Co nowego w diagnostyce chorób nerek i w patogenezie i leczeniu zakażeń układu moczowego?

Transkrypt

1 Co nowego w diagnostyce chorób nerek i w patogenezie i leczeniu zakażeń układu moczowego? Maria Roszkowska-Blaim Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii WUM, Warszawa X Sympozjum PTNefD, Poznań, , 2010

2 Wrodzone schorzenia UKM - przyczyna schyłkowej niewydolności nerek 60% SNN

3 Diagnostyka prenatalna 3 screeningowe badania USG płodu tydz. ciąży możliwa ocena pęcherza moczowego i niewielu patologii np. zastawki cewki moczowej tydz. ciąży ocena budowy układu moczowego: nerki układ kielichowo- miedniczkowy pęcherz moczowy Ocena potencjalnych anomalii: poszerzeń UKM, agenezji, wynicowanie pęcherza moczowego, zmiany torbielowate nerek, uropatie zaporowe, małowodzie tydz. ciąży pozwala na ocenę budowy układu moczowego z uwzględnieniem anomalii

4 Diagnostyka kliniczna Poszerzenie miedniczek nerkowych miedniczka AP > 10 mm w każdym okresie ciąży poszerzenie kielichów > 4mm+ miedniczka > 5mm zalecenia USG układu moczowego 1-5 d.ż. i/lub 2-4 tydz.ż pogłębiona diagnostyka zgodnie z zaleceniami urologa/nefrologa dziecięcego PTNFD 2009

5 USG diagnostyka postnatalna USG układu moczowego doba życia pilne doba życia planowe tyg życia

6 Diagnostyka postnatalna Prawidłowy obraz USG nerek wykonany postnatalnie wyklucza obecność wady wrodzonej układu moczowego z wyjątkiem: odpływu pęcherzowomoczowodowego torbielowatości nerek o dziedziczeniu autosomalnie dominującym.

7 Zakażenie układu moczowego w stanie zdrowia błona śluzowa układu moczowego jest jałowa zabezpieczona w specjalny system immunologiczny i wyspecjalizowane mechanizmy obronne Uroepitelium jest wysłane warstwą glycokaliksu, który składa się z proteoglikanów i glikosaminoglikanów (GAG) stanowiąc szczelną barierę przed inwazją drobnoustrojów Po inwazji bakteryjnej np. E.coli dochodzi do masywnego złuszczania komórek z następowa odnową komórek podstawnych i przejściowych

8 Zakażenie układu moczowego Bakterie uropatogenne: E.coli, Pseudomonas aeruginosa, ziarniaki Gram(+)mają zdolność tworzenia biofilmów Biofilm agregaty komórek bakteryjnych zatopione w macierzy, pokrywające powierzchnie organiczne i nieorganiczne Biofilm faza I- adhezyjna fazaf II aktywna synteza adhezyn, Bakteria jest niedostępna dla układu immunologicznego jak również dla antybiotyku

9 Rola układu immunologicznego w ZUM bakteria uroepitelium Stan zapalny Reakcja immunologiczna miejscowa Etap I- uszkodzenie bariery śluzówkowej aktywacja układu immunologicznego Układowa reakcja zapalna TLR4 Etap II - napływ neutrofilow (IL- 8, receptor CXCR1)

10 Receptory Toll podobne TLR1, TLR2 - leukocyty TLR2, TLR4 monocyty TLR7, TLR9, TLR10 - makrofagów, - komórek NK - limfocytów T, B Są też obecne na komórkach uroepithelium i cewek nerkowych, komorkach dendrytycznych Ligandy : LPS dla TLR4, peptydoglikany TLR2 Receptor Toll like

11 Rola receptorów Toll like w zakażeniach układu moczowego TLR4 TLR2 bakterie (G+) TLR4 bakterie (G ) TLR3 wirusy TLR9 - wirusy

12 ZUM Neutrofile centralne komórki efektorowe w obronie p-bakteryjnej. Rekrutacja neutrofilów zachodzi w chwili stymulacji uroepithelium przez bakterie wzrostu wydzielania chemokin, cytokin Najsilniejszy czynnik chemotaktyczny - IL-8. Neutrofile mają na swojej powierzchni 2 receptory dla IL-8 CXCR1, CXCR2

13 ZUM Leukocyturia= ropomocz (klinicznie) stan zapalny dróg moczowych nasila Mutacja inaktywująca TLR4 receptor CXCR1 dla IL-8 Upośledzona prwidłowa funkcję leukocytów dochodzi do tworzenia mikroropni w tk. podśluzówkowej Pacjenci z neutropenią wykazują ryzyko rozwoju posocznicy Gram (-)

14 Wrodzone mechanizmy obrony przeciwbakteryjnej w układzie moczowym Białko Tamm Horsfalla uromodulina, wytwarzana przez ramię wstępujace petli Henlego protekcyjny czynnik przeciw bakteryjny Stymuluje dojrzewanie komórek dendrytycznych w mechanizmie zależnym od TLR4 Białko Tamm Horsfalla aktywuje cząsteczki prezentujące antygen przeciwciał siga produkowanych przez komórki plazmatyczne

15 Implikacje kliniczne W badaniach genetycznych wykazano: Polimorfizm CXCR1, TLR2, TLR4 Obniżona ekspresja CXCR1, CXCR2 i TLR4 na neutrofilach Odmiedniczkowe zapalenie nerek Nawrotowe zapalenie pęcherza Asymptomatyczną bakteriurię J Biomedicine Biotechnology 2010ID

16 NICE? 2007 Czy u każdego dziecka po 1 szym ZUM należy wykonać: USG nerek Cystografię mikcyjną? Renoscyntygrafię Czy i jak długo stosować profilaktykę przeciwbakteryjną?

17 Czy można szybko wykryć odmiedniczkowe zapalenie nerek? Leukocyturia Bakteriuria (+) OB. CRP Prolalcytonina Scyntygrafia DMSA NGAL

18 ZUM/NGAL Grupa badana n=60 dzieci, 5.9±3.84 l Grupa kontrolna n=29 zdrowych dzieci 6.6±4.5 lat ungal (ng/ml) ungal/kreat (ng/ml) Pyelonephritis Cystitis p> AUC czułość 97% 98% specyficzność 76% 76% Cut off Ped.Neph.2009,24,237

19 ZUM/NGAL Wniosek: ungal i ungal/kreat są nowymi czułymi wskaźnikami predykcyjnymi zakażenia układu moczowego u dzieci

20 Profilaktyka antybiotykowa obniża częstość ZUM?

21 Czy profilaktyka antybiotykowa ma działanie ochronne przed nawrotami ZUM? Acta Paediatr Nov;98(11):1781-6: Mori R, Fitzgerald A, Williams C, Tullus K, Verrier-Jones K, Lakhanpaul M. Antibiotic prophylaxis for children at risk of developing urinary tract infection: a systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD Williams GJ, Lee A, Craig JC. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. JAMA 2007,298,163, Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T and al.. Recurrent urinary tract infections in children:risk factors and association with prophylactc antimicrobials. NEJM 2009,361, Craig JC, JM.SimpsonGJ.Wiiliams, A.Lowe and al.. Antibiotic prophylaxis and reccurent urinary tract infection in children.

22 Profilaktyka antybiotykowa Acta Paediatr Nov; 98(11):1781-6: Antibiotic prophylaxis for children at risk of developing urinary tract infection: a systematic review. Mori R, Fitzgerald A, Williams C, Tullus K, Verrier-Jones K, Lakhanpaul M 8 badań klinicznych randomizowanych 677 dzieci W żadnym nie wykazano skuteczności profilaktycznego stosowania antybiotykoterapii w zapobieganiu nawrotom ZUM (RR:0.96, [95% CI:0, ]) oraz progresjii blizn w nerkach (RR:1.15 [95% CI: ])

23 Wniosek Profilaktyczne stosowanie antybiotyków u dzieci z nawrotami ZUM nie wpływa na częstość nawrotów ani progresję blizn w nerkach

24 Profilaktyka antybiotykowa Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection ichildren. Williams GJ, Lee A, Craig JC. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD epizod ZUM do ok. 7 r.ż % 1.7% objawy niecharakterystyczne: goraczka, anoreksja, wymioty Patogen 80% : E coli Ocena badań: MEDLINE EMBASE Cochrane Controled Trials Register Kryteria: badania randomizowane, 1 lub 2 antybiotyki 2 niezależnych lekarzy

25 Profilaktyka antybiotykowa c.d. Wyniki: 4 prace 3 prace, n=151 dzieci antybiotyk vs placebo vs nie leczeni Czas profilaktyki : 10 tyg 12 mies. 1 praca Nitrofurantoina vs trimetoprim ZUM nawrót w gr placebo /nie leczeni vs leczeni 63% (48/76) (0.36, 95% Cl ) Nitrofurantoina bardziej efektywna Wniosek Potrzeba dużych randomizowanych badań, podwójnie zaślepionych w celu określenia skuteczności długoterminowej profilaktyki nawrotu ZUM

26 JAMA 2007,298,163, Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T and al.. Recurrent urinary tract infections in children:risk factors and association with prophylactc antimicrobials dzieci 6 r.ż. (retrospektywna) Czynniki ryzyka nawrotu ZUM Rasa Płeć Wiek 3-5 r.ż. OPM IV-V ZUM 1x 666 dzieci ZUM nawroty 83 dzieci OPM 23 dzieci WNIOSEK: płeć, OPM I-III oraz stosowanie prof.ilaktycznie nie były czynnikami ryzyka nawrotu ZUM 7.5X wzrost oporności bakterii przy nawrocie ZUM Conway, JAMA 2007, 298

27 Badanie PRIVENT Prevention of Reccurrent Urinary Tract Infection in Children with Vesicouretheral Reflux and Normal Urinary Tract NEJM 2009,361, Craig JC, JM.SimpsonGJ.Wiiliams, A.Lowe and al.. Antibiotic prophylaxis and reccurent urinary tract infection in children. wiek 0-18 lat Śr. 14 mies 576 dzieci, 64% dziewczynek, 36% chłopców Profilaktyka: trimetoprimem /sulfametoksazol 2 mg/kg m.c.; czas obserwacji 12 mies Grupa z Trimetoprimem nzum 13% Grupa placebo n ZUMn 19% Wniosek: Stosowanie długotrwale niskiej dawki trimetoprimu obniża liczbę zakażeń u dzieci

28 Czy stosować profilaktykę po ZUM? Objawowe ZUM stwierdza się do 6 r.ż. u: 7% dziewczynek 2% chłopców Nawroty ZUM występuja u 75% dzieci z pierwszym epizodem zakażenia w 1 r.ż.; u 40% dziewczynek i 30% chłopców > 1r.ż. Acta Pediatr 1998

29 Czy stosować profilaktykę po ZUM? ZUM bez OPM Po pierwszym epizodzie ZUM u niemowląt i dzieci z prawidłowym układem moczowym nie zaleca sięprofilaktyki antybiotykowej NICE

30 ZUM z OPM OPM u większości dzieci cofa się Leczenie: 1.długoterminowa profilaktyka do czasu ustąpienia OPM* 2. leczenie chirurgiczne przy wyższych stopniach OPM nawroty ZUM na profilaktyce antybiotykowej uczulenie na antybiotyki noncompliance pacjent/rodzic/opiekun *American Academy of Pediatrics (AAP) * Swedish Medical Research Council *American Urology Association (AUA)

31 Kontrowersje Shindo..progresja bliznowacenia nerek pomimo korekcji OPM i profilaktyki ZUM Cooper brak nowych blizn pomimo przerwania profilaktyki ZUM u dzieci z I - IV OPM 50% pacjentów z IV-V OPM nie ma uszkodzonych nerek

32 Zakażenia układu moczowego u dzieci z odpływem pęcherzowo-moczowodowym Co wybrać: profilaktykę antybiotykową czy leczenie endoskopowe?

33 OPM? ZUM Blizna w nerce

34 RIVUR Cel: ocena profilaktyki trimetoprimem/sulfametoksazolem w nawrotach zakażęń i powstawaniu blizn w nerkach u dzieci z OPM i 1 x ZUM Grupa badana: 600 dzieci z OPM i objawowym ZUM; wiek 2-72 mies Badanie randomizowane, podwójnie zaślepione kontrolowane placebo Profilaktyka: TMP/SMZ Czas obserwacji : 2 lata Pediatrics 2008,122,s5,S240-S250

35 Genetyczne ryzyko nawrotu ZUM? PUBMED SCOPUS EMBASE-80 8 badań 12 dzieci z nawrotem UTI obniżona ekspresja receptora CXCR2 dla IL-8

36 Dziękuję za uwagę