RAK TRZUSTKI - ZMIANY PREKURSOROWE

Transkrypt

1 PATOLOGIA TRZUSTKI

2 RAK TRZUSTKI - ZMIANY PREKURSOROWE 1. Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) 2. Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) 3. Mucinous cystic neoplasms (MCN) Ad 2 i 3. Zmiany makroskopowo torbielowate; nabłonek prawidłowy (adenoma), z dysplazją (zmiany graniczne) i atypią (raki in situ i naciekające).

3 IPMN - 24% torbielowatych nowotworów trzustki - zajmują przewód główny (main duct type) lub rozgałęzienia (branch duct type) - M>K, rŝ, 80% w głowie trzustki 1. Typ jelitowy: MUC1(-), MUC2(+), najczęstszy, główny przewód, rak naciekający śluzowy, lepiej rokujący niŝ klasyczny rak trzustki 2. Typ trzustkowo-ŝółciowy: MUC1(+), MUC2(-), rak naciekający klasyczny

4 3. Typ Ŝołądkowo-dołeczkowy: MUC1 (-) i MUC2 (-), mniejsze przewody, rzadziej rak naciekający 4. Typ onkocytarny: zmienna ekspresja MUC 1 i MUC2, bardzo rzadki

5 MCN - 8% torbielowatych nowotworów trzustki - kobiety, rŝ - 95% w trzonie i ogonie trzustki, bez połączenia z systemem przewodowym - badalny guz, cukrzyca, naciekanie sąsiednich struktur - w 1/3 przypadków rak naciekający - podścielisko typu jajnikowego z receptorami progesteronowymi w 60-90%

6 PANCREATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (PANIN) Model progresji PanIN do raka: - podobny rozkład w obrębie miąŝszu - obecny w sąsiedztwie raka - udokumentowane in vivo - podobne zmiany genetyczne - znaczne skrócenie telomerów w PanIN

7 RAK TRZUSTKI Rosnąca zachorowalność (względna?) PrzeŜycia bez leczenia 3 5 miesięcy, po resekcji miesięcy 10 20% przypadków resekcyjnych 70 90% nawrotów po resekcji w ciągu 2 lat 80% pomiędzy 60 i 80 rŝ M:K=1,3:1 Raki sporadyczne Rodzinny rak trzustki w 5-10% przypadków

8 Czynniki genetyczne: - germinalna mutacja BRCA2 (4-10x) - FAMMM (20-35x) - rodzinne pancreatitis (50-80x) - HNPCC (zespół Lyncha II) - zespół Peutza-Jeghersa (130x) - zespół Gardnera, VHL, NF, MEN I - ataxia-teleangiectasia

9 Zaburzenia molekularne: - K-ras ponad 90% - p16-95% - SMAD4 = DPC4 55% - p % - ERBB2- nadekspresja w 70% - BRCA2 7% - MMR - <5% Zaburzenia metylacji

10 Czynniki ryzyka: - palenie tytoniu, alkohol - dieta wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze i białka, ochronna rola świeŝych owoców i warzyw - cukrzyca - stan po gastrektomii - czynniki chemiczne (przemysł rafineryjny, gumowy, drzewny, drukarnie, pralnie chemiczne)

11 80-90% - raki z nabłonka przewodów 60-70% - głowa trzustki (Ŝółtaczka), 15% trzon, 5% ogon, reszta rozlane Obraz makroskopowy, desmoplazja Naciekanie przestrzeni zaotrzewnowej, nerwów Przerzuty- węzły chłonne, wątroba, płuca, kości, nerki, nadnercza

12 Objawy kliniczne: - ból, Ŝółtaczka, półpasiec rzekomy, anoreksja, depresja, utrata masy ciała, u 10% objaw Trousseau, ostre zapalenie trzustki, hipoglikemia, hiperkalcemia Diagnostyka: - badania obrazowe, BAC - CA19-9, CEA Immunohistochemia: keratyny 7, 8, 18, MUC1, 3, 4, 5AC

13 Obraz histologiczny: - adenocarcinoma ductale 90% - carcinoma adenoplanoepitheliale, mucinosum, mucocellulare, medullare, carcinoma nondifferentiatum macrocellulare, with osteoclastlike giant cells - raki mieszane: acinarno-przewodowe, acinarnoneuroendokrynne, acinarno-neuroendokrynnoprzewodowe, przewodowo-endokrynne

14 CARCINOMA ACINOCELLULARE - 1-2% raków, M, wiek dorosły, teŝ u dzieci - ogniska martwicy tkanki tłuszczowej, polyarthralgia, obwodowa eozynofilia - duŝe, krwotocznie zmienione guzy - lipaza, trypsyna, chymotrypsyna, elastaza, keratyna 8 i 18 (+) - zaburzenia szlaku APC/β-katenina - u dorosłych agresywny, przerzuty do węzłów i wątroby, u dzieci lepsze rokowanie

15 PANCREATOBLASTOMA rŝ, teŝ dorośli, 2x częściej M cm, torebka, martwice, wylewy - badalny guz, ból, utrata masy ciała, biegunki, wymioty, w 15% Ŝółtaczka - keratyny, lipaza, trypsyna i chymotrypsyna (+), markery endokrynne w 2/3, markery róŝnicowania przewodowego w 50% - zaburzenia szlaku APC/β-katenina - złe rokowanie (szczególnie u dorosłych), przerzuty do wątroby, węzłów, płuc

16 NEOPLASMA SOLIDUM PSEUDOPAPILLARE PANCREATIS Młode kobiety (śr. 26 lat), 10% u M 2-17 cm, dobrze odgraniczone, na przekrojach torbielowato-lite, krwotoczne IHC: -α1-at (+), NSE(+), Vim (+), progesteron (+) - chromogranina i enzymy trzustkowe (-) Mutacje genu β-kateniny Niska złośliwość, w 15% przerzuty (wątroba, otrzewna)

17 Nowotwory nienabłonkowe: - leiomyosarcoma, MPNST, liposarcoma, MFH - PNET, angiomyolipoma, GIST - chłoniaki (pierwotne i wtórne) Przerzuty: - rak sutka, płuca, nerki, czerniak

18 ZMIANY GUZOWATE TRZUSTKI IMITUJĄCE NOWOTWORY Autoimmunizacyjne zapalenie trzustki I LPSP (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, chronic inflammatory sclerosis of the pancreas, nonalcoholic duct destructive chronic pancreatitis, inflammatory pseudotumor) - M, starszy wiek, cukrzyca, umiarkowany ból, hipergammaglobulinemia, wzrost IgG i IgG4, ANA, RF - w badaniach obrazowych jak rak - nacieki limfoplazmocytarne wokół przewodów, liczne komórki IgG4+, eozynofile, włóknienie, zarostowe zapalenie Ŝył, zapalenie Ŝyły śledzionowej, wrotnej, przewodu Ŝółciowego wspólnego

19 II IDCP (idiopathic duct-centric chronic pancreatitis) - młodszy wiek niŝ w LPSP, M=K, rzadziej Ŝółtaczka, związek z IBD - naciek zapalny w obrębie nabłonka przewodów, neutrofile obecne w nabłonku oraz w świetle przewodów (GEL granulocytic epithelial lesion), destrukcja nabłonka przewodów, nacieki z limfocytów i plazmocytów wokół przewodów (mało komórek IgG4+), mikroropnie - rzadko obserwuje się zapalenie Ŝył i przewodu Ŝółciowego.

20 Paraduodenal wall pancreatitis (cystic dystrophy of the duodenal wall): - zapalenie w heterotopicznej trzustce w okolicy mniejszej brodawki, zwęŝenie XII i przewodu Ŝółciowego - M, alkoholicy, lat

21 NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE UKŁADU POKARMOWEGO

22 DES GEP NET 2% nowotworów przewodu pokarmowego 3 przypadki / / rok sekcyjnie do 8,4 / hormonalnie czynne i nieczynne Markery neuroendokrynne: - synaptofizyna, chromogranina A, B, C, NSE, PGP 9,5

23 KLASYFIKACJA WHO NET G1 2. NET G2 3. NEC - typ drobnokomórkowy - typ wielkokomórkowy 4. Rak mieszany endo- i egzokrynny (30% : 70%) 5. Zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe

24 NET: - wysoko zróŝnicowany nowotwór neuroendokrynny wykazujący ekspresję chromograniny A i synaptofizyny, w stopniu zróŝnicowania G1 i G2 NEC: - nisko zróŝnicowany nowotwór o wysokiej złośliwości (G3), wykazujący ekspresję markerów neuroendokrynnych (synaptofizyna +, chromogranina +/-)

25 OCENA STOPNIA ZRÓśNICOWANIA HISTOLOGICZNEGO NET Aktywność mitotyczna / 10HPF Indeks Ki 67 (%) G1 < 2 2 G G3 > 20 > 20

26 Aktywność mitotyczna: - na 10 dpw - 40 pól o najwyŝszej aktywności, pod obiektywem 40x Indeks Ki 67: - % komórek (+) na 2000 komórek w obszarze o najwyŝszej aktywności

27 1. Nowotwory foregut (przełyk, Ŝołądek, dwunastnica do więzadła Treitza): - rzadko przerzutują 2. Nowotwory midgut (jelito cienkie): - często mnogie, agresywne 3. Nowotwory hindgut (colorectum i wyrostek robaczkowy): - rectum i wyrostek - przebieg niezłośliwy - proksymalne jelito grube - agresywne

28 Nowotwory przełyku: - 1%, dystalna część przełyku - ograniczone dane co do wieku występowania, wielkości zmiany i przebiegu klinicznego - dysfagia, utrata masy ciała, refluks - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

29 Nowotwory Ŝołądka: - do 10%, dno i trzon, średni wiek 55 lat - pojedyncze (większe) lub mnogie (mniejsze) - objawy zapalenia Ŝołądka, choroby wrzodowej - histamina, somatostatyna, serotonina - przebieg róŝny, w zaleŝności od typu - gastritis chronica atrophica, MEN-1

30 Proksymalna część dwunastnicy: - do 10%, średni wiek 50 lat, brodawka Vatera - wielkość od 0,5 do 2 cm - gastryna, somatostatyna, cholecystokinina - objawy choroby wrzodowej, bóle brzucha, Ŝółtaczka - róŝny przebieg - ZES, NF-1

31 Nowotwory jelita cienkiego: - powyŝej 40%, średni wiek 65 lat - do 3,5 cm średnicy - serotonina, substancja P, polipeptyd YY - bezobjawowe, objawy niedroŝności przewodu pokarmowego lub przerzuty - agresywne - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

32 Nowotwory wyrostka robaczkowego: - do 25%, róŝny wiek - szczyt wyrostka, do 1 cm średnicy - serotonina, polipeptyd YY - bezobjawowe - przebieg łagodny - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

33 Nowotwory colorectum: - powyŝej 25%, średni wiek 60 lat - częściej w rectum (małe do 1 cm) niŝ w caecum (powyŝej 5 cm) - serotonina, polipeptyd YY - ból brzucha, utrata masy ciała lub bezobjawowe - róŝny przebieg - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

34 Dawna nazwa karcinoid (carcinoma-like) Lokalizacja śródścienna, w błonie podśluzowej, moŝliwy rozległy naciek w ścianie i owrzodzenie błony śluzowej Barwa Ŝółtawa, twarde (desmoplazja) Zespół rakowiaka: - do 10% chorych - zaczerwienienie i zasinienie skóry, pocenie, skurcz oskrzeli, ból brzucha, biegunka, zmiany we wsierdziu

35 NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE TRZUSTKI (WYSPIAKI) 1 2 % nowotworów trzustki rŝ, rzadko u dzieci, M:K=1:1,15 Dobre odgraniczenie, 1-5 cm, wapnienie, kostnienie, torbiele, amyloid Mnogie - MEN-1 Przerzuty - węzły chłonne i wątroba Insulina, glukagon, somatostatyna, PP oraz gastryna, ACTH, VIP, ADH, MSH, PTH, PTHrP, GH, kalcytonina, α-hcg, receptory somatostatynowe

36 Nowotwory sporadyczne i rodzinne (MEN-1, zespół Von Hippel-Lindau, NF-1) Zaburzenia chromosomalne 4pq, 5q, 7pq, 9q, 12q, 14q, 17pq, 20q, 1p, 3p, 6q, 10pq, 11q, Y, X Mutacja genu MEN-1-30%, K-ras - 23%, VHL - 19%, DPC4-6%, p16-0% Zaburzenia chromosomalne są najczęstsze w guzach nieczynnych > glukagonoma > VIPoma

37 NET (z wyjątkiem mikrogruczolaków są potencjalnie złośliwe): - hormonalnie czynne (syndromic NETs) objawy zespołu (insulinoma, gastrinoma) - nieczynne (nonsyndromic NETs; 70-80%) objawy związane z obecnością guza lub z przerzutami NEC (wysoki stopień złośliwości): - guz, Ŝółtaczka, przerzuty, zespół Cushinga, zespół rakowiaka, hiperkalcemia

38 NOWOTWORY Z KOMÓREK Β KaŜdy wiek (4-5 dekada), 99% w trzustce 90% pojedyncze, złośliwe w 8,5% 4-6% w zespole MEN-1 (mnogie, złośliwe w 25%) Objawy neurologiczne (zaburzenia widzenia, splątanie, amnezja, śpiączka, drgawki) i reakcja katecholaminowa (poty, osłabienie, głód, drŝenia mięśniowe, lęk) Triada Whipple a

39 Inne przyczyny hipoglikemii: - rozlany rozrost wysepek - nadwraŝliwość na insulinę - rozlane uszkodzenie miąŝszu wątroby - glikogenozy - ektopiczna produkcja insuliny przez włókniaki i włókniakomięsaki zaotrzewnowe

40 NOWOTWORY Z KOMÓREK G NET trzustki i XII wydzielające gastrynę i wywołujące objawy ZES Najczęstsze hormonalnie czynne i złośliwe trzustkowe NET (do 30%) 1. sporadyczne (80%): 5-6 dekada, trzustka > dwunastnica, pojedyncze, często złośliwe 2. rodzinne w MEN-1: lat, objawy nadczynności przytarczyc, % w dwunastnicy, rzadziej złośliwe niŝ w postaci sporadycznej

41 Trzustkowe gastrinoma są większe (3,8 cm), przerzutują do wątroby w 22-35% Dwunastnicze gastrinoma są małe (do 1 cm), lokalizują się najczęściej w bliŝszej części, łącznie z opuszką, przerzutują do wątroby w < 10%

42 NOWOTWORY Z KOMÓREK Α 95% w trzustce, kobiety po menopauzie Hormonalnie czynne (zespół glukagonoma) są duŝe (2-35 cm), w dystalnej części trzustki lub obok, z reguły złośliwe (w ME atypowe ziarnistości) Nieczynne są na ogół łagodne, małe, u chorych z MEN1 lub jako przypadkowe znalezisko (w ME typowe ziarnistości) Zespół glukagonoma nieprawidłowy test tolerancji glukozy, anemia normochromiczna, glossitis, stomatitis angularis, erythema necrolyticum migrans, zakrzepica Ŝył głębokich, infekcje, depresja

43 NOWOTWORY Z KOMÓREK PRODUKUJĄCYCH VIP Zespół WDHA Vernera-Morrisona Pojedyncze guzy, śr. 4-5 cm % w trzustce, w 80% złośliwe Lokalizacja pozatrzustkowa - jelito cienkie, przełyk, nerka PP, kalcytonina, neurotensyna, α-hcg Nowotwory pochodzenia nerwowego produkujące VIP ganglioneuro(blast)oma, neuroblastoma, pheochromocytoma (przestrzeń zaotrzewnowa w 65%, śródpiersie w 35%)

44 Nowotwory z komórek δ: - klinicznie nieme (cukrzyca, kamica Ŝółciowa, biegunki tłuszczowe, hipochlorhydria, anemia) - duŝe rozmiary, głowa trzustki, dwunastnica, przebieg niekorzystny Nowotwory z komórek PP: - MEN-1, głowa trzustki Karcinoidy: - serotonina, zespół rakowiaka

45 CUKRZYCA

46 TRZUSTKA - zmniejszenie liczby i wielkości wysepek - insulitis (limfocyty T) - degranulacja komórek beta - amyloid - zwiększenie wielkości i liczby wysepek u noworodków matek chorych na cukrzycę

47 NACZYNIA - przyspieszona miaŝdŝyca (zawał, zgorzel, zmiany szkliste tętniczek) - mikroangiopatia - skóra, mięśnie, siatkówka, kłębki nerkowe, kanaliki, torebka Bowmana, nerwy, łoŝysko (rozlane pogrubienie BM, zwiększona przepuszczalność)

48 NERKI - pogrubienie BM kapilar kłębka - glomerulosclerosis diffusa - przybytek liczby komórek i macierzy mezangium, zespół nerczycowy - glomerulosclerosis nodularis (zespół Kimmelstiela- Wilsona) % chorych, niedokrwienie cewek, włóknienie zrębu - glikozuria, glikogen w nabłonku kanalików

49 - miaŝdŝyca naczyń - arteriolosclerosis hyalinea - vas efferens - pyelonephritis, papillonecrosis OKO: - retinopatia cukrzycowa, zaćma, jaskra UKŁAD NERWOWY: - obwodowa, symetryczna neuropatia kończyn dolnych (głównie nerwy czuciowe)

50 Przyczyny zgonu: - zawał serca - niewydolność nerek - udar mózgu - choroba miaŝdŝycowa serca - infekcje (gruźlica, zapalenia płuc i nerek)