Bendamustyna struktura chemiczna, mechanizm działania i perspektywy zastosowania leczniczego

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 3, str ANNA KORYCKA-WOŁOWIEC, ANITA ZABOROWSKA Bendamustyna struktura chemiczna, mechanizm działania i perspektywy zastosowania leczniczego Bendamustine chemical structure, mechanism of action and possibilities of therapeutical applications Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Bendamustyna (BENDA) jest lekiem cytotoksycznym o unikalnej strukturze chemicznej, łączącej cechy leku alkilującego i antymetabolitu. W mechanizmie jej działania istotną rolę odgrywa tzw. katastrofa mitotyczna, związana z obecnością grupy bis(2-chloroetylo)aminowej i prowadząca do śmierci komórki na drodze martwicy oraz indukcja apoptozy, za która odpowiedzialny jest fragment purynowy. W marcu 2008 r. BENDA została zaakceptowana przez Food and Drug Administration (FDA) jako pierwsza linia leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytowa, natomiast w październiku FDA rozszerzyła zgodę na jej stosowanie w leczeniu indolentnych chłoniaków nieziarniczych, opornych na wcześniejsze leczenie schematem zawierającym rytuksymab. Obecnie trwają liczne badania kliniczne nad skutecznością BENDA w terapii innych chorób hematologicznych, zwłaszcza szpiczaka mnogiego, jak równieŝ w guzach litych, m.in. w raku piersi, drobnokomórkowym raku płuca i mięsakach. Badania ostatnich lat wykazały ponadto, Ŝe jest ona skuteczna zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zwłaszcza z rytuksymabem. Do najczęstszych działań niepoŝądanych obserwowanych po podaniu BENDA naleŝą objawy hematologiczne, a wśród nich dominuje leukopenia. SŁOWA KLUCZOWE: Bendamustyna Mechanizm działania Farmakokinetyka Zastosowanie kliniczne SUMMARY Bendamustine is a unique cytotoxic agent, chemical structure of which combines alkylating and antimetabolite properties. In the mechanism of its action an important role is played by the mitotic catastrophe connected with the bis(2-chloroethyl)amino group which leads to necrotic cell death and by induction of apoptosis connected with the purine like ring. In March 2008 BENDA was approved by FDA for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. In October 2008 FDA expanded the approval for the treatment of low-grade non-hodgkin s lymphoma refractory to rituximab (RIT) containing regimen. Currently the drug is being used in clinical trials for a number of hematological malignancies, especially in multiple myeloma, as well as in solid tumors for example in breast cancer, small cell lung carcinoma and sarcoma. Recent studies have also demonstrated the efficacy of BENDA either in monotherapy or in the combined treatment with other antitumor drugs, especially with RIT. The principal side effects associated with BENDA are hematological, mainly leukopenia. KEY WORDS: Bendamustine Mechanism of action Pharmacokinetic profile Clinical application

2 572 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA WSTĘP Historia bendamustyny (BENDA) sięga lat 60. ubiegłego wieku, kiedy to OŜegowski [1] zsyntetyzowali ją w Instytucie Mikrobiologii i Terapii Eksperymentalnej w Jenie, leŝącej na terytorium ówczesnej Niemieckiej Republiki Demokratycznej. Prawdopodobnie z tego właśnie powodu przez pierwsze lata badania nad jej skutecznością terapeutyczną były znacznie ograniczone. Po raz pierwszy zastosowano BEN- DA w Niemczech w 1969 roku u chorych na szpiczaka mnogiego (SzM). Była ona produkowana pod nazwa handlową Cytostasan lub IMET3393 i stosowana w leczeniu SzM, chłoniaka Hodgkina oraz indolentnych chłoniaków nieziarniczych (ChNZ) [2 5]. Renesans BENDA rozpoczął się na początku obecnego wieku. Doświadczenia in vitro oraz liczne badania kliniczne wskazują na jej skuteczność w leczeniu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego, m.in. ChNZ, zarówno indolentnych, jak i agresywnych oraz pierwotnych i opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) [6 10]. W tych chorobach lek wykazuje skuteczność zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Od kilku lat BENDA jest produkowana w Niemczech pod nazwa handlową Ribomustin (Mundipharma, GmbH, Niemcy). W marcu 2008 r. została zaakceptowana przez Food and Drug Administration (FDA) pod nazwa handlową Treanda (Cephalon Inc.) [11] jako leczenie pierwszej linii chorych na PBL, natomiast w październiku FDA rozszerzyła zgodę na jej stosowanie w leczeniu indolentnych ChNZ, opornych na wcześniejsze leczenie schematem zawierającym rytuksymab (RIT). BENDA jest obecnie zaakceptowana takŝe w Niemczech do leczenia PBL, indolentnych ChNZ oraz SzM [12]. Badania ostatnich lat potwierdzają ponadto korzyści wynikające z jej zastosowania w SzM, jak równieŝ wskazują na celowość jej podawania w pierwotnych i nawrotowych guzach litych, w tym w drobnokomórkowym raku płuca i mięsakach. Rola BENDA w leczeniu raków głowy i szyi jest natomiast kontrowersyjna [6, 13, 14]. Wyniki dotychczasowych badań dowodzą, Ŝe w PBL BENDA jest skuteczna zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zwłaszcza z RIT. Nie wykazuje ona oporności krzyŝowej z innymi lekami cytotoksycznymi i moŝe być stosowana u chorych na ChNZ, u których wystąpiła oporność na standardowe leczenie takimi preparatami jak cyklofosfamid, doksorubicyna czy etopozyd [6, 15]. W przeciwieństwie do innych leków alkilujących, BENDA aktywuje szlak zaleŝny od genu p53 i indukuje tzw. wewnątrzpochodny szlak apoptozy. Istnieje jednak prawdopodobnie takŝe alternatywny mechanizm jej działania, polegający na zahamowaniu przez lek ekspresji genów uczestniczących w regulacji cyklu komórkowego i prowadzący do śmierci komórki w procesie martwicy, w wyniku tzw. katastrofy mitotycznej [6, 15]. Celem poniŝszej pracy jest przedstawienie unikalnej struktury chemicznej BEN- DA, łączącej cechy leku alkilującego oraz antymetabolitu, jej właściwości farmakologicznych, jak równieŝ współczesnych poglądów dotyczących mechanizmów działania, profilu bezpieczeństwa i moŝliwości wykorzystania terapeutycznego.

3 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego 573 STRUKTURA CHEMICZNA I MECHANIZM DZIAŁANIA BENDA jest chlorowodorkiem kwasu 4-{5-[bis(2-chloroetylo)amino]-1-metylo-2- benzoimidazolyl}masłowego, występującym w postaci białego, mikrokrystalicznego proszku [6, 15, 16] (Ryc. 1). Bendamustyna chlorowodorek kwasu 4-{5-[bis(2-chloroetylo)amino]-1-metylo-2-benzoimidazolyl}masłowego Ryc. 1. Chlorowodorek bendamustyny Fig. 1. Bendamustine hydrochloride Struktura chemiczna BENDA składa się z trzech elementów, których połączenie warunkuje cytotoksyczną aktywność leku. W budowie wyróŝnia się alkaliczną grupę bis(2-chloroetylo)aminowa, pierścień benzoimidazolowy oraz łańcuch kwasu masłowego (Ryc. 2). Bendamustyna Grupa karboksylowa kwasu masłowego Azot bis(2-chloroetyloaminy Pierścień benzoimidazolowy Cyklofosfamid Kladrybina Ryc. 2. Struktura chemiczna bendamustyny, cyklofosfamidu i kladrybiny Fig. 2. Chemical structure of bendamustine, cyclophosphamide and cladribine

4 574 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA Obecność chlorowcopochodnej grupy aminowej oraz kwasu masłowego powoduje, Ŝe BENDA wykazuje właściwości amfoteryczne, N-końcowa grupa aminowa powoduje zmniejszenie toksyczności, natomiast rozpuszczalność w wodzie związek zawdzięcza dodaniu cząsteczki chlorowodorku do łańcucha kwasu masłowego [16]. Unikalna budowa chemiczna BENDA jest wynikiem połączenia cząsteczki leku alkilującego z antymetabolitem co powoduje, Ŝe mechanizm jej działania jest inny niŝ pozostałych leków alkilujących [6, 12]. Wspólnym elementem strukturalnym leków alkilujących będących pochodnymi iperytu azotowego, takich jak nitrogranulogen, cyklofosfamd, chlorambucil (Chl) czy melfalan jest grupa 2-chloetyloaminowa. Działanie cytotoksyczne leków alkilujących polega na interakcji ich metabolitów z DNA, w wyniku czego dochodzi do fragmentacji łańcuchów kwasu nukleinowego i rozerwania wiązań krzy- Ŝowych DNA-białko. Wprowadzenie rodnika alkilowego do cząsteczki związku organicznego, powoduje bowiem uszkodzenie pojedynczej lub podwójnej nici DNA na skutek wytworzenia wiązań poprzecznych, głównie pomiędzy zalkilowanymi nukleotydami guaninowymi, prowadząc do zahamowania syntezy kwasu nukleinowego i przerwania jego replikacji, a w efekcie wiedzie do śmierci komórki na drodze martwicy (Ryc.3) [12, 15]. Badania dotyczące oceny wpływu BENDA na komórki nowotworowe uzyskane od chorych z rozpoznaniem raka piersi wskazują, Ŝe liczba pęknięć łańcucha DNA spowodowana działaniem leku jest znacząco większa niŝ powstała pod wpływem cyklofosfamidu lub karmustyny. Ponadto uszkodzenia te są znacznej bardziej rozległe, a naprawa trudniejsza i wymagająca znacznie dłuŝszego czasu niŝ w przypadku standardowych leków alkilujących [17, 18]. Badania Leoni [15] wskazują ponadto, Ŝe BENDA nie indukuje mechanizmu związanego z naprawą DNA za pośrednictwem alkilotransferazy O 6 -alkiloguaniny DNA, będącej waŝnym enzym uczestniczący w naprawie DNA i chroniącym komórki przed toksycznym działaniem leków alkilujących. Cytotoksyczna aktywność BENDA nasila się bowiem bardziej w wyniku zahamowania odpowiedzi uszkodzonego DNA na naprawę spowodowaną wycięciem zasady azotowej, niŝ w wyniku uruchomienia mechanizmu związanego z alkilotransferazą. Zablokowanie przez BENDA skutecznych mechanizmów naprawczych DNA oraz zahamowania ekspresji genów uczestniczących w kontroli cyklu mitotycznego, takich jak polo-like kinaza i kinaza Aurora A powoduje zatrzymanie komórki w fazie G2/M, w wyniku czego komórki nowotworowe ulegają tzw. katastrofie mitotycznej, która prowadzi do ich śmierci na drodze martwicy (Ryc. 3) [17]. Dochodzi więc do wzrostu aktywności leku w komórkach, w których klasyczna apoptoza jest zahamowana na skutek utraty genu p53 lub obecności inhibitora kaspaz. Wyjaśnia to częściowo aktywność przeciwnowotworowa BENDA w komórkach opornych na konwencjonalne leki alkilujące. W mechanizmie działania BENDA istotną rolę pełni jednak takŝe fragment purynowy, odpowiedzialny za indukcję apoptozy. Podstawienie pierścienia benzoimidazolu w miejsce benzenu obecnego w cząsteczce Chl spowodowało bowiem uzyskanie związku o strukturze i właściwościach podobnych do 2-chlorodeoksyadenozyny. Celem takiego połączenia było zsyntetyzowanie preparatu posiadającego przeciwnowotworową aktywność benzoimidazoli, obecnych w strukturze antymetabolitów, a w konsekwencji uzyskanie leku o mniejszej toksyczności niŝ standardowo stosowane leki alkilujące, przy zachowaniu podobnej skuteczności terapeutycznej [6].

5 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego 575 Rodnik alkilowy BENDA Wiązania poprzeczne pomiędzy zalkilowanymi nukleotydami G Rozległe uszkodzenie DNA Zahamowanie naprawy DNA (blokowanie alkilotransferazy O 6 -alkologuaniny) Zahamowanie sprawności punktów kontroli cyklu komórkowego KATASTROFA MITOTYCZNA MARTWICA Ryc. 3. Grupa 2-chloroetyloamionowa w mechanizmie działania BENDA Fig chloroethyloamino group in the mechanism of BENDA S action BENDA ekspresji p53 i genów p53 zaleŝnych indukcja szlaku mitochodrialnego, kaspazo-niezaleŝnego ekspresji Bax aktywacja kaspaz APOPTOZA Ryc. 4. Pierścień benzoimidazolu w mechanizmie działania BENDA Fig. 4. The benzoimidazole ring in the mechanism of BENDA S action

6 576 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA W komórkach poddanych działaniu BENDA, w porównaniu z tradycyjnymi lekami alkilującymi, wykazano większą ekspresję zarówno genu p53, jak i genów zaleŝnych od p53, prowadzącą do zwiększenia ekspresji białka Bax i do aktywacji wewnątrzpochodnego szlaku apoptozy (Ryc. 4) [15]. Wśród genów zaleŝnych od p53 zwraca się uwagę na gen Cip1/Waf1 kodujacy białko p21 będące inhibitorem kinazy cyklino zaleŝnej (CDK1/cyklina B), gen NOXA- indukujacy proapoptotyczne białka rodziny BCL-2 oraz BTG2- będący składnikiem szlaku odpowiedzi komórki na uszkodzenie DNA. Badania Roue [19] wykazały ponadto, Ŝe BENDA skutecznie indukuje mitochondrialny szlak apoptozy w komórkach nowotworowych wywodzących się z limfocytów B, zarówno na drodze kaspazo-zaleŝnej, jak i kaspazo-niezaleŝnej. Kierowanie przez BENDA komórki na drogę katastrofy mitotycznej, jak równieŝ silna aktywacja apoptozy moŝe częściowo tłumaczyć zarówno skuteczność leku in vitro w komórkach wykazujących oporność na leki alkilujące, jak równieŝ u chorych na ChNZ zarówno w postaciach opornych na standardową terapię lekami alkilującymi, jak i w nawrotach choroby [6]. FARMAKOKINETYKA BENDAMUSTYNY Metabolizm BENDA związany jest z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę, w której lek zostaje poddawany działaniu cytochromu p450 i metabolizowany [20, 21]. Niemetabolizowana BENDA stanowi ok % zastosowanej dawki leku i jest wydalana z moczem. Metabolitami powstałymi w wyniku hydroksylacji węgla w pozycji β łańcucha kwasu masłowego są kolejno cytotoksyczna β-hydroksybendamustyna i hydroksy-β-hydroksybendamustyna. Hydroksylacja grupy alkilowej prowadzi do utworzenia prawie nieaktywnych metabolitów: hydroksy- lub dwuhydroksybendamustyny, natomiast w wyniku demetylacji pierścienia benzoimidazolowego powstaje N-demetylobendamustyna, która stanowi poniŝej 5% wszystkich metabolitów [17]. BENDA zastosowana w stęŝeniach terapeutycznych wiąŝe się z białkami osocza (głównie albuminami) w ponad 95%. Stopień wiązania z białkami nie zaleŝy od wieku chorego, poziomu albumin oraz stopnia zaawansowania procesu nowotworowego [5]. Aktywność terapeutyczną wykazuje jednak tylko forma wolna, nie związana z białkami. Lek eliminowany jest głównie przez nerki, dlatego teŝ celowe wydaje się zachowanie ostroŝności u chorych z niewydolnością nerek. Badania Preiss [21] wykazały jednak, Ŝe u chorych na SzM zarówno z prawidłową funkcją nerek, jak i u pacjentów dializowanych BENDA moŝe być bezpiecznie stosowana w dawce 120 mg/m 2 i.v. przez 30 min., 1 i 2 dnia cyklu powtarzanego co 4 tygodnie, bez konieczności redukcji dawki. W badaniach Matthias a [22] czas połowiczego rozpadu BENDA (T 1/2α ) wynosił ok min., podczas gdy T 1/2β wynosił ok. 30 min. Po doŝylnym podaniu leku objętość dystrybucji (V d ) wynosiła 15,8 20,5L, a średni klirens BENDA po jej zastosowaniu w dawce 0,5 5 mg/kg wynosił 49,6L/h [5]. Badania Owen [22] wykonane u chorych na indolentne ChNZ, otrzymujących BENDA w dawce 120 mg/m 2, w 1 i 2 dniu 3- tygodniowego cyklu, wykazały trójfazową eliminację leku, przy T 1/2γ wynoszącym 40 min. Maksymalne stęŝenie leku w surowicy wynosiło 6 µg/ml.

7 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego 577 Eliminacja BENDA odbywa się takŝe przez wątrobę, dlatego teŝ lek nie powinien być stosowany u chorych z cięŝkim uszkodzeniem miąŝszu wątroby i Ŝółtaczką [5]. Badania Rasschaert [24] dotyczące BENDA podawanej jednorazowo co 3 tygodnie w dawce początkowej 160 mg/m 2 z eskalacja dawki o 20 mg/m 2 wykazały, Ŝe dawka wywołująca działanie toksyczne (DLT, dose limiting toxicity) wynosiła 280 mg/m 2, a dawką rekomendowaną do kolejnych badań było 260 mg/m 2 stosowane co 3 tygodnie. Profil farmakokinetyczny dla leku podawanego jednorazowo co 3 tygodnie przedstawiał się następująco: Tmax wynosił 32,3 min, T 1/2 = 37,8 min., V d = 14,2L, klirens leku = 287,8 ml/min. Do głównych objawów niepoŝądanych naleŝała małopłytkowość 3 i 4 stopnia, uczucie zmęczenia oraz kardiotoksyczność 2 stopnia. W przypadku stosowania leku 1 i 2 dnia 3-tygodniowego cyklu maksymalna dawka tolerowana (MTD, maximum tolerated dose) wynosiła 180 mg/m 2. Biodostępność BENDA po podaniu doustnym wynosi 90% na czczo, natomiast po posiłku ok. 60% [16]. BADANIA PRZEDKLINICZNE Badania in vitro wskazują, Ŝe BENDA wykazuje działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych ludzkiego raka jajnika oraz raka piersi [5, 18]. StęŜenie powodujące zahamowanie wzrostu 50% komórek (IC 50 ) linii MCF 7 odpowiadającej nowotworowi piersi wynosiło 138µM, natomiast W przypadku linii A27780-CP2 wywodzącej się z raka jajnika i opornej na działanie cisplatyny IC 50 wynosiło 157 µm [18]. Schwanen i wsp. [7] wykazali, Ŝe BENDA zastosowana w stęŝeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym aktywuje in vitro zaprogramowaną śmierć komórek PBL. Podobne obserwacje poczynili Zaborowska [25], którzy wykazali, Ŝe odsetek komórek ulegających apoptozie indukowanej BENDA zarówno po 24, jak i po 48 godz. inkubacji był znamienne wyŝszy, niŝ komórek ulegających apoptozie spontanicznej w tym samym czasie. Ponadto BENDA w stęŝeniu 40 µg/ml zastosowana łącznie z 2-chlorodeoksyadenozyną (2-CdA; 50 nm) lub fludarabiną (FA; 1,6 µm), silniej hamowała prze- Ŝycie komórek, niŝ badane leki zastosowane pojedynczo. BENDA działała synergistycznie w skojarzeniu z 2-CdA, natomiast z FA wykazywała działanie addycyjne. Badania Roue [19] wykonane na liniach komórkowych wyizolowanych od chorych na PBL oraz chłoniaka strefy płaszcza potwierdziły skuteczność BENDA w tych chorobach oraz wykazały, Ŝe BENDA indukuje wewnątrzpochodny szlak apoptozy niezaleŝnie od genu p53. KLINICZNE ZASTOSOWANIE BENDAMUSTYNY W ostatnich latach pojawiły się liczne publikacje dotyczące klinicznego zastosowania BENDA zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z analogami nukleozydów purynowych, przeciwciałami monoklonalnymi lub innymi lekami alkilującymi [9, 12, 24 27]. Głównym wskazaniem do jej stosowania są ChNZ przewlekłe, PBL oraz SzM [18, 25 28].

8 578 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA BENDA zastosowana w monoterapii u 52 chorych na przewlekłe ChNZ oporne lub nawrotowe, w dawce 120 mg/m 2 1 i 2 dnia 21dniowego cyklu, pozwoliła na uzyskanie odpowiedzi u 73% chorych, w tym u 11% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję (CR) [29]. Wśród działań niepoŝądanych, jedynie u 3 chorych stwierdzono występowanie neutropenii 3 4 stopnia. W wieloośrodkowych badaniach obejmujących 77 chorych na ChNZ u 34% chorych uzyskano CR, jednak 10 pacjentów wymagało redukcji dawki i znacznie częściej niŝ w badaniu Heider [29] obserwowano działania niepoŝądane, m.in. neutropenię 3 4 stopnia (54% chorych), małopłytkowość 3 4 stopnia (25% chorych), wymioty (68% chorych) i uczucie zmęczenia (42% chorych) [8]. Tabela 1. Wyniki niektórych badań klinicznych z bendamustyną zastosowaną w chorobach układu krwiotwórczego Table 1. Results of some clinical trials with bendamustine administered in the treatment of hematological diseases OR odpowiedŝ na leczenie, CR całkowita remisja, BENDA bendamustyna, RIT rytuksymab, FA fludarabina, Chl chlorambucyl. Faza badania Liczba chorych II 23 <70 Średnia wieku chorych (lata) >70 Choroba Dawka leku PBL BENDA 60 mg/m 2 BENDA 50 mg/m 2 przez 5 dni co 4 tyg. Droga podania i.v. OR (%) CR (%) Autor Kath 2001 [45] II 21/23 69 PBL BENDA 100 mg/m 2 1 i 2 dnia co 4 tyg. I/II PBL BENDA 100 mg/m 2 1 i 2 dnia co 3 4 tyg. I/II 21 I/II 89/96?? PBL BENDA 80 mg/m 2 1 i 2 dnia + MTX 10 mg/m 2 1 dnia + RIT 375 mg/m 2 dnia 8, 15, 22 i 29, co 4 tyg. PBL BENDA 100 mg/m 2 1 i 2 dnia co 4 tyg. lub FA 25 mg/m 2 w dniach 1 5, co 4 tyg. II ChNZ BENDA 90 mg/m 2 1 i 2 dnia + RTX 375 mg/m 2 w 1 dniu, co 4 tyg. III 306? PBL BENDA 100 mg/m 2 1 i 2 dnia co 4 tyg. lub Chl 0,8 mg/kg dnia 1 i 15, co 4 tyg. i.v Aivado 2002 [27] i.v Bergmann 2005 [9] i.v Weide 2004 [33] i.v BENDA Niederle 2008 [31] 10 FA i.v Rummel 2005 [28] i.v./p.o BENDA 2 Chl Knauf 2007 [30]

9 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego 579 Wśród licznych prac poświęconych monoterapii BENDA w leczeniu PBL, na uwagę zasługują badania porównujące jej skuteczność z konwencjonalnym leczeniem Chl lub FA (Tabela 1) [30, 31]. Randomizowane badanie III fazy wykonane u 306 nieleczonych chorych na PBL wykazały, Ŝe zastosowanie BENDA w dawce 100 mg/m 2 w 1 i 2 dniu cyklu powtarzanego co 4 tygodnie pozwala na uzyskanie odpowiedzi, w tym CR odpowiednio u 68% i 30% chorych, podczas gdy u chorych leczonych Chl w dawce 0,8 mg/kg stosowanym 1 i 15 dnia cyklu, co 4 tygodnie odpowiedź uzyskano u 39%, w tym CR u 2% pacjentów [30]. Badanie porównujące skuteczność BENDA zastosowanej w dawce 100 mg/m 2 w 1 i 2 dniu cyklu powtarzanego co 4 tygodnie i FA stosownej w dawce 25 mg/m 2 w dniach 1 5, jako leczenie drugiej linii, wykazało natomiast, Ŝe odpowiedź uzyskano u 78% i 65% chorych leczonych odpowiednio BENDA i FA oraz CR odpowiednio u 29% i 10% pacjentów [31]. Badania Herold [32] wykonane u 164 nieleczonych chorych na ChNZ porównujące skuteczność schematów COP (cyklofosfamid 400 mg/m 2 przez 5 dni + winkrystyna + prednizon) oraz BOP (bendamustine 60 mg/m 2 przez 5 dni + winkrystyna+ prednizon) wykazały podobną częstość uzyskiwania CR (ok %). Schemat BOP był jednak lepiej tolerowany niŝ COP, z niŝszym odsetkiem leukopenii 3 4 stopnia (19% vs 34%). W ostatnich latach coraz większą rolę w leczeniu ChNZ, w tym PBL odgrywają przeciwciała monoklonalne, zwłaszcza RIT. Pierwszą próbą oceny skuteczności skojarzonego działania BENDA i RIT było badanie Rummel [28] wykonane u 63 chorych na róŝne typy histopatologiczne ChNZ nawrotowe lub oporne. BENDA stosowano w dawce 90 mg/m 2 w 1 i 2 dniu cyklu, natomiast RIT w dawce 375 mg/m 2 pierwszego dnia. CR uzyskano u 50 60% wszystkich chorych. Dwa kolejne prospektywne, randomizowane badania potwierdziły skuteczność łącznego podawania BEN- DA z RIT u chorych na ChNZ [33, 34]. Wśród 315 badanych chorych, częstość uzyskiwania CR po zastosowaniu schematu BENDA+RIT lub R-CHOP jako pierwszej linii leczenia wynosiła odpowiednio 47% i 42%. Zastosowanie terapii skojarzonej BENDA, mitoksantronem (MIT) i RIT u 57 chorych na ChNZ pozwoliło na uzyskanie odpowiedzi u 89% chorych, w tym 35% CR. Badanie to wykazało, Ŝe zastosowanie MIT nie wpływało na zwiększenie skuteczności zastosowanego schematu, natomiast u 78% chorych obserwowano leukopenię 3 i 4 stopnia [35]. Podobnie skojarzone leczenie BANDA z FA nie zwiększało oczekiwanej skuteczności leczenia w porównaniu z BENDA zastosowaną w monoterapii [36]. Ponisch [37] przeprowadzili randomizowane badanie u 131 chorych na SzM, u których stosowano BENDA (150 mg/m 2 w 1 i 2 dniu cyklu) lub melfalan (15 mg/m 2 1-go dnia cyklu) co 4 tygodnie. W obydwu ramionach chorzy otrzymywali ponadto prednizon w dawce 60 mg/m 2 w dniach 1 4. W ramieniu BP (bendamustyna z prednizonem) odpowiedź uzyskano u 75% chorych, w tym CR u 32%, podczas gdy w ramieniu MP (melfalan z prednizonem) wartości te wynosiły odpowiednio 70% i 13%. Toksyczności była porównywalna w obydwu ramionach.

10 580 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA Badania ostatnich lat wykazały ponadto skuteczność BENDA w leczeniu guzów litych, a szczególnie raka piersi, drobnokomórkowego raka płuca i mięsaka [14, 38 40]. Nie udowodniono natomiast jej skuteczności w terapii czerniaka, raka wątroby, dróg Ŝółciowych oraz raków głowy i szyi [15, 41, 42]. W badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Strupp [43] nie stwierdzono równieŝ skuteczności BENDA w ostrej białaczce szpikowej oraz w zespołach mielodysplastycznych. U nieleczonych chorych na PBL rekomendowana dawka BENDA wynosi 100 mg/m 2 w co najmniej półgodzinnej infuzji doŝylnej, w 1 i 2 dniu cyklu, powtarzanego co 28 dni, maksymalnie do 6 cykli [12]. W nawrocie PBL zaleca się redukcję dawki do 70 mg/m 2 w 1 i 2 dniu cyklu powtarzanego co 4 tygodnie [9]. Lissitchkov [46] wykazali ponadto, Ŝe u chorych na PBL w nawrocie choroby, BENDA jest najskuteczniejsza u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni FA. Lek jest produkowany jako liofilizowany proszek w jednorazowych ampułkach, zawierających 100 mg BENDA. Przed infuzją lek naleŝy rozpuścić w jałowej wodzie destylowanej, a następnie rozcieńczyć w 500 ml 0,9% chlorku sodu. Rozpuszczony lek, przechowywany w lodówce zachowuje trwałość przez 24 godziny i nie wymaga ochrony przed światłem. TOKSYCZNOŚĆ BENDAMUSTYNY BENDA jest dość dobrze tolerowana przez większość chorych. Do najczęstszych działań niepoŝądanych obserwowanych po jej podaniu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami naleŝą objawy hematologiczne: leukopenia, małopłytkowość oraz niedokrwistość [8, 32]. Friedberg [8] stwierdzili występowanie neutropenii 3 lub 4 stopnia aŝ u 47% chorych leczonych BENDA z powodu ChNZ, ale tylko u 7% spośród nich wystąpiła gorączka neutropeniczna. Ponadto u 24% chorych autorzy ci odnotowali występowanie małopłytkowości 3 lub 4 stopnia, a u 9% niedokrwistość 3 stopnia. W badaniach Kahl [44] u 24% chorych konieczne było zredukowanie dawki BENDA, u 61% wystąpiła neutropenia 3 lub 4 stopnia, która u 38% chorych wymagała leczenia krwiotwórczymi czynnikami wzrostu. Ponadto u 25% chorych obserwowano małopłytkowość, która u 9% była powodem przerwania leczenia. Podczas leczenia BENDA często obserwowane są takŝe objawy ze strony przewodu pokarmowego pod postacią nudności, wymiotów oraz zapalenia błon śluzowych [8]. Odnotowana takŝe spadek ciśnienia tętniczego, bóle mięśniowe, dreszcze, przemijające podwyŝszenie poziomu kreatyniny, reakcje alergiczne w miejscu podania [5]. Po zastosowaniu BENDA nie obserwowano natomiast łysienia [28, 34]. PODSUMOWANIE BENDA jest lekiem o unikalnej budowie chemicznej, będącej wynikiem połączenia cząsteczki leku alkilującgo z analogiem nukleozydów purynowych. Dzięki takiej właśnie strukturze wykazuje ona aktywność w chorobach limfoproliferacyjnych,

11 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego 581 zwłaszcza ChNZ, PBL i SzM, jak równieŝ w guzach litych. Badania ostatnich lat wykazały, Ŝe cytotoksyczne działanie BENDA ujawnia się zarówno po zastosowaniu leku w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zwłaszcza z RIT. Cechuje ją większa skuteczność niŝ Chl, dlatego teŝ moŝe ona stanowić alternatywę dla Chl w leczeniu pierwszej linii, szczególnie u chorych nie będących kandydatami do leczenia FA. Praca finansowana z grantu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr PIŚMIENNICTWO 1. OŜegowski W, Krebs D. IMET3393 (-[1methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenz-imidazalyl-(2)]- butyric acid hydrochloride, a new cytotoxic agent from among the series of benzimidazole mustard compounds [in German]. Zbl. Pharm 1971, 110: Anger G, Hesse P, Baufeld H. Treatment of multiple myeloma with a new cytostatic agent: Gamma- 1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-amino-benzimidazalyl-(2)]-butyric acid hydrochloride. Deutsche Medicinische Wochenschrift, 1969; 94: Herold M, Keinert K, Anger G. Risk-adapted combined radiotherapy and chemotherapy for Hodgkin s disease- results of a pilot study. Oncology 1992; 15: Heider A, Kress M, Niederle N. Bendamustine as second line therapy in patients with relapsed lowgrade non-hodgkin s lymphoma and multiple myeloma [in German]. Tumor Diagn Ther. 1997; 18: Barman Balfour JA, Goa KL. Bendamustine. Drugs, 2001; 61: Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: Rebirth of an old drug. J Clin Oncol. 2009; 27: Schwanen C, Hecker T, Hubinger In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B- chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002; 16: Friedenberg JW, Cohen P, Chen L Bendamustine in patients with rituximab-refractory and alkylator refractory, indolent, and transformed non-hodgkins lymphoma: Results of a phase II multicenter single-agent study. J Clin Oncol. 2008; 26: Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: Results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica. 2005; 90: Byrd JC, Peterson B, Morisson VA Randomized phase II study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: Results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood. 2003; 101: Blumel S, Goodrich A, Martin Ch, Dang NH. Bendamustine: A novel cytotoxic agent for hematologic malignancies. Clin J Oncol Nurs ; 12: Knauf W. Bendamustibe in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Export Rev Anticancer Ther. 2009; 9: Schmittel A, Knoedler M, Hortig P Phase II trial of second-line bendamustine chemotherapy in relapsed small-cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2007; 55: Bottke D, Bathe K, Wiegel T Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous carcinoma of head and neck. Strahlenther Onkol. 2007; 183: Leoni LM, Baliey B, Reifert J Bendamustine (Trenda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanism features compared with other alkalating agent. Clin Cancer Res. 2008; 14: Gandhi V. Metabolism and mechanism of action of bendamustine: Rationales for combination therapy. Semin Oncol. 2002; 29 Suppl. 13: Kalaycio M. Bendamustine. A new look at an old drug. Cancer, 2009; 115:

12 582 A. KORYCKA-WOŁOWIEC, A. ZABOROWSKA 18. Strumberg D, Harstrick A, Doll K, Hoffmann B, Seeber S. Bendamustine hydrochloride activity against doxorubicin-resistant breast carcinoma cell line. Anticancer Drugs, 1996; 7: Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008; 14: Preiss R, Sohr R, Matthias M. The pharmacokinetics of bendamustine (Cytostasane) in humans. Pharmazie 1985; 40: Preiss R, Teichert J, Ponisch W. Pharmacokinetics and toxicity profile of bendamustine in myeloma patients with end-stage renal disease. Hematologu J. 2003; 4, suppl. 1, abstr Matthias M, Preiss R, Sohr R. Pharmacokinetics of bendamustine in patients with malignant tumors. Proc Am Soc Clin Oncol.1995; 14, Owen JS, Melhem M, D Andrea D Population pharmacokinetics of bendamustine and metabolities in patients with indolent non-hodgkin s lymphoma (NHL). Pharmacol Ther, 2008; 83, suppl.1: Rasschaert M, Schrijvers D, Van den Brande J A phase I study of bendamustine hydrochloride administered once every 3 weeks in patients with solid tumors. Anticancer Drugs. 2007; 18: Zaborowska A, Korycka A, Cebula B. Wpływ bendamustyny zastosowanej pojedynczo lub w skojarzeniu z analogami nukleozydów purynowych na przeŝywalność oraz apoptozę komórek przewlekłej białaczki limfocytowej w hodowli in vitro. Acta Haematol. Pol. 2009, 40, supl., 1 abstr Rummel M. Considerations with newer regimens for indolent non-hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma & Myeloma. 2008; 8, suppl. 4: Aivado M, Schulte K, Henze L. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: Results and future perspective. Semin Oncol. 2002; 29: Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S.Z. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: Heider A, Niederle N. Efficacy and toxicity of bendamustine in patients with relapsed low-grade non Hodgkin s lymphoma. Anticancer Drugs. 2001; 12: Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A. Bendamustine versus chlorambucil as first line treatment in B-cell chronic lymphocytic leukemia: An Update analysis from an International Phase III, Blood 2008; 111, abstr Niederle N, Balleisen L, Heit W Bendamustine vs fludarabine as second line treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia first interim results of a randomized study. Ann Oncol. 2008; suppl. 4, abstr Herold M, Schulze A, Niederweiser D Bendamustine, vincristine, prednisone (BOP) versus cyclophosphamide, vincristine and prednosone (COP) in advanced indolent non-hodgkin s lymphoma and mantle-cell lymphoma: Result of the randomized phase III trials (OSHO19). J Cancer Res Clin Oncol. 2006; 132: Weide R, Pandorf A, Heymanns J, Koppler H. Bendamustine/mitoxantrone/rituximab (BMR) : a very effective, well tolerated outpatients chemoimmunotherapy for relapsed and refractory CD20-positive indolent malignancies. Final results of a pilot study. Leuk. Lymphoma, 2004; 45: Rummel MJ, Gruenhagen U, Niederle N. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the first line treatment of patients with indolent and mantle-cell lymphomas. The first interim results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood 2007; 110: 120a, abstr Weide R, Hess G, Koppler H. High anti-lymphoma activity of bendamustine/ mitoxantrone/rituximab in rituximab pretreated relapsed or refractory indolent lymphomas and mantle cell lymphomas: A multicenter phase II study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leuk. Lymph. 2007; 48:

13 Bendamustyna perspektywy zastosowania leczniczego Koenigsmann M, Knauff WU, Herold M Fludarabine and bendamustine in refractory and relapsed indolent lymphoma. A multicenter phase I/II of the East German Society of Hematology and Oncology (OSHO). Leuk Lymph. 2004; 45: Ponisch W, Niederweiser D. Bendamustine in the treatment of multiple myeloma: results and future perspectives. Semin Oncol 2002; 29: Eichbaum MHR, Schuetz F, Khbeis T. Weekly administration of bendamustine as salvage therapy in metastatic breast cancer: Final results of a phase II study. Anticancer Drugs, 2007; 18: Reichmann U, Bokemeyer C, Wallwiener D. Salvage chemotherapy for metastatic breast cancer: Results of a phase II study with bendamustine. Ann Oncol. 2007; 18: Hartmann JT, Mayer F, Schleicher J. Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft sarcoma. Cancer 2007; 110: Schmidt-Hieber M, Schmittel A, Thiele E. A phase II study of bendamustine chemotherapy as second-line treatment in metastatic uveal melanoma. Melanoma Res. 2004; 14: Schoppmeyer K, Kreth F, Wiedmann M. A pilot study of bendamustine in advanced bile duct cancer. Anticancer Drugs. 2007; 18: Strupp C, Knipp S, Hartman J. A pilot study of bendamustine in elderly patients with high- risk MDS and AML. Leuk Lymph. 2007; 48: Kahl B, Bartlett NL, Leonard JP. Bandamustine is safe and effective in patients with rituximab refractory, indolent B-cell non-hodgin s lymphoma. Blood. 2007; 110: 406a (abstr. 1351). 45. Kath R, Blumenstengel K, Fricke HJ. Bendamustine monotherapy in advanced and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Cancer Clin Res. 2001; 127: Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle Kh. Phase I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCL in pretreated patients with B- chronic lymphocytic leukemia (Binet stages B and C) requiring therapy. J Cancer Clin res. 2006; 132: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autorów: Klinika Hematologii UM w Łodzi ul. Ciołkowskiego Łódź