polach widzenia (dpw) oraz indeksu proliferacyjnego Ki67 będącego ekspresją immunohistochemiczną przeciwciała MIB1 [136] (tabela 3). Guzy G1 i G2 zalicza się do grupy guzów wysoko zróżnicowanych (ang. well-differentiated), natomiast G3 są to nowotwory nisko zróżnicowane (ang. poorly differentiated) (tabela 4). Jest to bardzo istotny klinicznie podział GEPNET, ma znaczenie rokownicze i determinuje decyzje terapeutyczne [ ]. W 2009 roku Amerykańskie Towarzystwo do Walki z Rakiem (AJCC, ang. the American Joint Committee on Cancer) i Międzynarodowa Unia do Walki z Rakiem (UICC, ang. the International Union Against Cancer) opublikowały własny system klasyfikacji TNM określający stopień klinicznego zaawansowania nowotworów złośliwych, w tym drugi, obok klasyfikacji proponowanej przez ENETS, dotyczący GEPNET [ ]. Główne różnice pomiędzy systemami dotyczą kryteriów diagnostycznych cechy T w NET wyrostka robaczkowego i trzustki (tabela 36, aneks, str. 138) [136,139]. Ponadto raki neuroendokrynne nisko zróżnicowane oraz nowotwory mieszane (gruczołowo-neuroendokrynne) zostały wyłączone z klasyfikacji GEPNET wg AJCC/UICC - należy je klasyfikować zgodnie z zasadami odnoszącymi się do raków wywodzących się z określonego rejonu anatomicznego [139]. W 2010 r. opracowano kolejną wersję klasyfikacji WHO (tabela 2), dzielącą GEPNET na guzy neuroendokrynne (nowotwory wysoko zróżnicowane, zbudowane z komórek 19

20 podobnych do prawidłowych komórek układu pokarmowego, wykazujące ekspresję markerów neuroendokrynnych i hormonów, o niskim do średniego stopniu złośliwości G1, G2) i raki neuroendokrynne (grupa nowotworów nisko zróżnicowanych, zbudowanych z dużych lub małych komórek wykazujących ekspresję markerów neuroendokrynnych, o wysokim stopniu złośliwości G3). W poprzedniej klasyfikacji WHO rakom neuroendokrynnym odpowiadały nisko zróżnicowane raki neuroendokrynne [140]. Tabela 2. Klasyfikacje GEPNET wg WHO 2000 r. i 2010 r. WHO 2000 WHO Wysoko zróżnicowany guz neuroendokrynny 1.Guz neuroendokrynny G1 (NET G1) (WDET, well-differentiated endocrine tumour) 2.Guz neuroendokrynny G2 (NET G2) 2.Wysoko zróżnicowany rak neuroendokrynny 3.Rak neuroendokrynny, typ wielko- lub (WDEC, well-differentiated endocrine drobnokomórkowy (NEC, large cell or small cell carcinoma) type neuroendocrine carcinoma) 3.Nisko zróżnicowany rak neuroendokrynny (PDEC, poorly differentiated endocrine carcinoma) 4.Rak mieszany egzokrynno-endokrynny 4.Mieszany rak gruczołowo-neuroendokrynny (MEEC, (MANEC, mixed adenoneuroendocrine mixed exocrine-endocrine carcinoma) carcinoma) 5.Zmiany guzopodobne (TLL, tumour-like 5.Zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe lesions) (hyperplastic and preneoplastic lesions) Tabela 3. Ocena stopnia histologicznej dojrzałości NET (ang. grading). Stopień złośliwości grade Aktywność mitotyczna liczba figur podziału/10 dpw Indeks proliferacyjny Ki67/% komórek G1- niski- low grade <2 2 G2- średni- intermediate grade G3- wysoki- high grade >20 >20 Tabela 4. Stopień złośliwości NET a stopień zróżnicowania morfologicznego. Stopień zróżnicowania morfologicznego Guzy wysoko zróżnicowane (well-differentiated) Guzy nisko zróżnicowane (poorly differentiated) Stopień złośliwości grade G1, G2 G3 20

21 Podsumowując, pomimo heterogenności GETNET obowiązujące dzisiaj podziały pozwalają na ich jednolitą klasyfikację w oparciu o ocenę trzech głównych parametrów: typu guza (klasyfikacja WHO z 2010 roku), stopnia histologicznej dojrzałości (grading) oraz stopnia klinicznego zaawansowania (staging klasyfikacja TNM wg AJCC/UICC albo ENETS) (tabela 5, 6, 7) [1,8,136,141,142]. Wymienione parametry mają znaczenie prognostyczne i stały się podstawą opracowania wytycznych dotyczących postępowania w GEPNET [1,8,136,141, ]. Tabela 5. Regionalne węzły chłonne - cecha N. Nx Nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych N0 Nie stwierdza się przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych N1 Stwierdza się przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych Tabela 6. Przerzuty odległe - cecha M. Mx Nie można ocenić przerzutów odległych M0 Nie stwierdza się przerzutów odległych M1 Obecne są przerzuty odległe Tabela 7. Stopnie klinicznego zaawansowania GEPNET staging (Tis, rak nienaciekający, łac. carcinoma in situ, T1-T4- rosnąca wielkość i/lub lokalna ekspansja guza pierwotnego)- dla NET wyrostka robaczkowego i trzustki wg AJCC/UICC wg odrębnego schematu- tabela 33 i 35 - aneks, str. 135, Stopień klinicznego zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M 0 Tis* N0 M0 I T1 N0 M0 IIA T2 N0 M0 IIB T3 N0 M0 IIIA T4 N0 M0 IIIB dowolne T N1 M0 IV dowolne T dowolne N M1 * Stopień Tis dotyczy tylko guzów neuroendokrynnych żołądka 21

22 Należy podkreślić, że jedynie ocena stopnia histologicznej dojrzałości jest wspólna dla wszystkich GEPNET i opiera się na kryteriach niezależnych od pierwotnej lokalizacji nowotworu. Pozostałe elementy klasyfikacji wykazują różnice narządowe (tabela 33, 34 i 35 w aneksie, str ) przedstawiają klasyfikację TNM wg AJCC/UICC z 2009 roku dla poszczególnych lokalizacji GEPNET) [ ]. 22

23 2. Założenia i cel pracy Duża heterogenność przebiegu choroby u pacjentów z GEPNET wymaga identyfikacji czynników ryzyka determinujących bardziej agresywny przebieg choroby w celu wyłonienia pacjentów wymagających bardziej ścisłego monitorowania. Przeprowadzone badanie miało na celu: 1. Charakterystykę kliniczną pacjentów Oddziału Klinicznego Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie z guzami neuroendokrynnymi układu pokarmowego rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego. 2. Określenie czynników wpływających na przeżywalność w grupie chorych Oddziału Klinicznego Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujących w chwili rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego. 3. Ocenę zapadalności i trendów zapadalności w mieście Krakowie i powiecie krakowskim na GEPNET rozpoznane w okresie r. 4. Określenie czynników wpływających na przeżywalność chorych zamieszkujących w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego z GEPNET rozpoznanymi w okresie r. 23

24 3. Materiał i metody 3.1. Opis badanej grupy, czas i miejsce prowadzenia badania Badaniem objęto pacjentów w wieku powyżej 18 lat z rozpoznanymi na podstawie badania histopatologicznego GEPNET o znanym ognisku pierwotnym, zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego. Dla realizacji celów 1 i 2 badania wyłoniono grupę pacjentów leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego, nazywaną dalej grupą 1. Wszyscy pacjenci z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., będący w momencie rozpoznania mieszkańcami miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego, stanowili grupę, w której realizowano cele badawcze 3 i 4, nazywaną dalej grupą 2. Na prowadzone badanie uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego Klasyfikacje użyte w pracy W badaniu posługiwano się: 1. klasyfikacją GEPNET według WHO z 2010 roku (tabela 2, str. 20), opierającą się o ocenę stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET (grading), uprzednio zaproponowaną przez ENETS w roku, przedstawioną w tabeli 3 (str. 20), 2. w ocenie stopnia klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET (staging) wykorzystano klasyfikację TNM według AJCC/UICC z 2009 roku, w zależności od lokalizacji dla guzów trzustki przedstawionej w tabeli 33 (aneks, str. 135), dla guzów żołądka, jelita cienkiego i grubego w tabeli 34 (aneks, str ) oraz dla guzów wyrostka robaczkowego w tabeli 35 (aneks, str ), 24

25 3. w ocenie stopnia klinicznego zaawansowania nisko zróżnicowanych NEC (staging) wykorzystano klasyfikację TNM dla raków według AJCC/UICC z 2009 roku, dla raków trzustki przedstawioną w tabeli 33 (aneks, str. 135), dla raków żołądka w tabeli 37 (aneks, str. 139), dla raków jelita grubego w tabeli 38 (aneks, str ) oraz dla raków wyrostka robaczkowego w tabeli 39 (aneks, str. 140) Charakterystyka grupy Dane kliniczne dla grupy 1 Źródło danych dla grupy 1, pacjentów leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego (SU) w Krakowie z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego, stanowiła dokumentacja medyczna chorych znajdująca się w Oddziale Klinicznym. Analizą objęto następujące dane: wiek w momencie rozpoznania, płeć, miejsce zamieszkania, lokalizację ogniska pierwotnego GEPNET, stopień histologicznej dojrzałości GEPNET według klasyfikacji WHO, stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecność przerzutów w chwili rozpoznania, współwystępowanie innych nowotworów, czynność hormonalną guza, podawane przez chorych objawy, czas przeżycia. Analizą objęto liczbę przypadków z każdego roku objętego badaniem. W grupie określono trendy czasowe liczby leczonych przypadków dla całej badanej grupy jak i w podgrupach lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, płci, miejsca zamieszkania, wieku rozpoznania, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO oraz stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecności przerzutów w chwili rozpoznania. Analizowano różnice w zależności od powyższych czynników między okresami czasowymi (lata , i oraz i ). Określono także 5-letnią przeżywalność w całej grupie oraz w zależności od podanych powyżej czynników. 25

26 3.4. Charakterystyka grupy Dane kliniczne dla grupy 2 Dla realizacji celów 3 i 4 stworzono w Katedrze i Klinice Endokrynologii UJCM w Krakowie Rejestr Guzów Neuroendokrynnych. Dane do Rejestru uzyskano z dokumentacji medycznej Oddziału Klinicznego Endokrynologii SU w Krakowie oraz z niezależnych źródeł: oddziały chirurgiczne, pracownie patomorfologiczne, oddziały internistyczne o profilu endokrynologicznym na terenie miasta Krakowa i powiatu krakowskiego (Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Gastroenterologicznej, Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej, Endoskopowej i Naczyniowej, Oddział Kliniczny Chorób Metabolicznych SU w Krakowie, Katedra Patomorfologii UJCM, Szpital Miejski Specjalistyczny im. Gabriela Narutowicza, Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera, Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego, 5.Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką, Szpital MSWiA (Ministerstwo Spraw Wewnętrznych i Administracji), Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Pracownia Patomorfologiczna Prosmed). Gromadzone w Rejestrze dane dotyczyły wieku w momencie rozpoznania, płci, miejsca zamieszkania, lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecności przerzutów w chwili rozpoznania, współwystępowania innych nowotworów, podawanych przez chorych objawów, czasu przeżycia. Na podstawie danych z Rejestru obliczono współczynniki zapadalności, różnice zapadalności, trendy zapadalności, przeżywalność wśród pacjentów z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., będących w momencie rozpoznania mieszkańcami miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego Współczynniki zapadalności w grupie 2 W oparciu o roczne liczby zachorowań oraz dane populacyjne uzyskane z Roczników Demograficznych Głównego Urzędu Statystycznego, dotyczące liczby osób zamieszkujących 26

27 w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego (tabela 40 i 41, aneks, str. 141), w grupie 2 obliczono surowe współczynniki zapadalności na GEPNET w latach Współczynniki zapadalności, wyrażone jako liczba nowych zachorowań w przeliczeniu na 100 tysięcy osób narażonej populacji rocznie, obliczono dla całej badanej grupy oraz podgrup według lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, płci, miejsca zamieszkania, wieku rozpoznania, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecności przerzutów w chwili rozpoznania. Dla poszczególnych lat obliczono także współczynniki standaryzowane względem wieku (standard - populacja europejska) Różnice zapadalności w grupie 2 Współczynniki zapadalności na guzy neuroendokrynne porównano między grupami różniącymi się lokalizacją ogniska pierwotnego GEPNET, płcią, miejscem zamieszkania, wiekiem rozpoznania, stopniem histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecnością przerzutów w chwili rozpoznania Trendy zapadalności w grupie 2 Trendy odzwierciedlają roczne zmiany zapadalności. Zostały one obliczone w grupie drugiej, dla całej badanej grupy jak i w podgrupach lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, płci, miejsca zamieszkania, wieku rozpoznania, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecności przerzutów w chwili rozpoznania. 27

28 Przeżywalność w grupie 2 Obliczono 2-letnią przeżywalność w całej grupie 2, jak i w podgrupach lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, płci, miejsca zamieszkania, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecności przerzutów w chwili rozpoznania, jak również w zależności od ośrodka opiekującego się pacjentem Analiza statystyczna Do porównania grup pod względem występowania zmiennych skategoryzowanych użyto testu 2, a w przypadku małych liczebności testu dokładnego Fishera. Do porównania grup pod względem zmiennych jakościowych wykorzystano testy nieparametryczne: test Manna-Whitneya lub test Kruskala-Wallisa, w zależności od liczby porównywanych grup. Standaryzacja współczynników względem wieku została przeprowadzona metodą bezpośrednią przy użyciu jako standardu populacji europejskiej. Trendy zmian w czasie określono za pomocą regresji linowej. Analizując przeżywalność porównywano sumę zgonów w obserwowanym okresie. Do opisu śmiertelności w zależności od czasu od rozpoznania użyto krzywych Kaplana-Mayera. Wpływ poszczególnych zmiennych na przeżywalność określono za pomocą modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa. Obliczenia wykonano za pomocą pakietu statystycznego Stata12.1. Istotność statystyczną zależności stwierdzano dla p<

29 4. Wyniki 4.1. Charakterystyka grupy Charakterystyka demograficzna Grupę 1 stanowili pacjenci leczeni w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie z GEPNET rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujący w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego. Do grupy 1 włączono 122 pacjentów z GEPNET o znanym ognisku pierwotnym, w tym 69 kobiet (57%) i 53 mężczyzn 43%). 100 chorych zamieszkiwało w granicach administracyjnych miasta Krakowa a 22 powiatu krakowskiego. Średnia wieku w momencie rozpoznania wynosiła 57±15 lat, w grupie kobiet 57±16 lat, w grupie mężczyzn 57±14 lat. Stwierdzono istotne różnice w średnim wieku w momencie rozpoznania w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego (p=0,03): NET wyrostka robaczkowego rozpoznawany był najwcześniej, w 44±21 roku życia, NET trzustki i jelita cienkiego najpóźniej, powyżej 60 roku życia. Średnia wieku w momencie rozpoznania dla mieszkańców miasta Krakowa wynosiła 58±15 lat, dla mieszkańców powiatu krakowskiego 53±16 lat (p=0,27) Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Lokalizację ogniska pierwotnego GEPNET w badanej grupie przedstawiono na rycinie 1. Najczęściej występowały NET jelita cienkiego (20% przypadków), najrzadziej NET jelita grubego 9% przypadków. 29

30 Rycina 1. Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 1 (lata ), n=122. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy lokalizacją ogniska pierwotnego a płcią. NET żołądka i wyrostka robaczkowego stwierdzano częściej u kobiet (odpowiednio 71% i 63% wszystkich przypadków o tej lokalizacji), a NET jelita grubego u mężczyzn (64% wszystkich przypadków) różnice te nie były istotne statystycznie (rycina 2). Rycina 2. Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET w zależności od płci w grupie 1 (lata ), n=

31 Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO U 121 chorych (99%) grupy 1 uzyskano dane umożliwiające ocenę stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (rycina 3). W grupie tej najczęściej (69%) występowały guzy neuroendokrynne o najwyższym stopniu histologicznej dojrzałości NET G1. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w stopniu histologicznej dojrzałości GEPNET pomiędzy płciami. Rycina 3. Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO w grupie 1, (lata ), n=121. W przypadku NET odbytnicy, wyrostka robaczkowego, żołądka, jelita cienkiego i grubego przeważały guzy neuroendokrynne G1 wg WHO (odpowiednio 96%, 95%, 86%, 58% i 45,5% przypadków), guzy G2 w NET trzustki (71% przypadków). Guzy NEC stanowiły 18% NET jelita grubego i po 5% NET żołądka, trzustki i wyrostka robaczkowego (różnice istotne statystycznie, p<0,001) (rycina 4). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy płciami w stopniu histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO dla poszczególnych lokalizacji ogniska pierwotnego (rycina 5). U kobiet z NET jelita grubego nie stwierdzono guzów w stopniu dojrzałości G1, które stanowiły 72% przypadków NET o tej lokalizacji rozpoznanych u mężczyzn różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej (rycina 5). 31

32 Rycina 4. Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego w grupie 1 (lata ), n=121. NET G1 NET G2 NEC 7% 1.7% 1.7% 67% 10% 54% 27% 25% 14% 14% 8% 8% 93% 67% 33% 70% 20% 46% 73% 75% 72% 92% 100% 92% 100% K M K M K M K M K M K M Żołądek Trzustka J.cienkie J.grube Odbytnica Wyrostek robaczkowy Rycina 5. Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w zależności od płci w grupie 1 (lata ) (n=121, K- kobiety=69; M - mężczyźni=52). 32

33 Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania wg AJCC/UICC Stopień klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC wysoko zróżnicowanych GEPNET w momencie rozpoznania w grupie 1 przedstawiono na rycinie 6 (dane umożliwiające ocenę zaawansowania klinicznego uzyskano dla 102 (89%) spośród 115 chorych grupy 1 z guzami wysoko zróżnicowanymi NET G1 i G2). Rycina 6. Stopień klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w grupie 1 (lata ), n=102. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy stopniem dojrzałości histologicznej wg klasyfikacji WHO a stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania. Guzy neuroendokrynne G1 były najczęściej rozpoznawane w stopniu I (77%), guzy G2 najczęściej w stopniu IV (58%) (p<0,001) (rycina 7). 33

34 Rycina 7. Zależność między stopniem histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO a stopniem klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w grupie 1 (lata ), n=102. U kobiet wysoko zróżnicowane GEPNET rozpoznawano w niższym stopniu klinicznego zaawansowania niż u mężczyzn (odpowiednio: stopień I lub II: 75% i 55%, stopień III lub IV 25% i 45%, p=0,038). Stwierdzono istotne statystycznie różnice w stopniu klinicznego zaawansowania GEPNET wg klasyfikacji AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego (p<0,001) (rycina 8), także w grupie kobiet (p<0,001) i mężczyzn (p=0,003) (rycina 9). 34

35 Rycina 8. Stopień klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w grupie 1 (lata ), n=102. Rycina 9. Stopień klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w grupie 1 w zależności od płci (lata ) (n=102, K=60; M=42). W momencie rozpoznania guzy mniej zaawansowane (stopień I lub II wg AJCC/UICC) przeważały w przypadku NET wyrostka robaczkowego, żołądka i odbytnicy 35

36 (odpowiednio 100%, 94% i 87% przypadków), guzy bardziej zaawansowane (stopień III lub IV wg AJCC/UICC) w NET jelita grubego, cienkiego i trzustki (odpowiednio 86%, 62% i 61% przypadków) (p<0,001). Istotne statystycznie różnice w stopniu klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania stwierdzano także u obu płci (p<0,001 dla kobiet, p=0.005 dla mężczyzn). U wszystkich 5 chorych z nisko zróżnicowanymi NEC uzyskano dane pozwalające na określenie stopnia klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC (klasyfikacja dla raków). 3 przypadki raków neuroendokrynnych zdiagnozowano w II (1 NEC jelita grubego, 1 NEC trzustki, 1 NEC wyrostka robaczkowego), 1 przypadek NEC jelita grubego w III i 1 przypadek NEC żołądka w IV stopniu klinicznego zaawansowania Obecność przerzutów w momencie rozpoznania Dane kliniczne pozwalające na ocenę obecności przerzutów w momencie rozpoznania uzyskano u 112 pacjentów (92%) grupy 1 - obecność przerzutów stwierdzono u 34% z nich. W momencie rozpoznania przerzuty częściej występowały u mężczyzn (44% w porównaniu do 27% kobiet, p=0,057). Obecność przerzutów w momencie rozpoznania stwierdzano w większości przypadków NET jelita grubego (78%), trzustki i jelita cienkiego (62%), a jedynie u 11% pacjentów z NET żołądka czy 13% z NET odbytnicy. W momencie rozpoznania nie stwierdzono rozsiewu nowotworowego u pacjentów z NET wyrostka robaczkowego (p<0,001) (rycina 10). Statystycznie istotne różnice w częstości występowania przerzutów w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego stwierdzono także w zależności od płci (kobiety - p<0,001, mężczyźni - p=0,003) (rycina 11). 36

37 Rycina 10. Obecność przerzutów w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 1 (lata ), n=112. Rycina 11. Obecność przerzutów w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET w zależności od płci w grupie 1 (lata ), n=112. W badanej grupie 112 chorych w momencie rozpoznania przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych były obecne u 26% pacjentów grupy 1, przerzuty odległe u 22%. Obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych w momencie rozpoznania stwierdzano częściej u mężczyzn (38%) niż u kobiet (17%) (p=0,015), natomiast różnica w częstości występowania przerzutów odległych między kobietami a mężczyznami była nieistotna statystycznie (mężczyźni - 29%, kobiety - 17% przypadków, p=0,132). 37

38 Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w momencie rozpoznania stwierdzano najczęściej w NET jelita grubego (78%), jelita cienkiego (52%) i trzustki (33%) (p<0,001), natomiast przerzuty odległe występowały najczęściej w NET trzustki (48%) i jelita cienkiego (48%) (p<0,001) (rycina 12). U kobiet przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w momencie rozpoznania stwierdzano najczęściej w NET jelita grubego (100%) i jelita cienkiego (36%) (p<0,001), przerzuty odległe najczęściej w NET trzustki (50%), jelita cienkiego (36%) i jelita grubego (25%) (p<0,001) (rycina 13). U mężczyzn przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w momencie rozpoznania były obecne najczęściej w NET jelita cienkiego (70%), grubego (60%) i trzustki (56%) (p=0,006), a przerzuty odległe stwierdzano w 60% przypadków NET jelita cienkiego, 44% NET trzustki, 20% NET jelita grubego, 18% NET odbytnicy i 17% NET żołądka (p=0,089, różnica nieistotna statystycznie) (rycina 14). Rycina 12. Obecność przerzutów bliskich oraz odległych w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 1 (lata ) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych), n=

39 kobiety przerzuty bliskie przerzuty odległe 100% 17% 50% 36% 36% 25% 8% 0% trzustka j.cienkie j.grube odbytnica Rycina 13. Obecność przerzutów bliskich i odległych w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET u kobiet w grupie 1 (lata ) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych), n=64. mężczyźni przerzuty bliskie przerzuty odległe 33% 56% 44% 70% 60% 60% 17% 20% 18% 9% żołądek trzustka j.cienkie j.grube odbytnica Rycina 14. Obecność przerzutów bliskich i odległych w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET u mężczyzn w grupie 1 (lata ) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych), n=48. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy stopniem dojrzałości histologicznej wg klasyfikacji WHO a obecnością przerzutów w momencie rozpoznaniu (p<0,001). W guzach neuroendokrynnych G1 najczęściej (86%) nie stwierdzano obecności 39

40 przerzutów w momencie rozpoznania, w guzach G2 stwierdzano przerzuty u 79%, w guzach NEC u 40% pacjentów Objawy kliniczne GEPNET U 112 chorych (92%) grupy 1 uzyskano dane kliniczne umożliwiające ocenę czynności hormonalnej guzów. 90% badanej grupy (101 przypadków) stanowiły guzy nieczynne hormonalnie (p<0,001). Wśród 11 pacjentów prezentujących objawy związane z hipersekrecją, u 10 (7 kobiet i 3 mężczyzn) stwierdzono NET trzustki (43% wszystkich NET trzustki w grupie 1), w tym 5 przypadków guza insulinowego (insulinoma), 4 przypadki guza glukagonowego (glucagonoma) oraz 1 przypadek guza wydzielającego VIP (VIP-oma) - rycina 15. Ponadto odnotowano jeden przypadek zespołu rakowiaka u pacjentki z NET jelita grubego (kątnicy). NET trzustki nieczynne hormonalnie insulinoma glucagonoma VIP-oma 17% 4% 22% 57% Rycina 15. Czynność hormonalna NET trzustki w grupie 1 (lata ), n=23. 40

41 W tabeli 8 przedstawiono dane dotyczące częstości i rodzaju objawów klinicznych występujących przed rozpoznaniem choroby u pacjentów z nieczynnymi hormonalnie GEPNET (dane uzyskano od 101 osób, co stanowiło 83% grupy 1). Najczęstszym podawanym objawem był ból brzucha (57%), głównie o charakterze przewlekłym. U 11 pacjentów stwierdzono niedokrwistość nie wpływała ona na częstość występowania pozostałych objawów (p>0,1). Nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy częstością występowania większości objawów a płcią. Jedynie zaparcia podawane były częściej przez kobiety niż mężczyzn (p=0,011) (tabela 8). Tabela 8. Objawy kliniczne nieczynnych hormonalnie GEPNET w grupie 1 (lata ), u kobiet i mężczyzn, n=101. Objaw łącznie kobiety mężczyźni Gorączka 1% 2% 0% Omdlenia 1% 2% 0% Potliwość 1% 0% 2% Przelewania 1% 2% 0% Zasłabnięcia 1% 2% 0% Napadowe zwyżki ciśnienia tętniczego 2% 2% 2% Zgaga 2% 4% 0% Żółtaczka 2% 2% 2% Brak apetytu 3% 2% 4% Zaczerwienienie twarzy 3% 5% 0% Wymioty 4% 4% 4% Nudności 7% 5% 9% Osłabienie 9% 7% 11% Niedokrwistość 11% 13% 9% Zaparcia 11% 18% 2% Biegunki 12% 11% 13% Spadek wagi 14% 15% 13% Krwawienie z przewodu pokarmowego 16% 15% 17% Wzdęcia/odbijania 18% 22% 13% Ostry ból brzucha 21% 18% 24% Przewlekły ból brzucha 43% 44% 41% Ból brzucha 57% 58% 57% Brak objawów 11% 9% 13% Zaobserwowano istotny statystycznie związek pomiędzy rodzajem i częstością występowania objawów a lokalizacją ogniska pierwotnego (tabela 9). Ból brzucha występował istotnie częściej w NET wyrostka robaczkowego (78%), trzustki (77%) i jelita cienkiego (65%) (p=0,025), w tym: przewlekły ból brzucha w NET trzustki (77%), jelita cienkiego (52%), żołądka (50%) i jelita grubego (44%) (p=0,005), a ostry ból brzucha w NET wyrostka robaczkowego (67%) (p<0,001). Niedokrwistość występowała istotnie częściej 41

42 w NET żołądka (39%) (p=0,010); widoczne krwawienie z przewodu pokarmowego w NET jelita grubego (44%) i odbytnicy (30%) (p=0,003), wzdęcia i odbijania w NET odbytnicy (30%), żołądka (28%) i jelita cienkiego (26%) (p=0,032). Tabela 9. Objawy kliniczne nieczynnych hormonalnie GEPNET w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w grupie 1 (lata ), n=101. Objaw żołądek trzustka jelito cienkie jelito grube odbytnica wyrostek robaczkowy P Gorączka 6% 0% 0% 0% 0% 0% 0,574 Omdlenia 0% 0% 4% 0% 0% 0% 1,0 Potliwość 0% 0% 0% 11% 0% 0% 0,089 Przelewania 6% 0% 0% 0% 0% 0% 0,574 Zasłabnięcia 0% 0% 4% 0% 0% 0% 1,0 Napadowe zwyżki 0% 0% 4% 11% 5% 0% 0,206 ciśnienia tętniczego Zgaga 6% 0% 0% 0% 0% 6% 0,602 Żółtaczka 0% 0% 9% 0% 0% 0% 0,428 Brak apetytu 6% 8% 4% 0% 0% 0% 0,781 Zaczerwienienie 11% 0% 0% 0% 0% 0% 0,454 twarzy Wymioty 0% 15% 4% 0% 0% 0% 0,292 Nudności 0% 23% 9% 0% 10% 0% 0,123 Osłabienie 0% 15% 13% 11% 5% 6% 0,826 Niedokrwistość 39% 8% 4% 0% 5% 6% 0,01 Zaparcia 17% 0% 13% 11% 15% 6% 0,689 Biegunki 17% 8% 13% 0% 20% 6% 0,681 Spadek wagi 17% 15% 22% 11% 5% 11% 0,735 Krwawienie 6% 0% 22% 44% 30% 0% 0,003 z przewodu pokarmowego Wzdęcia/odbijania 28% 8% 26% 0% 30% 0% 0,032 Ostry ból brzucha 0% 8% 22% 22% 0% 67% <0,001 Przewlekły ból 50% 77% 52% 44% 30% 11% 0,005 brzucha Ból brzucha 50% 77% 65% 44% 30% 78% 0,025 Brak objawów 11% 15% 4% 22% 6% 15% 0,814 U 11% ze 101 pacjentów z nieczynnymi hormonalnie GEPNET (5 kobiet i 6 mężczyzn; 2 NET żołądka, 2 NET trzustki, 1 NET jelita cienkiego, 2 NET jelita grubego, 3 NET odbytnicy oraz 1 NET wyrostka robaczkowego) obserwowano bezobjawowy przebieg choroby. Wszystkie te przypadkowo rozpoznane guzy były wysoko zróżnicowane (G1-64%, G2-36% przypadków). U większości bezobjawowych badanych choroba została rozpoznana w niskim stopniu zaawansowania (60% - stopień I), u 64% nie stwierdzono przerzutów w momencie rozpoznania. Pomimo braku objawów IV stopień zaawansowania stwierdzono u 20% pacjentów z tej grupy. 42

43 Współwystępowanie innych nowotworów Ocena współwystępowania innych nowotworów była możliwa u 121 pacjentów (99%) grupy 1. U 9 chorych (7%) stwierdzono wieloogniskowość NET w obrębie jednego narządu: w 5 przypadkach NET żołądka, 1 jelita cienkiego i 1 jelita grubego. Inne nowotwory współwystępowały u 19 pacjentów grupy 1 (16%), w tym nowotwory złośliwe u 13 chorych (7 nowotworów złośliwych układu pokarmowgo, 1 układu moczowego, 1 układu krwiotwórczego, 2 skóry, 1 jajnika, 1 sutka), nowotwory łagodne u 8 chorych (4 nowotwory łagodne układu pokarmowego, 1 przysadki, 2 przytarczyc, 2 układu nerwowego). Rodzaj nowotworów współwystępujących w zależnosci od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET przedstawiono na rycinie 16. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania innych nowotworów w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET w całej badanej grupie oraz w zależności od płci. wyrostek robaczkowy odbytnica j. grube j.cienkie trzustka żołądek liczba przypadków NZ u. pokarmowy NZ u. krwiotwórczy NZ u. moczowy NZ skóra NZ jajnik NZ sutek NŁ u.pokarmowy NŁ przysadka NŁ u. nerwowy NŁ przytarczyce Rycina 16. Nowotwory współistniejące w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 1 (lata ) (NZ - nowotwór złośliwy, NŁ - nowotwór łagodny), n=121. U jednego pacjenta z NET trzustki rozpoznano zespół MEN1, a u jednego pacjenta z NET odbytnicy neurofibromatozę typu 1. 43

44 Charakterystyka kliniczna a miejsce zamieszkania Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między mieszkańcami miasta Krakowa i powiatu krakowskiego w: lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, współwystępowaniu innych nowotworów, stopniu histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopniu klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecności przerzutów w momencie rozpoznania choroby. Jedynie u mężczyzn zamieszkujących w granicach administracyjnych powiatu krakowskiego choroba była diagnozowana w młodszym wieku niż u mieszkańców miasta Krakowa (odpowiednio: 50 r.ż. i 59 r.ż., p=0,0446) Trendy czasowe nowo rozpoznawanych przypadków GEPNET grupa 1 U chorych grupy 1 (pacjentów leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w liczbie nowo rozpoznawanych rocznie przypadków GEPNET w latach dla całej grupy oraz w zależności od płci i miejsca zamieszkania w badanym okresie czasu (rycina 17, 18, 19). Rycina 17. Liczba nowo rozpoznanych przypadków GEPNET w latach wśród pacjentów Oddziału Klinicznego Endokrynologii SU w Krakowie zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego, n=

45 Rycina 18. Liczba nowych przypadków GEPNET w zależności od płci rozpoznanych w latach wśród pacjentów Oddziału Klinicznego Endokrynologii SU w Krakowie zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego, n=122. Rycina 19. Liczba nowo rozpoznanych przypadków GEPNET w latach wśród pacjentów Oddziału Klinicznego Endokrynologii SU w Krakowie w zależności od miejsca zamieszkania, n=122. Trendy czasowe wskazały na znamienny wzrost liczby nowo rozpoznanych przypadków NEC wg klasyfikacji WHO w latach w całej grupie (β=0,05, 45

46 r 2 =0,119, p=0,003), u mężczyzn (β=0,13, r 2 =0,636, p=0,006) i u pacjentów zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa (β=0,16, r 2 =0,466, p=0,03). Obserwowano trend wzrostowy w liczbie nowo rozpoznanych w latach przypadków NET w I stopniu klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w całej grupie, u kobiet, pacjentów zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa oraz u chorych z NET jelita cienkiego nie osiągnął on istotności statystycznej (odpowiednio: p=0,072; p=0,061; p=0,09; p=0,062). W latach wzrastała liczba przypadków GEPNET rozpoznawanych w stadium zlokalizowanym, bez obecnych przerzutów (p=0,067) oraz liczba nowo rozpoznanych przypadków NET jelita grubego z przerzutami w momencie diagnozy (p=0,066) różnice nie osiągnęły znamienności statystycznej Porównanie pacjentów grupy 1 zdiagnozowanych w latach i Nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie nowo rozpoznanych przypadków GEPNET w latach oraz wśród chorych pozostających w opiece Oddziału Klinicznego Endokrynologii SU w Krakowie, zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego (grupa 1). Dwie grupy, pacjenci z GEPNET zdiagnozowani w latach i , nie różniły się między sobą średnim wiekiem rozpoznania, płcią, miejscem zamieszkania, lokalizacją guza pierwotnego, stopniem histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecnością przerzutów w momencie rozpoznania. 46

47 4.4. Analiza pięcioletniej przeżywalności w grupie 1 Dane dotyczące przeżywalności uzyskano u wszystkich chorych grupy 1. Średni czas obserwacji w grupie 1 (lata ) wynosił 4,88 ±2,77 lat, w grupie osób, które przeżyły - 5,45±2,6 lat. Najwięcej zgonów wystąpiło w pierwszym roku od rozpoznania (rycina 20). liczba zgonów 4 (18% zgonów) 2 (9% zgonów) 1 (5% zgonów) 5 (23% zgonów) 10 (45% zgonów) 1 rok 2 rok 3 rok 4 rok 5 rok > 5 lat Rycina 20. Śmiertelność w grupie 1 (lata ) w poszczególnych latach od rozpoznania GEPNET (liczba zgonów; odsetek zgonów). Łączna liczba osobolat pięcioletniej obserwacji wyniosła 456. W grupie 1 w ciągu pięciu lat od momentu rozpoznania lub do dnia r. zmarło 18 chorych (15%). Czynnikami istotnie statystycznie wpływającymi na 5-letnie przeżycie były: stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecność przerzutów w momencie rozpoznania, zarówno do regionalnych węzłów chłonnych, jak i odległych. Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w śmiertelności w zależności od: lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET (p=0,06, na granicy istotności statystycznej), płci, miejsca zamieszkania, grupy wiekowej (tabela 10). 47

48 Tabela letnia śmiertelność/przeżywalność w grupie 1 (lata ) w zależności od badanych czynników (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). 5-letnia śmiertelność (liczba zgonów) 5-letnia śmiertelność (%) 5-letnia przeżywalność (%) Płeć Mężczyźni ,361 Kobiety Miejsce Miasto Kraków ,414 zamieszkania Powiat krakowski Grupa wiekowa lat , lat lat Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO NET G ,004 NET G NEC Stopień Stopień I <0,001 klinicznego Stopień II zaawansowania Stopień III GEPNET wg Stopień IV AJCC/UICC Stopień I lub II <0,001 Stopień III lub IV Przerzuty Nie <0,001 Tak Przerzuty bliskie Nie ,002 Tak Przerzuty odległe Nie <0,001 Tak Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Wyrostek robaczkowy Żołądek Trzustka Jelito cienkie Jelito grube Odbytnica ,06 p Analiza jednowymiarowa pięcioletniej przeżywalności w grupie 1 Wyniki analizy jednowymiarowej ryzyka zgonu pacjentów grupy 1 w okresie pięciu lat od rozpoznania GEPNET przedstawiono w tabeli 11. Ryzyko zgonu u chorych z NET G2 wg klasyfikacji WHO było 4,5 razy większe niż dla NET G1 (p=0,003). Najwyższy stopień zaawansowania klinicznego wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (stopień IV) wiązał się z 10-krotnie większym ryzykiem zgonu niż stopień I (p<0,001). Obecność przerzutów w momencie rozpoznania 7-krotnie zwiększała ryzyko zgonu (p=0,001). 48

49 Tabela 11. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od badanych czynników (analiza jednowymiarowa) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). Ryzyko proporcjonalne zgonu Płeć Mężczyźni 1,0 Przedział ufności (95% PU) Kobiety 0,73 0,29-1,85 0,509 Miejsce zamieszkania Miasto Kraków 1,0 Powiat krakowski 1,78 0,45-4,19 0,574 Rok rozpoznania (przedziały czasowe) , ,13 0,29-4,36 0, ,56 0,41-5,98 0,513 Grupa wiekowa lat 1, lat 1,48 0,3-7,32 0, lat 1,68 0,37-7,69 0,501 Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC NET G1 1,0 NET G2 4,53 1,65-12,47 0,003 NEC 2,99 0,36-24,92 0,311 Stopień I 1,0 Stopień II * Stopień III 2,2 0,23-21,17 0,494 Stopień IV 10 2,89-37,24 <0,001 Przerzuty Nie 1,0 Tak 7,08 2,31-21,73 0,001 Przerzuty bliskie Nie 1,0 Tak 4,53 1,72-11,92 0,002 Przerzuty odległe Nie 1,0 Tak 5,73 2,18-15,08 <0,001 Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Wyrostek 1,0 robaczkowy Żołądek * Trzustka 1,81 0,33-9,89 0,494 Jelito cienkie 3,02 0,63-14,62 0,169 Jelito grube 2,96 0,49-18,03 0,238 Odbytnica 0,72 0,1-5,14 0,745 * - brak zgonów w grupie p Na rycinach przedstawiono krzywe Kaplana-Mayera 5-letniej przeżywalności w grupie 1 (lata ) w zależności od: lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET (p=0,072) (rycina 21), stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (p=0,007) (rycina 22), stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (p<0,001) (rycina 23) oraz obecności przerzutów w momencie rozpoznania (p<0,001) (rycina 24). 49

50 Rycina 21. Krzywa Kaplana-Mayera 5-letniej przeżywalności w grupie 1 (lata ) w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, p=0,072. Rycina 22. Krzywa Kaplana-Mayera 5-letniej przeżywalności w grupie 1 (lata ) w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, p=0,

51 Rycina 23. Krzywa Kaplana-Mayera 5-letniej przeżywalności w grupie 1 (lata ) w zależności od klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych), p<0,001. Rycina 24. Krzywa Kaplana-Mayera 5-letniej przeżywalności w grupie 1 (lata ) w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania, p<0,

52 Analiza wielowymiarowa pięcioletniej przeżywalności w grupie 1 W badanych modelach, po przeprowadzeniu standaryzacji z uwzględnieniem płci, wieku oraz miejsca zamieszkania, istotne zwiększenie ryzyka zgonu związane było ze stopniem histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) i obecnością przerzutów w momencie rozpoznania (tabela 12, 13 i 14). NET G2 charakteryzowały się 4-krotnie wyższym ryzykiem zgonu niż NET G1 (p=0,006) (tabela 12). W przypadku guzów w IV stopniu klinicznego zaawansowania klinicznego wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania ryzyko zgonu było 10-krotnie wyższe niż dla I stopnia (p=0,001) (tabela 13). Stwierdzenie przerzutów w momencie rozpoznania wiązało się z 7-krotnym wzrostem ryzyka zgonu (p=0,001) (tabela 14). Tabela 12. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od wieku, płci, miejsca zamieszkania i guza stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (analiza wielowymiarowa). Ryzyko proporcjonalne zgonu Przedział ufności (95% PU) Wiek Jednostka=10 lat 1,22 0,84-1,78 0,305 Płeć Kobiety/mężczyźni 0,78 0,29-2,1 0,616 Miejsce zamieszkania Powiat krakowski/ 1,43 0,45-4,53 0,544 miasto Kraków Stopień histologicznej NET G2/NET G1 4,16 1,49-11,62 0,006 dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO NEC/NET G1 2,47 0,289-21,13 0,409 p 52

53 Tabela 13. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od wieku, płci, miejsca zamieszkania i stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (analiza wielowymiarowa). Ryzyko proporcjonalne zgonu Przedział ufności (95% PU) Wiek Jednostka=10 lat 1,08 0,71-1,63 0,732 Płeć Kobiety/mężczyźni 1,56 0,59-4,38 0,394 Miejsce Powiat krakowski/ 2,87 0,85-9,7 0,09 zamieszkania miasto Kraków Stopień klinicznego Stopień II/stopień I * zaawansowania Stopień III/stopień I 2,55 0,26-24,79 0,421 GEPNET wg AJCC/UICC Stopień IV/stopień I 9,82 2,52-38,37 0,001 * - brak zgonów w grupie GEPNET w stopniu II p Tabela 14. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od wieku, płci, miejsca zamieszkania i obecności przerzutów w momencie rozpoznania (analiza wielowymiarowa). Ryzyko Przedział ufności p proporcjonalne zgonu (95% PU) Wiek Jednostka=10 lat 1,15 0,79-1,7 0,474 Płeć Kobiety/mężczyźni 1,26 0,47-3,37 0,643 Miejsce Powiat krakowski/ 2,02 0,64-6,36 0,23 zamieszkania miasto Kraków Przerzuty Tak/Nie 7,1 2,2-22,87 0,001 Niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu były: IV stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC oraz obecność przerzutów w momencie rozpoznania. W modelach wielowymiarowych, uwzględniających zarówno stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO oraz stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC lub obecność przerzutów w momencie rozpoznania, stopień histologicznej dojrzałości wg WHO przestawał być statystycznie istotny (tabela 15,16). 53

54 Tabela 15. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od wieku, płci, miejsca zamieszkania, stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO i stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania (analiza wielowymiarowa). Ryzyko proporcjonalne zgonu Przedział ufności (95% PU) Wiek Jednostka=10 lat 1,23 0,74-2,04 0,431 Płeć Kobiety/mężczyźni 1,79 0,5-6,39 0,37 Miejsce Powiat krakowski/ 3,58 0,88-14,55 0,075 zamieszkania miasto Kraków Stopień NET G2/NET G1 0,95 0,18-5,1 0,948 histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO NEC/NET G1 2,29 0,21-25,08 0,498 Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC Stopień II/stopień I * Stopień III/stopień I 2,73 0,24-30,77 0,416 Stopień IV/stopień I 10,39 1,41-76,36 0,021 * - brak zgonów w grupie GEPNET w stopniu II p Tabela 16. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 5 lat od rozpoznania w grupie 1 (lata ) w zależności od wieku, płci, miejsca zamieszkania, guza stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO i obecności przerzutów w momencie rozpoznania (analiza wielowymiarowa). Ryzyko proporcjonalne zgonu Przedział ufności (95% PU) Wiek Jednostka=10 lat 1,15 0,77-1,72 0,484 Płeć Kobiety/mężczyźni 1,44 0,5-4,22 0,51 Miejsce zamieszkania Powiat krakowski/ 2,1 0,62-7,13 0,234 miasto Kraków Stopień histologicznej NET G2/NET G1 1,16 0,3-4,51 0,826 dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO NEC/NET G1 1,46 0,17-12,63 0,731 Przerzuty Tak/Nie 6,33 1,43-28,1 0,015 P 54

55 Analiza pięcioletniej przeżywalności w grupie 1 w zależności od płci Wśród kobiet średni czas obserwacji wynosił 5,04 ±2,83 lat, w grupie osób, które przeżyły 5,53±2,67 lat. W ciągu pięciu lat od rozpoznania lub do dnia r. zmarło 9 z 69 kobiet (13%). Czynnikami istotnie statystycznie wpływającymi na 5-letnie przeżycie kobiet były: lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET (p=0,012), stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (p=0,006), stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (p=0,005) (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecność przerzutów w momencie rozpoznania (p=0,001), zarówno do regionalnych węzłów chłonnych, jak i odległych (p=0,005) (tabela 17). W zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, najwyższą śmiertelność stwierdzono wśród kobiet z NET jelita grubego (75%), ryzyko zgonu w tej grupie było jedenastokrotnie większe niż wśród kobiet z NET wyrostka robaczkowego (p=0,038). Kobiety z NET G2 wg klasyfikacji WHO miały 7,5-krotnie większe ryzyko zgonu niż z NET G1 (p=0,014), natomiast z NEC miały 11 razy większe niż z NET G1 (p=0,05). Rozpoznanie choroby w stopniu IV klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC wiązało się u kobiet z 10-krotnym wzrostem ryzyka zgonu niż w stopniu I (p=0,005). Obecność przerzutów w momencie rozpoznania u kobiet zwiększało ryzyko zgonu jedenastokrotnie (p=0,003), przerzutów bliskich 6,5 razy (p=0,005), przerzutów odległych 7 razy (p=0,003). W badanych modelach, po przeprowadzeniu standaryzacji na wiek, miejsce zamieszkania, u kobiet stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC oraz obecność przerzutów w momencie rozpoznania były istotnymi czynnikami wpływającymi na przeżywalność. Guzy NET G2 u kobiet wiązały się z 8 krotnym wzrostem ryzyka zgonu (p=0,015). Rozpoznanie choroby w stopniu IV klinicznego zaawansowania u kobiet zwiększało 10-krotnie ryzyko zgonu (p=0,011). Obecność przerzutów w momencie rozpoznania u kobiet wiązała się z 12- krotnym wzrostem ryzyka zgonu (p=0,003), a w modelach wielowymiarowych okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu. 55

56 Tabela letnia śmiertelność/przeżywalność kobiet w grupie 1 (lata ) w zależności od badanych czynników (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). Miejsce zamieszkania Grupa wiekowa Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC 5-letnia śmiertelność (liczba zgonów) 5-letnia śmiertelność (%) 5-letnia przeżywalność (%) Miasto Kraków ,387 Powiat krakowski lat , lat lat NET G ,006 NET G NEC Stopień I ,005 Stopień II Stopień III Stopień IV Stopień I lub II ,002 Stopień III lub IV Przerzuty Nie ,001 Tak Przerzuty Nie ,005 bliskie Tak Przerzuty Nie ,005 odległe Tak Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Wyrostek robaczkowy ,012 Żołądek Trzustka Jelito cienkie Jelito grube Odbytnica U mężczyzn średni czas obserwacji wynosił 4,67 ±2,71 lat, w grupie osób, które przeżyły 5,33±2,43 lat. W ciągu pięciu lat od rozpoznania lub do dnia r. zmarło 9 z 53 mężczyzn (17%). Czynnikami wpływającymi na 5-letnie przeżycie mężczyzn były: stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (p=0,027) (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecność przerzutów odległych w chwili rozpoznania (p=0,037). Różnice w śmiertelności mężczyzn w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania nie osiągnęły istotności statystycznej (p=0,059) (tabela 18). p 56

57 Ryzyko zgonu w stopniu IV w porównaniu do stopnia I klinicznego zaawansowania u mężczyzn było 10-krotnie wyższe (p=0,035). U mężczyzn obecność przerzutów odległych w momencie rozpoznania 4-krotnie zwiększało ryzyko zgonu (p=0,048). W badanych modelach, po przeprowadzeniu standaryzacji na wiek, miejsce zamieszkania, u mężczyzn znamienny był stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania. Rozpoznanie choroby w stopniu IV klinicznego zaawansowania, w porównaniu do stopnia I, u mężczyzn wiązało się z 34-krotnym wzrostem ryzyka zgonu (p=0,036). U mężczyzn w modelach wielowymiarowych różnice w ryzyku zgonu między grupą w stopniu IV a I nie osiągnęły istotności statystycznej (p=0,091). Tabela letnia śmiertelność/przeżywalność mężczyzn w grupie 1 (lata ) w zależności od badanych czynników (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). Miejsce zamieszkania Grupa wiekowa Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC 5-letnia śmiertelność (liczba zgonów) 5-letnia śmiertelność (%) 5-letnia przeżywalność (%) Miasto Kraków ,673 Powiat krakowski lat , lat lat NET G ,175 NET G NEC Stopień I ,027 Stopień II Stopień III Stopień IV Stopień I lub II ,025 Stopień III lub IV Przerzuty Nie ,059 Przerzuty bliskie Przerzuty odległe Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Tak Nie ,116 Tak Nie ,037 Tak Wyrostek ,187 robaczkowy Żołądek Trzustka Jelito cienkie Jelito grube Odbytnica p 57

58 4.5. Charakterystyka grupy Charakterystyka demograficzna grupy 2 Grupę 2 stanowili pacjenci wpisani do Rejestru Guzów Neuroendokrynnych Katedry i Kliniki Endokrynologii UJCM w Krakowie z GEPNET rozpoznanymi w okresie r, zamieszkujący w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego. W skład badanej grupy 2 wchodziło 88 chorych z GEPNET o znanym ognisku pierwotnym, co stanowiło 54% wszystkich chorych wpisanych do Rejestru z guzami neuroendokrynnymi rozpoznanymi w okresie r., zamieszkujących w momencie rozpoznania w granicach administracyjnych miasta Krakowa lub powiatu krakowskiego (łącznie 164 pacjentów). W Rejestrze wśród chorych z NET o innej niż układ pokarmowy lokalizacji (76 pacjentów) największą grupę (54 chorych, 71%) stanowili chorzy z NET oskrzeli i płuc, pozostałe przypadki to NET o innych rzadkich lokalizacjach (7 chorych, 9%) oraz o nieznanym ognisku pierwotnym (15 chorych, 20%). 56% grupy 2 stanowiły kobiety (49 pacjentek), 44% mężczyźni (39 pacjentów). 75% pacjentów było objętych opieką w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie (tabela 19). Tabela 19. Liczba chorych z nowo rozpoznanymi GEPNET w grupie 2 (lata ), leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie i innych Ośrodkach, n=88. Rok rozpoznania Pacjenci Oddziału Klinicznego Pacjenci objęci razem Endokrynologii SU w Krakowie (%) opieką w innych Ośrodkach (%) (94%) 1 (6%) (77%) 3 (23%) (78%) 4 (22%) (74%) 6 (26%) (53%) 8 (47%) 17 Razem 66 (75%) 22 (25%) 88 Średnia wieku grupy wynosiła 59±17 lat. Stwierdzono istotne różnice w średnim wieku rozpoznania w zależności od lokalizacji guza pierwotnego (p=0,018). NET wyrostka 58

59 robaczkowego rozpoznawany był najwcześniej, w 39±19 roku życia, NET trzustki, jelita cienkiego, grubego i odbytnicy powyżej 60 roku życia Lokalizacja ogniska pierwotnego W grupie 2 najczęściej występowały NET jelita cienkiego (20% przypadków), najrzadziej NET odbytnicy i jelita grubego- po 15% przypadków (rycina 25). Rycina 25. Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 2 (lata ), n=88. NET wyrostka robaczkowego i jelita cienkiego stwierdzano częściej u kobiet (odpowiednio 69% i 61% wszystkich przypadków o tej lokalizacji), a NET trzustki u mężczyzn (57% wszystkich przypadków) różnice te nie były istotne statystycznie (rycina 26). 59

60 Rycina 26. Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET w zależności od płci w grupie 2 (lata ), n= Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO U 87 chorych (99%) z grupy 2 uzyskano dane umożliwiające ocenę stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (rycina 27). W grupie tej najczęściej występowały guzy neuroendokrynne o najniższym stopniu złośliwości G1 (64%). Rycina 27. Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO w grupie 2 (lata ), n=87. 60

61 W przypadku NET odbytnicy, wyrostka robaczkowego, żołądka i jelita cienkiego przeważały guzy neuroendokrynne G1 wg klasyfikacji WHO (odpowiednio 94%, 92%, 71% i 59% przypadków), w NET trzustki i jelita grubego NET G2 (po 54% przypadków). NEC stanowiły 23% przypadków NET jelita grubego, 15% NET żołądka, 8% NET trzustki i 6% NET wyrostka robaczkowego (różnice istotne statystycznie, p<0,001) (rycina 28). Rycina 28. Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w grupie 2 (lata ), n= Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET w momencie rozpoznania wg AJCC/UICC Dane pozwalające na określenie w momencie rozpoznania stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC uzyskano u 72 (90%) chorych z 80 pacjentów grupy 2. Stopień zaawansowania klinicznego choroby w tej grupie chorych przedstawiono na rycinie

62 Rycina 29. Stopień klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w grupie 2 (lata ), n=72. Stwierdzono istotną statystycznie zależność dla guzów wysoko zróżnicowanych pomiędzy stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania a dojrzałością histologiczną guza wg klasyfikacji WHO. Guzy neuroendokrynne G1 najczęściej rozpoznawane były w stopniu I (79%), guzy G2 najczęściej w stopniu IV (56%), (p<0,001) (rycina 30). Rycina 30. Zależność między stopniem histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO a stopniem klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w grupie 2 ( ) guzy wysoko zróżnicowane, n=72. 62

63 U kobiet guzy wysoko zróżnicowane rozpoznawano w niższym stopniu klinicznego zaawansowania niż u mężczyzn (odpowiednio: stopień I lub II: 79% i 57%, stopień III lub IV 21% i 43%, p=0,047). W momencie rozpoznania w przypadku NET G1 lub G2 wyrostka robaczkowego, odbytnicy i żołądka przeważały guzy w stopniu I klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC (odpowiednio 93%, 85% i 73% przypadków), w NET G1 lub G2 jelita grubego w stopniu III (56%), guzy w stopniu IV stanowiły 50% wysoko zróżnicowanych NET trzustki, 44% wysoko zróżnicowanych NET jelita cienkiego, 22% wysoko zróżnicowanych NET jelita grubego i 7,5% wysoko zróżnicowanych NET odbytnicy (różnice istotne statystycznie, p<0,001) (rycina 31). Rycina 31. Stopień klinicznego zaawansowania wysoko zróżnicowanych GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego w grupie 2 (lata ), n=72. U 6 z 7 chorych z nisko zróżnicowanymi NEC uzyskano dane pozwalające na określenie stopnia klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC (klasyfikacja dla raków). 3 przypadki raków neuroendokrynnych zdiagnozowano w II (1 NEC jelita grubego, 1 NEC trzustki, 1 NEC wyrostka robaczkowego), 1 przypadek NEC jelita grubego w III i 2 przypadki NEC żołądka w IV stopniu klinicznego zaawansowania. 63

64 Obecność przerzutów w momencie rozpoznania Dane kliniczne pozwalające na ocenę obecności przerzutów w momencie rozpoznania uzyskano u 80 pacjentów (91%) z grupy 2 obecność przerzutów stwierdzono u 31% z nich. Obecność przerzutów w momencie rozpoznania stwierdzono najczęściej u chorych z NET jelita grubego (67%), cienkiego (56%) i trzustki (44%). Rozsiewu nowotworowego w momencie rozpoznania nie stwierdzano najczęściej u pacjentów z NET wyrostka robaczkowego (100%), odbytnicy (92%) i żołądka (77%) (p<0,001) (rycina 32). Rycina 32. Obecność przerzutów w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 2 (lata ), n=80. W momencie rozpoznania przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych były obecne u 25% pacjentów grupy 2, przerzuty odległe u 18%. Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w momencie rozpoznania stwierdzono najczęściej w NET jelita grubego (67%) i cienkiego (44%) (p<0,001), natomiast przerzuty odległe najczęściej występowały w NET jelita cienkiego (38%) i trzustki (33%) (p=0,047) (rycina 33). 64

65 Rycina 33. Obecność przerzutów bliskich i odległych w momencie rozpoznania w poszczególnych lokalizacjach ogniska pierwotnego GEPNET w grupie 2 (lata ) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych), n=80. Stwierdzono istotny statystycznie związek pomiędzy stopniem dojrzałości histologicznej wg klasyfikacji WHO a obecnością przerzutów w momencie rozpoznania (p<0,001). Dla guzów neuroendokrynnych G1 najczęściej (87%) nie stwierdzano obecności przerzutów w momencie rozpoznania, dla guzów G2 stwierdzano przerzuty u 74%, dla guzów NEC u 50% pacjentów Współwystępowanie innych nowotworów Ocena współwystępowania innych nowotworów była możliwa u 75 pacjentów (85%) grupy 2. W grupie 2 u 6 pacjentów (7%) stwierdzono wieloogniskowość NET w obrębie jednego narządu: 2 przypadkach NET żołądka, 2 jelita cienkiego i 2 jelita grubego. Wśród 75 pacjentów grupy 2 inne nowotwory współwystępowały u 19 pacjentów (25%), z tego nowotwory złośliwe u 15 chorych (11 nowotworów złośliwych układu pokarmowego, 1 układu krwiotwórczego, 1 skóry, 1 sutka i 1 jajnika), a nowotwory łagodne u 7 chorych (4 nowotwory układu pokarmowego, 1 przysadki, 1 przytarczyc, 1 układu nerwowego). 65

66 Porównanie chorych grupy 2 leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie i innych Ośrodkach Średni wiek w momencie rozpoznania był niższy w przypadku chorych leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie (nazywanego dalej Kliniką) 58±15 lat niż w przypadku pacjentów innych Ośrodków (64±21 lat) (p=0,0415). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami Kliniki i innych Ośrodków w płci i miejscu zamieszkania chorych, w lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, stopniu histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopniu klinicznego zaawansowania nowotworu wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecności przerzutów w chwili rozpoznania. Dane na temat objawów klinicznych uzyskano u 80 chorych (91%) z grupy 2: 62 pacjentów Kliniki (94%) i 18 pacjentów innych Ośrodków (82%). Guzy czynne hormonalnie stwierdzono u 4 pacjentów Kliniki (3 pacjentów z czynnymi hormonalnie NET trzustki i 1 pacjent z zespołem rakowiaka w przebiegu NET jelita grubego kątnicy). W przypadku guzów nieczynnych hormonalnie wśród chorych z innych Ośrodków częściej występował ostry ból brzucha (61% vs. 22% pacjentów Kliniki, p=0,003). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pozostałych objawów pomiędzy pacjentami z Kliniki i innych Ośrodków (tabela 20). 66

67 Tabela 20. Objawy kliniczne nieczynnych hormonalnie GEPNET u pacjentów grupy 2 (lata ), leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie i innych Ośrodkach, n=76. Objaw łącznie pacjenci z Kliniki pacjenci z innych Ośrodków Omdlenia 1% 2% 0% Potliwość 1% 2% 0% Zasłabnięcia 1% 2% 0% Napadowe zwyżki ciśnienia 3% 3% 0% tętniczego Zgaga 4% 3% 6% Żółtaczka 3% 3% 0% Brak apetytu 3% 3% 0% Zaczerwienienie twarzy 1% 2% 0% Wymioty 4% 4% 5% Nudności 7% 7% 6% Osłabienie 12% 14% 6% Niedokrwistość 13% 14% 11% Zaparcia 9% 12% 0% Biegunki 12% 12% 11% Spadek wagi 9% 12% 0% Krwawienie z przewodu 16% 19% 6% pokarmowego Wzdęcia/odbijania 16% 19% 6% Ostry ból brzucha 32% 22% 61% Przewlekły ból brzucha 45% 43% 50% Ból brzucha 64% 60% 78% Brak objawów 8% 11% 7% 4.6. Zapadalność na GEPNET w grupie Zapadalność na GEPNET (ogółem) w grupie 2 Współczynniki zapadalności wyrażono jako liczbę nowych zachorowań na GEPNET w przeliczeniu na 100 tys. osób narażonej populacji rocznie. Po przeprowadzeniu standaryzacji surowych współczynników na populację europejską uzyskano standaryzowane współczynniki zapadalności nie różniące się w sposób istotny od surowych. Surowe i standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 w latach przedstawiono w tabeli

68 Tabela 21. Surowe i standaryzowane* współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) wraz z 95% przedziałem ufności (PU). Współczynniki zapadalności (na 100 tys.) Rok surowy standaryzowany* 95% PU * ,1 1,9 1,0-2, ,6 1,5 0,7-2, ,2 2,1 1,1-3, ,8 2,7 1,6-3, ,0 2,0 1,1-3,0 razem 2,13 2,10 1,6-2,5 *standard: populacja europejska Analizowano zapadalność na GEPNET w grupie 2 w zależności od płci i miejsca zamieszkania (rycina 34, 35). Nie stwierdzono istotnych różnic zapadalności pomiędzy poszczególnymi grupami. Rycina 34. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w zależności od płci (p>0,1). 68

69 Wsp. na 100 tys. 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 2 2,2 0 Miasto Kraków Powiat krakowski Miejsce zamieszkania Rycina 35. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w zależności od miejsca zamieszkania (p>0,1). Zapadalność roczna na GEPNET w latach w grupie 2 była najwyższa w grupie wiekowej 60 lat w momencie rozpoznania (4,8/ /rok, p<0,001; dla kobiet 4,2/ /rok, p=0,022; dla mężczyzn 5,3/ /rok, p=0,003). Zapadalność na GEPNET była również wyższa w grupie latków w porównaniu do latków (odpowiednio 1,8/ /rok i 0,8/ /rok, p=0,015; dla kobiet odpowiednio 2,0/ /rok i 0,9/ /rok, p=0,071; dla mężczyzn odpowiednio 1,6 / /rok i 0,7/ /rok, p=0,116). Nie stwierdzono różnic w zapadalności w badanych grupach wiekowych w zależności od płci (rycina 36) i miejsca zamieszkania. 69

70 Wsp. na 100 tys. Rycina 36. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w poszczególnych grupach wiekowych w zależności od płci. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET G1 wg klasyfikacji WHO były istotnie wyższe niż dla NET G2 i NEC w całej grupie (p=0,001) (rycina 37), a także wśród kobiet (1,4/ /rok dla NET G1, 0,6/ /rok dla NET G2 i 0,1/ /rok dla NEC, p<0,001) i chorych zamieszkujących w granicach administracyjnych powiatu krakowskiego (1,3/ /rok dla NET G1, 0,6/ /rok dla NET G2 i 0,3/ /rok dla NEC, p=0,045). 1,4 1,3 1,2 1 0,8 0,6 0,5 0,4 0,2 0 0,1 NET G1 NET G2 NEC Stopień histologicznej dojrzałości Rycina 37. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości wg klasyfikacji WHO

71 Wsp. na 100 tys. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET, rozpoznane w stopniu I klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych), były istotnie wyższe niż dla wyższych stopni zaawansowania w całej grupie (p<0,001) (rycina 38), także wśród kobiet (1,3/ /rok dla stopnia I, 0,2/ /rok dla stopnia II, III i IV, p=0,005) i mężczyzn (0,8/ /rok dla stopnia I, 0,2/ /rok dla stopnia II, 0,3/ /rok dla stopnia III, 0,5/ /rok dla stopnia IV, p=0,007) oraz chorych zamieszkujących w granicach administracyjnych miasta Krakowa (1,0/ /rok dla stopnia I, 0,2/ /rok dla stopnia II i III, 0,4/ /rok dla stopnia IV, p<0,001). 1,4 1,2 1,1 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,2 0,2 0,4 0 I II III IV Stopień klinicznego zaawansowania Rycina 38. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (dla guzów wysoko zróżnicowanych). Standaryzowane współczynniki zapadalności dla GEPNET rozpoznanych w stadium choroby zlokalizowanej, były istotnie wyższe niż dla stadium choroby rozsianej, z obecnością przerzutów w całej grupie (p=0,001) (rycina 39), także wśród kobiet (1,5/ /rok dla grupy bez przerzutów, 0,4/ /rok dla grupy z przerzutami, p<0,001) oraz chorych zamieszkujących w granicach administracyjnych miasta Kraków (1,3/ /rok dla grupy bez przerzutów, 0,6/ /rok dla grupy z przerzutami, p=0,006) i powiatu krakowskiego (1,4/ /rok dla grupy bez przerzutów, 0,5/ /rok dla grupy z przerzutami, p=0,044). 71

72 Wsp. na 100 tys. 1,4 1,3 1,2 1 0,8 0,6 0,6 0,4 0,2 0 brak przerzutów Obecność przerzutów obecne przerzuty Rycina 39. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 (lata ) w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania Zapadalność na GEPNET w grupie 2 w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w grupie 2 w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego przedstawiono w tabeli 22. Tabela 22. Standaryzowane współczynniki zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 wraz z 95% przedziałem ufności (PU) w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego. Lokalizacja ogniska pierwotnego Standaryzowany współczynnik 95% PU * GEPNET zapadalności (na 100 tys.) Żołądek 0,4 0,2-0,5 Trzustka 0,3 0,2-0,5 Jelito cienkie 0,4 0,2-0,6 Jelito grube 0,3 0,1-0,4 Odbytnica 0,3 0,1-0,5 Wyrostek robaczkowy 0,4 0,2-0,5 *standard: populacja europejska 72

73 Zapadalność na NET żołądka Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET żołądka w grupie 2 przedstawiono na rycinie 40. Rycina 40. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET żołądka w latach w grupie 2. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET żołądka były wyższe w grupie pacjentów 60 roku życia w momencie rozpoznania w porównaniu do osób najmłodszych (p=0,039) (rycina 41). 73

74 p=0,348 p=0,08 p=0,039 Rycina 41. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET żołądka w grupie 2 (lata ) w poszczególnych grupach wiekowych Zapadalność na NET trzustki Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET trzustki w grupie 2 przedstawiono na rycinie 42. Rycina 42. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET trzustki w latach w grupie 2. 74

75 Zapadalność na NET jelita cienkiego Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita cienkiego w grupie 2 przedstawiono na rycinie 43. Rycina 43. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita cienkiego w latach w grupie 2. Standaryzowany współczynnik zapadalności na NET jelita cienkiego był wyższy u osób zamieszkujących w granicach administracyjnych miasta Krakowa (p=0,004) (rycina 44). Rycina 44. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita cienkiego w grupie 2 (lata ) w zależności od miejsca zamieszkania. 75

76 Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita cienkiego były wyższe w grupie osób 60 roku życia niż w grupie latków w momencie rozpoznania (p=0,006), różnice między zapadalnością pomiędzy pozostałymi grupami wiekowymi na granicy istotności statystycznej (rycina 45). p=0,072 p=0,063 p=0,006 Rycina 45. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita cienkiego w grupie 2 (lata ) w poszczególnych grupach wiekowych Zapadalność na NET jelita grubego Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita grubego w grupie 2 przedstawiono na rycinie

77 Rycina 46. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita grubego w latach w grupie 2. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita grubego były wyższe w grupie osób 60 roku życia w momencie rozpoznania w porównaniu do osób młodszych (p=0,004) (rycina 47). p=0,004 Rycina 47. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET jelita grubego w grupie 2 (lata ) w poszczególnych grupach wiekowych. 77

78 Zapadalność na NET odbytnicy Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET odbytnicy w grupie 2 przedstawiono na rycinie 48. Rycina 48. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET odbytnicy w latach w grupie Zapadalność na NET wyrostka robaczkowego Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET wyrostka robaczkowego w grupie 2 przedstawiono na rycinie

79 Rycina 49. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET wyrostka robaczkowego w latach w grupie 2. Różnica w zapadalności na NET wyrostka robaczkowego między kobietami i mężczyznami mieściła się na granicy istotności statystycznej (p=0,08) (rycina 50). Rycina 50. Standaryzowane współczynniki zapadalności na NET wyrostka robaczkowego w grupie 2 (lata ) w zależności od płci. 79

80 4.7. Trendy zapadalności na GEPNET w grupie Trendy zapadalności na GEPNET (ogółem) w grupie 2 Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian zapadalności na GEPNET w grupie 2 w latach (rycina 51). Nie stwierdzono istotnych różnic między trendami zapadalności w zależności od płci (rycina 52) i miejsca zamieszkania (rycina 53). Nie stwierdzono istotnych zmian zapadalności w zależności od wieku w momencie rozpoznania (rycina 54). Rycina 51. Trend zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2. 80

81 Rycina 52. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 w zależności od płci. Rycina 53. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie w zależności od miejsca zamieszkania. 81

82 Rycina 54. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 w trzech grupach wiekowych: 19-39, i 60 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian zapadalności na GEPNET w grupie 2 w zależności od stopnia dojrzałości histologicznej wg klasyfikacji WHO (rycina 55). Zaobserwowano nieistotny statystycznie wzrost zapadalności na NEC wśród mężczyzn (p=0,058). Rycina 55. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości wg klasyfikacji WHO. 82

83 Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian zapadalności na GEPNET w grupie 2 w grupach według stopnia klinicznego zaawansowania klinicznego wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania (rycina 56, 57). Rycina 56. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (dla guzów wysoko zróżnicowanych). Rycina 57. Trendy zapadalności na GEPNET w latach w grupie 2 w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania. 83

84 Trendy zapadalności na GEPNET w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian zapadalności na GEPNET w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego (rycina 58, 59, 61, 62, 63). Zaobserwowano nieistotny statystycznie wzrost zapadalności na guzy neuroendokrynne jelita cienkiego (p=0,065) (rycina 60). Rycina 58. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne żołądka w latach w grupie 2. Rycina 59. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne trzustki w latach w grupie 2. 84

85 Rycina 60. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne jelita cienkiego w latach w grupie 2. Rycina 61. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne jelita grubego w latach w grupie 2. 85

86 Rycina 62. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne odbytnicy w latach w grupie 2. Rycina 63. Trend zapadalności na guzy neuroendokrynne wyrostka robaczkowego w latach w grupie 2. Analizując trendy zapadalności na GEPNET w grupie 2 w poszczególnych lokalizacjach w zależności od płci stwierdzono jedynie istotny statystycznie rosnący trend zapadalności na NET wyrostka robaczkowego wśród mężczyzn (p=0,047; β=0,1; r 2 =0,78) (rycina 64). Stwierdzono także istotną różnicę między trendami zapadalności na NET żołądka w zależności od płci (p=0,037). 86

87 Rycina 64. Trend zapadalności na NET wyrostka robaczkowego w latach w grupie 2 w zależności od płci. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian standaryzowanych współczynników zapadalności dla poszczególnych lokalizacji GEPNET w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości guza wg klasyfikacji WHO. Zaobserwowano nieistotny statystycznie wzrost zapadalności na NET G1 jelita cienkiego (p=0,058) (rycina 65). Rycina 65. Trend zapadalności na NET jelita cienkiego w latach w grupie 2 w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości wg klasyfikacji WHO. Nie stwierdzono istotnych zmian standaryzowanych współczynników zapadalności dla poszczególnych lokalizacji GEPNET dla grup wg stopni klinicznego zaawansowania wg 87

88 AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecności bądź braku przerzutów w momencie rozpoznania Analiza dwuletniej przeżywalności w grupie 2 Dane dotyczące przeżywalności uzyskano u wszystkich chorych grupy 2. Średni czas obserwacji w grupie 2 wynosił 2,67 ±1,6 lat, w grupie osób, które przeżyły 3,19±1,38 lat. Najwięcej zgonów (65%) wystąpiło w pierwszym roku od rozpoznania (rycina 66). Rycina 66. Śmiertelność w grupie 2 (lata ) w poszczególnych latach od rozpoznania GEPNET (liczba zgonów; odsetek zgonów). Łączna liczba osobolat dla dwuletniej obserwacji wyniosła 143. W grupie 2 od momentu rozpoznania w ciągu 2 lat lub do dnia r. zmarło 20 chorych (23%). Czynnikami istotnie statystycznie wpływającymi na 2-letnie przeżycie były: lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET, stopień dojrzałości histologicznej GEPNET wg klasyfikacji WHO, stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (dla guzów wysoko zróżnicowanych) oraz obecność przerzutów w momencie rozpoznania, zarówno do regionalnych węzłów chłonnych, jak i odległych. Statystycznie istotnie mniejszą śmiertelność 88

89 stwierdzano wśród chorych z Kliniki, ośrodka specjalizującego się w leczeniu GEPNET, niż z innych, nie specjalizujących się w leczeniu GEPNET Ośrodków (tabela 23). Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w śmiertelności w zależności od miejsca zamieszkania (p=0,074, na granicy istotności statystycznej), grupy wiekowej (p=0,09, na granicy istotności statystycznej) i płci (tabela 23). Tabela letnia śmiertelność/przeżywalność w grupie 2 (lata ) w zależności od badanych czynników (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). 2-letnia śmiertelność (liczba zgonów) 2-letnia śmiertelność (%) 2-letnia przeżywalność (%) Ośrodek Inne Ośrodki ,023 Klinika Płeć Mężczyźni ,371 Kobiety Miejsce zamieszkania Grupa wiekowa Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC Miasto ,074 Kraków Powiat krakowski lat , lat lat NET G <0,001 NET G NEC Stopień I <0,001 Stopień II Stopień III Stopień IV Stopień I lub II <0,001 Stopień III lub IV Przerzuty Nie <0,001 Tak Przerzuty Nie <0,001 bliskie Tak Przerzuty Nie <0,001 odległe Tak Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Wyrostek robaczkowy ,021 Żołądek Trzustka Jelito cienkie Jelito grube Odbytnica p 89

90 Analiza jednowymiarowa Wyniki analizy jednowymiarowej czynników ryzyka zgonu chorych z NET w grupie 2 przedstawiono w tabeli 24. Ryzyko zgonu chorych z NET jelita grubego było 9 razy wyższe (p=0,039), a z NET jelita cienkiego 7 razy wyższe (p=0,067, na granicy znamienności statystycznej) niż w przypadku NET wyrostka robaczkowego (p=0,039). Ryzyko zgonu chorych z NET G2 wg klasyfikacji WHO było 7 razy większe niż z NET G1 (p<0,001). Najwyższy stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (stopień IV) wiązał się z 12-krotnie większym ryzykiem zgonu niż stopień I (p<0,001), grupa pacjentów z GEPNET w stopniu III charakteryzowała się 11-krotnie wyższym ryzykiem niż z GEPNET w stopniu I (p=0,002). Obecność przerzutów w momencie rozpoznania 10-krotnie zwiększała ryzyko zgonu (p<0,001) (tabela 24). 90

91 Tabela 24. Ryzyko proporcjonalne zgonu w okresie 2 lat od rozpoznania w grupie 2 (lata ) w zależności od badanych czynników (analiza jednowymiarowa) (przerzuty bliskie - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych). Ryzyko proporcjonalne zgonu Przedział ufności (95% PU) Ośrodek Inne Ośrodki 1,0 Klinika 0,3 0,12-0,72 0,007 Płeć Mężczyźni 1,0 Kobiety 0,74 0,31-1,79 0,51 Miejsce Miasto Kraków 1,0 zamieszkania Powiat 2,24 0,92-5,5 0,077 krakowski Grupa wiekowa lat 1, lat 2,5 0,28-22,82 0, lat 5,7 0,75-43,15 0,092 Stopień histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO Stopień klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC NET G1 1,0 NET G2 6,76 2,38-19,23 <0,001 NEC 3,77 0,73-19,44 0,113 Stopień I 1,0 Stopień II * Stopień III 11,02 2,45-49,54 0,002 Stopień IV 12,39 3,34-45,97 <0,001 Przerzuty Nie 1,0 Tak 9,86 3,24-30,05 <0,001 Przerzuty bliskie Nie 1,0 Tak 6,01 2,32-15,58 <0,001 Przerzuty odległe Lokalizacja ogniska pierwotnego GEPNET Nie 1,0 Tak 5,63 2,23-14,23 <0,001 Wyrostek 1,0 robaczkowy Żołądek 1,14 0,07-18,18 0,928 Trzustka 4,94 0,55-44,24 0,153 Jelito cienkie 7,07 0,87-57,58 0,067 Jelito grube 9,33 1,12-77,59 0,039 Odbytnica 1,14 0,07-18,18 0,928 * - brak zgonów w grupie p Na rycinach przedstawiono krzywe Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od: ośrodka opiekującego się pacjentem (p=0,004) (rycina 67), lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET (p=0,022) (rycina 68), stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO (p<0,001) (rycina 69), stopnia klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC (p<0,001) (rycina 70), obecności 91

92 przerzutów w momencie rozpoznania (p<0,001) (rycina 71), a także miejsca zamieszkania (p=0,069) (rycina 72). Rycina 67. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) wśród chorych leczonych w Oddziale Klinicznym Endokrynologii SU w Krakowie i innych Ośrodkach, p=0,004. Rycina 68. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego GEPNET, p=0,

93 Rycina 69. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od stopnia histologicznej dojrzałości GEPNET wg klasyfikacji WHO, p<0,001. Rycina 70. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od klinicznego zaawansowania GEPNET wg AJCC/UICC w momencie rozpoznania (dla guzów wysoko zróżnicowanych), p<0,

94 Rycina 71. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od obecności przerzutów w momencie rozpoznania, p<0,001. Rycina 72. Krzywa Kaplana-Mayera 2-letniej przeżywalności w grupie 2 (lata ) w zależności od miejsca zamieszkania, p=0,