Stosowanie leków nootropowych w objawowym leczeniu otêpieñ a wspó³czesne standardy medycyny opartej na faktach

Transkrypt

1 PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2004;1(2), artyku³ oryginalny original article Stosowanie leków nootropowych w objawowym leczeniu otêpieñ a wspó³czesne standardy medycyny opartej na faktach Nootropic drugs in the symptomatic treatment of dementia and contemporary standards of evidence-based medicine Danuta Paliñska, Tomasz Sobów Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytet Medyczny w odzi S³owa kluczowe: choroba Alzheimera, funkcje poznawcze, zespó³ lekkich zaburzeñ poznawczych Key words: Alzheimer s disease, cognitive functions, mild cognitive impairment (MCI) Summary Background. Nootropics and vasoactive drugs are quite commonly used by neuropsychiatrists for the symptomatic treatment of cognitive dysfunctions due to various types of dementia, and in subjects with subjective memory complaints not classified as dementia (more recently referred to as mild cognitive impairment ). Material and methods. In the present paper we have reviewed the available literature on this topic and evaluated the published research results, using the strength of evidence criterion of the American Academy of Neurology. Results. The most solid data can be found for Gingko biloba preparations and choline alfoscerate. The data on piracetam, nicergolina, nimodipine and hydergine are of lower quality, though there are indications that these drugs may have some symptomatic effects. An analysis of the available reports on lecithin, vinpocetine and other vinca minor derivates, and vitamin B1 do not support the conclusion that these substances are effective. The data on vitamin E are inconclusive, though in one methodologically acceptable research project evidence was found for a possible beneficial effect on the natural course of Alzheimer s disease. Conclusions. On the basis of reported data and evidence-based medicine, none of the substances analyzed here can be recommended without reservations for the symptomatic treatment of cognitive disturbances in dementia. Independent confirmation is needed regarding the impact of vitamin E on the course of dementia, or its synergetic effect with cholinesterase inhibitors. PGP 13 Adres do korespondencji: lek. Dorota Paliñska Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytet Medyczny w odzi ul. Czechos³owacka 8/10, ódÿ tel. +(48) (42) tmsobow@csk.am.lodz.pl Copyright 2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

2 102 Streszczenie Wstêp. Leki nootropowe i naczyniowo aktywne s¹ niezwykle powszechnie stosowane w praktyce neuropsychiatrycznej do objawowego leczenia zaburzeñ funkcji poznawczych w przebiegu otêpieñ o ró nej etiologii oraz u osób bez otêpienia z subiektywnymi skargami na zaburzenia pamiêci (znanymi w najnowszej literatury jako zespó³ lekkich zaburzeñ poznawczych ). Materia³ i metody. W pracy dokonano krytycznego przegl¹du dostêpnej literatury i oceniono opublikowane wyniki badañ klinicznych, pos³uguj¹c siê kryterium si³y dowodu wed³ug Amerykañskiej Akademii Neurologii. Wyniki. Najwiêcej solidnych danych dotyczy preparatów mi³orzêbu japoñskiego (Ginko biloba) oraz alfosceranu choliny, dane dotycz¹ce piracetamu, nicergoliny, nimodypiny oraz alkaloidów sporyszu s¹ gorszej jakoœci, wskazuj¹ jednak na mo liwy, niewielki wp³yw objawowy tych leków; analiza doniesieñ poœwiêconych lecytynie, winpocetynie i innym alkaloidom barwinka oraz witaminie B1 nie pozwala na uznanie tych leków za skuteczne. Dane dotycz¹ce witaminy E s¹ niejednoznaczne, choæ w jednym poprawnym metodologicznie badaniu wskazano na jej mo liwy wp³yw na naturalny przebieg choroby Alzheimera. Wnioski. Na podstawie istniej¹cego piœmiennictwa i standardów medycyny opartej na faktach nie mo na jednoznacznie zalecaæ stosowania adnego z analizowanych w pracy leków do objawowego leczenia zaburzeñ funkcji poznawczych w przebiegu otêpienia. Konieczne jest niezale ne potwierdzenie wp³ywu witaminy E lub jej synergistycznego efektu z inhibitorami cholinesterazy na przebieg otêpienia. Wstêp Leki nootropowe stanowi¹ heterogenn¹ grupê œrodków o ró nej budowie chemicznej i mechanizmach dzia³ania. Ich wspóln¹ cech¹ ma byæ poprawa funkcji poznawczych poprzez usprawnianie metabolizmu komórek nerwowych i/lub zwiêkszanie przep³ywu krwi w naczyniach mózgowych. Kilkadziesi¹t lat doœwiadczeñ w stosowaniu leków nootropowych w leczeniu otêpieñ stanowi kontrast dla stosunkowo ma³ej iloœci randomizowanych, podwójnie œlepych prób klinicznych potwierdzaj¹cych ich skutecznoœæ zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach (ang. evidence-based medicine). Niezale nie od braku dostatecznych naukowych dowodów na skutecznoœæ ich dzia³ania leki te s¹ szeroko i chêtnie stosowane przez lekarzy. Cel pracy Celem niniejszej pracy jest przegl¹d dostêpnej literatury dotycz¹cej zastosowania leków nootropowych w leczeniu otêpieñ ró nego pochodzenia oraz ocena si³y dowodów wynikaj¹cej z metodologii przeprowadzonych prób klinicznych. Materia³ i metody Dokonano przegl¹du piœmiennictwa dostêpnego w bazie danych Narodowego Instytutu Zdrowia USA MEDLINE, pos³uguj¹c siê has³ami otêpienie lub choroba Alzheimera oraz leki nootropowe (oraz nazwy miêdzynarodowe poszczególnych leków), a tak e metaanaliz z systemu Cochrane Database of Systematic Reviews. Analizowano wyniki prób klinicznych, przypisuj¹c si³ê dowodu skutecznoœci leków w zale noœci od metodologii przeprowadzonych prób klinicznych. Si³ê dowodu oceniono na podstawie wytycznych Amerykañskiej Akademii Neurologii: klasa I = jednoznaczne wyniki z co najmniej dwóch poprawnych metodologicznie (odpowiednio liczna grupa badana, dobór chorych, kryteria diagnostyczne, narzêdzia do oceny funkcji poznawczych, zachowania, aktywnoœci dnia codziennego oraz skal do oceny ogólnego wra enia klinicznego) randomizowanych badañ klinicznych versus placebo; klasa II = wyniki badañ randomizowanych niespe³niaj¹cych kryteriów dla klasy I lub niejednoznaczne wyniki takich badañ; klasa III = wyniki badañ otwartych, serii przypadków lub badañ pojedynczo zaœlepionych; klasa IV = rekomendacje ekspertów lub opisy przypadków.

3 103 W analizowanej grupie leków znalaz³y siê preparaty obecne na rynku polskim i najczêœciej stosowane z tego wskazania przez lekarzy piracetam, ginkgo biloba, lecytyna, hydergina, nicergolina, witamina E, witamina B1, winkamina, nimodypina. Analizowano wyniki w powszechnie stosowanych skalach do oceny funkcji poznawczych (np. ADAS-cog); w czêœci badañ pos³ugiwano siê rzadko u ywanymi narzêdziami (np. skal¹ opracowan¹ przez firmê Sandoz) lub nieadekwatnymi (np. testem MMSE). Odrêbnie uwzglêdniano wyniki w skalach do globalnej oceny otêpienia, a tak e innych narzêdziach badaj¹cych zachowanie czy aktywnoœci dnia codziennego. W nielicznych badaniach podjêto próby oceny wp³ywu leków na przebieg otêpienia. W analizie brano ponadto pod uwagê inne czynniki decyduj¹ce o jakoœci prac, takie jak liczba przebadanych chorych, d³ugoœæ badania i jakoœæ stawianych diagnoz oraz narzêdzia do oceny poprawy w ró nych aspektach - zarówno poznawczych, jak i funkcjonowania chorych. Wyniki Nicergolina Zidentyfikowano ogó³em 14 prac oceniaj¹cych skutecznoœæ nicergoliny w otêpieniu typu Alzheimera lub otêpieniu naczyniowym [1-3]. W wiêkszoœci prac grupy chorych by³y heterogenne lub nie przeprowadzano subanaliz uwzglêdniaj¹cych podtypy otêpienia. Tylko w niektórych pracach pos³ugiwano siê powszechnie znanymi narzêdziami (np. skal¹ ADAS-cog, N=342), w wielu stosowano oryginaln¹ skalê opracowan¹ przez producenta leku (N=814) lub tylko test MMSE (N=261). W analizowanych pracach wykazywano, niezale nie od stosowanych narzêdzi, istotny statystycznie, niewielki korzystny wp³yw leku na funkcje poznawcze (np. œrednio o oko³o 1.5 punktu w skali ADAS-cog na rok lub oko³o 3 punktów w skali MMSE). Mechanizm dzia³ania leku nie jest dok³adnie poznany; ma ona rozszerzaæ naczynia mózgowe, poprawiaæ przep³yw mózgowy (miêdzy innymi poprzez wp³yw na krzepliwoœæ) oraz zwiêkszaæ zu ycie tlenu i glukozy przez neurony. Z badañ eksperymentalnych wynika ponadto mo liwe dzia³anie neuroprotekcyjne, zw³aszcza na neurony cholinergiczne [4]. Nimodypina Odnaleziono 4 prace oceniaj¹ce dzia³anie nimodypiny: 2 w otêpieniu naczyniopochodnym, 2 w heterogennych grupach chorych [5-7]. Wykazano niewielk¹ poprawê w zakresie funkcji poznawczych po rocznym stosowaniu leku wy³¹cznie w subpopulacji chorych z podkorow¹ postaci¹ otêpienia naczyniowego [5, 6]. W pozosta³ych grupach nie wykazano dzia³ania leku [7]. Mechanizm dzia³ania nimodypiny nie jest znany, uwa a siê, e poprawia ona przep³ywy mózgowe poprzez rozszerzanie naczyñ têtniczych; czêœæ badaczy przypisuje jej ponadto s³abe dzia³anie przeciwdepresyjne oraz zwraca uwagê na fakt podnoszenia poziomu somatostatyn, modulatora którego deficyt wykazano w AD [8]. Piracetam Istnieje zaskakuj¹co ma³a liczba poprawnych metodologicznie badañ oceniaj¹cych skutecznoœæ tego najpowszechniej stosowanego leku. Istnieje zaledwie jedno badanie randomizowane z placebo obejmuj¹ce grupê 33 chorych, w którym oceny dokonywano na podstawie rzadko stosowanych kryteriów [9]. Ponadto dokonano 19 otwartych prób klinicznych, w których najczêœciej stosowanym narzêdziem by³a skala do globalnej oceny CGI [10] oraz jedno badanie porównawcze u chorych z AD i VaD, w którym oceniano wy³¹cznie wp³yw na potencja³y wywo³ane [11]. Wyniki metaanalizy opublikowanej w systemie Cochrane wskazuj¹ na nisk¹ jakoœæ istniej¹cych badañ i niedostatecznoœæ dowodów wskazuj¹cych na skutecznoœæ piracetamu w jakiejkolwiek postaci otêpienia [12].

4 104 Mechanizm dzia³ania leku jest niejasny; ma on usprawniaæ metabolizm komórek mózgowych i zwiêkszaæ ich odpornoœæ na niedotlenienie, ponadto, poprzez wp³yw na agregacjê p³ytek, poprawiaæ ma mikrokr¹ enie. Witamina E ( -tokoferol) Witamina E jest powszechnie stosowana w uszkodzeniach mózgu o ró nej etiologii ze wzglêdu na jej dzia³anie antyoksydacyjne i przypisywany lekowi potencja³ neuroprotekcyjny. Przeprowadzono jedno randomizowane, podwójnie œlepe badanie z placebo (lub komparatorem: selegilina) oceniaj¹ce skutecznoœæ wysokiej dawki witaminy E (2000 j) w chorobie Alzheimera [13]. W badaniu tym nie wykazano adnego objawowego dzia³ania leku. Analiza krzywych prze ycia Kaplana -Meyera pokaza³a jednak potencjalny wp³yw modyfikuj¹cy na przebieg choroby: odroczeniu w czasie uleg³y takie zdarzenia jak utrata niektórych aktywnoœci dnia codziennego skutkuj¹ca koniecznoœci¹ umieszczenia w domu opieki czy œmieræ chorych (przeciêtnie oko³o 9 miesiêcy zysku ). Kombinowane leczenie selegilin¹ i witamin¹ E okaza³o siê byæ w tej próbie niekorzystne. Na podstawie tego jedynego badania niektórzy autorzy zalecaj¹ dodawanie witaminy E do inhibitora cholinesterazy w leczeniu AD. Wyniki jedynego opublikowanego badania oceniaj¹cego takie po³¹czenie nie wskazuj¹ jednak na jego celowoœæ [14]. Tiamina (witamina B1) Przeprowadzono 4 randomizowane badania z u yciem placebo u pacjentów z AD (N=50). Uzyskane wyniki ze wzglêdu na bardzo ma³o liczebne grupy badanych chorych oraz niestosowanie przez badaczy standardowych narzêdzi do oceny funkcji poznawczych nie upowa niaj¹ do wyci¹gania jakichkolwiek wniosków [15-17]. Prekursory acetylocholiny Lecytynê oceniano w 12 badaniach klinicznych u chorych z AD (N=265), chorob¹ Parkinsona (N=21) oraz s³abo zdefiniowanym subiektywnym pogorszeniem pamiêci (N=90), jedynie w tej ostatniej grupie chorych uzyskuj¹c wyniki wskazuj¹ce na niewielki, statystycznie znamienny wp³yw prokognitywny leku [18]. Najlepiej przebadanym prekursorem acetylocholiny jest alfosceran choliny, który by³ oceniany w 13 badaniach w leczeniu otêpieñ o ró nym pochodzeniu (grupy badane najczêœciej by³y heterogenne) [19]. W jedynym poprawnym wed³ug aktualnych standardów metodologicznie 6-miesiêcznym badaniu oceniono dzia³anie alfosceranu choliny (w dawce 1200 mg/dobê) w grupie 261 chorych z AD [20]. W kluczowej dla oceny si³y dzia³ania leku skali ADAS-cog uzyskano po roku ró nicê versus placebo oko³o 6 punktów, to jest na poziomie raportowanym w badaniach klinicznych z u yciem inhibitorów cholinesterazy. Wynik ten jest zachêcaj¹cy, a mechanizm dzia³ania leku wskazuje ponadto na jego mo liwe (choæ nieprzebadane klinicznie) dzia³anie w ³agodnych zaburzeniach poznawczych. Preparaty zawieraj¹ce ekstrakt z ginkgo biloba (mi³orzêbu japoñskiego) Wyci¹g z liœci mi³orzêbu japoñskiego zawiera biflawonoidy, które rozszerzaj¹ naczynia krwionoœne i poprawiaj¹ zaopatrzenie komórek w tlen. Jest szeroko stosowany w wielu krajach w leczeniu zaburzeñ ukrwienia mózgowego. Wyniki randomizowanych badañ oceniaj¹cych skutecznoœæ preparatów zawieraj¹cych ekstrakt z mi³orzêbu japoñskiego w chorobie Alzheimera s¹ sprzeczne. Czêœæ z nich wskazuje na korzystne dzia³anie leku [21-23], inne podwa aj¹ jego efektywnoœæ [24-25]. W opublikowanej metaanalizie tych badañ (N=212) wskazano na ogólny niewielki wp³yw prokognitywny leku (poprawa po 26 tygodniach versus placebo miêdzy 1 a 4 punkty) i koniecznoœæ przeprowadzenia badañ na wiêkszej grupie pacjentów [26]. Warto ponadto podkreœliæ, e podobnie do prób u chorych z AD kontrowersyjne wyniki przynios³o stosowanie preparatów mi³orzêbu u osób starszych bez otêpienia [27-28].

5 105 Alkaloidy sporyszu Leki z tej grupy s¹ stosowane z powodu otêpienia stosunkowo rzadko w Europie (raczej zalecane w migrenie), natomiast bardzo popularne w Ameryce Pó³nocnej. Mechanizm dzia³ania polega na rozszerzaniu naczyñ krwionoœnych poprzez blokadê receptorów -adrenergicznych, co zwiêksza przep³yw mózgowy i poprawia utlenowanie mózgu. Leki z tych grup praktycznie nie przesz³y odpowiadaj¹cych wspó³czesnym wymaganiom badañ klinicznych, a jedyne dwie randomizowane próby dotycz¹ leczenia niejasno zdefiniowanego zespo³u psychoorganicznego, obejmuj¹ niewielkie grupy chorych (w sumie oko³o 300 chorych) i pos³uguj¹ siê jedynie skalami do ogólnej oceny wra enia klinicznego lub pojedynczymi testami neuropsychologicznymi [29-30]. W opublikowanej metaanalizie wskazano na brak przekonuj¹cych dowodów na skutecznoœæ pochodnych alkaloidów sporyszu w jakimkolwiek typie otêpienia, choæ zwrócono jednoczeœnie uwagê na daj¹cy siê wykazaæ niewielki wp³yw leku na ogólne funkcjonowanie chorych [31]. Winpocetyna i alkaloidy barwinka (vinca minor) Leki te nie zosta³y dot¹d przebadane w adnym poprawnym metodologicznie badaniu randomizowanym. Wyniki opublikowanej w bie ¹cym roku metaanalizy wskazuj¹ na ca³kowity brak danych uzasadniaj¹cych ich stosowanie w otêpieniach i zaburzeniach funkcji poznawczych bez otêpienia [32]. Omówienie Niezwykle powszechne zalecanie leków nootropowych i tzw. naczyniowych w zaburzeniach pamiêci u osób w wieku podesz³ym z i bez otêpienia sk³ania do refleksji nad celowoœci¹ takiego postêpowania, zw³aszcza w kontekœcie ogólnej polipragmazji w medycynie polskiej (œrednia liczba leków ordynowana ambulatoryjnie polskiemu pacjentowi powy ej 65. roku mieœci siê miêdzy 8 a 10, dane w³asne, niepublikowane). W dobie medycyny opartej na faktach oczekuje siê od leku udowodnionej skutecznoœci na podstawie randomizowanych, kontrolowanych placebo (lub aktywnym komparatorem) badañ, odpowiednio zaplanowanych, na znacznej liczbie chorych i z wykorzystaniem standardowych narzêdzi. aden z omawianych leków nie posiada tak zdefiniowanych, jednoznacznych dowodów na skutecznoœæ ani w jakiejkolwiek postaci otêpienia, ani w zaburzeniach pamiêci bez otêpienia (ocenê si³y dowodów na podstawie kryteriów Amerykañskiej Akademii Neurologii zestawiono w tabeli). W przypadku winpocetyny (i innych alkaloidów barwinka), lecytyny i witaminy B1 istniej¹ce w literaturze prace nale y oceniæ jako niewystarczaj¹ce dla ich zalecania (brak dowodów). Badania dotycz¹ce piracetamu, alkaloidów sporyszu, nicergoliny i nimodypiny (tylko w otêpieniu naczyniopochodnym podkorowym) wskazuj¹ na mo liwy, niewielki objawowy wp³yw tych leków, jednak ich jakoœæ jest Tab. 1. Ocena si³y dowodów dzia³ania objawowego leków nootropowych wed³ug kryteriów AAN (szczegó³y patrz w tekœcie) Table 1. An evaluation of strength of evidence supporting symptomatic nootropic drugs according to AAN criteria (for details see text) Si³a dowodów (Klasa AAN) Klasa I Leki (wskazanie) aden z leków Klasa II Gingko biloba (³agodnie nasilone otêpienie) Alfosceran choliny (³agodnie nasilone otêpienie typu Alzheimera) Klasa III Nicergolina, piracetam, alkaloidy sporyszu (otêpienia o ró nej etiologii) Nimodypina (otêpienie podkorowe naczyniopochodne) Klasa IV Winpocetyna, witamina B 1, lecytyna (otêpienie o ró nej etiologii)

6 106 niezadowalaj¹ca, a ogólna si³a dowodu niska. Wyniki badañ dotycz¹cych preparatów mi³orzêbu japoñskiego (Gingko biloba) s¹ sprzeczne zarówno u chorych z otêpieniem, jak i u pacjentów z ³agodnymi zaburzeniami poznawczymi; wskazuj¹ one jednak ogólnie na niewielkie dzia³anie objawowe leku u chorych z ³agodnie nasilonymi objawami otêpienia zarówno pochodzenia pierwotnie zwyrodnieniowego, jak i naczyniowego. Zachêcaj¹ce, choæ nieliczne, s¹ tak e prace oceniaj¹ce efektywnoœæ alfosceranu choliny, w jednej z nich uzyskano wynik podobny do analogicznych badañ z inhibitorami cholinesterazy. Przekonuj¹cy dowód na mo liwy wp³yw modyfikuj¹cy przebieg AD (ale nie dzia³anie objawowe) stanowi¹ wyniki dwuletniego badania z wykorzystaniem wysokich dawek witaminy E. Na podstawie istniej¹cego piœmiennictwa i standardów medycyny opartej na faktach nie mo na jednoznacznie zalecaæ stosowania adnego z analizowanych w pracy leków do objawowego leczenia zaburzeñ funkcji poznawczych. Modyfikuj¹cy przebieg AD witaminy E lub jej synergistyczny efekt z inhibitorami cholinesterazy wymaga niezale nego potwierdzenia.

7 107 Piœmiennictwo [1] Herrmann WM, Stephan K, Gaede K. A multicenter randomized double-blind study on the efficacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 1997;8:9-17. [2] Saletu B, Paulus E, Linzmayer L. Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multiinfarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology 1995;117: [3] Fioravanti M, Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment. Cochrane Database Sys Rev 2001;4:CD [4] Giardino L, Giuliani A, Battaglia A. Neuroprotection and aging of the cholinergic sys-tem: a role for the ergoline derivative nicergoline. Neuroscience 2002;109: [5] Pantoni L, Bianchi C, Beneke M. The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial: a doubleblind, placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia. J Neurol Sci 2000;175: [6] Pantoni L, Rossi R, Inzitari D. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia: a subgroup of the Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial. J Neurol Sci 2000;175: [7] Lopez-Arrieta, Birks J. Nimodypine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2001;1:CD [8] De Vry J, Fritze J, Post RM. The management of coexisting depression in patients with dementia: potential of calcium channel antagonists. Clin Neuropharmacol 1997;20: [9] Croisile B, Trillet M, Fondarai J. Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer disease. Neurology 1993;43: [10] Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13: [11] Dabic-Jeftic M, Mikula I. Auditory and visual event-related potentials in patients suffering from Alzheimer s dementia and multiinfarct dementia, before and after treatment with piracetam. Funct Neurol 1993;8: [12] Flicker L, Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD [13] Sano M, Ernesto C, Thomas RG. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer s disease. N Engl J Med 1997;336: [14] Sobów T, K³oszewska I, Karliñska I: Addition of vitamin E to donepezil as a treatment for Alzheimer`s disease. Alzheimer Rep 1999;2: [15] Meador K, Loring D, Nichols M. Preliminary findings of high-dose thiamine in dementia of Alzheimer s type. J Geriatr Psychiatry Neurol 1993;6: [16] Mimori Y, Katsuoka H, Nakamura S. Thiamine therapy in Alzheimer s disease. Metab Brain Dis 1996;11: [17] Rodriguez-Martin JL, Qizilbash N, Lopez-Arrieta JM. Thiamine for Alzheimer s disease. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD [18] Higgins JP, Flicker L. Lecithin for dementia and cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2000;4:CD [19] Parnetti L, Amenta F, Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech Ageing Dev 2001;122: [20] De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate. Clin Ther 2003;25: [21] Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K, Wierich W, Horr R: Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996;29: [22] Le Bars PL, Velasco FM, Ferguson JM, Dessain EC, Kieser M, Hoerr R: Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer's disease. Neuropsychobiology 2002;45:19-26.

8 108 [23] Maurer K, Ihl R, Dierks T. Clinical efficacy of Gingko biloba special extract EGb 761 in dementia of the Alzheimer type. J Psychiatr Res 1997;31: [24] van Dongen MC, van Rossum E, Kessels AG, Sielhorst HJ, Knipschild PG: The efficacy of ginkgo for elderly people with dementia and age-associated memory impairment: new results of a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc 2000;48: [25] Oken BS, Storzbach DM, Kaye JA. The efficacy of Gingo biloba on cognitive function in Alzheimer Disease. Arch Neurology 1998;55: [26] Birks J, Grimley EV, Van Dongen M. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD [27] Mix JA, Crews WD: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum Psychopharmacol 2002;17: [28] Solomon PR, Adams F, Silver A, Zimmer J, DeVeaux R: Ginkgo for memory enhancement: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288: [29] Scarzella L, Bono G, Bergamasco B. Dihydroergocryptine in the management of senile psycho-organic syndrome. Int J Clin Pharmacol Res 1992;12: [30] Lazzaroni M, Cattalini C, Massetto N. Dihydroergocristine in organic brain psychosyndrome. Multicenter placebo-controlled clinical double-blind study in 240 patients. Arzneimittelforschung 1992;42: [31] Olin J, Schneider L, Novit A. Hydergine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD [32] Szatmari SZ, Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD Otrzymano/Received Zatwierdzono do druku/accepted