Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży, w czasie porodu i połogu bezpieczeństwo i skuteczność

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Anetta Undas Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży, w czasie porodu i połogu bezpieczeństwo i skuteczność Anticoagulant treatment in women during pregnancy, at childbirth and during puerperium safety and effectiveness Zakład Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Anetta Undas Dodatkowe słowa kluczowe: ciąża antykoagulacja antagoniści witaminy K heparyny Additional key words: pregnancy anticoagulation vitamin K antagonists heparins Ciąża i połóg, definiowany jako pierwsze 6 tygodni po porodzie, są fizjologicznymi stanami prozakrzepowymi co prowadzi do zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowozatorowej z największą zapadalnością w okresie połogu i zakrzepicy na zastawce u kobiet z wszczepioną protezą zastawki serca. Stosowanie antagonistów witaminy K, heparyn lub różnych połączeń w czasie ciąży, szczególnie u kobiet po implantacji sztucznej zastawki serca, może mieć niepożądane skutki dla matki i płodu, głównie związane z powikłaniami zakrzepowymi lub krwotocznymi. Panuje zgodna opinia, że niepowodzenie leczenia antykoagulacyjnego u pacjentek z problemami położniczymi najczęściej jest skutkiem stosowania niewystarczającej dawki i braku odpowiedniego monitorowania laboratoryjnego. Ten artykuł poglądowy podsumowuje aktualne dane dotyczące leczenia przeciwkrzepliwego u kobiet ciężarnych z naciskiem położonym na praktyczne implikacje i nowe wytyczne. Pregnancy and puerperium, defined as the first 6 weeks after childbirth, represent physiological prothrombotic states that result in increased risk of venous thromboembolism with the highest prevalence during puerperium and valve thrombosis in women with implanted cardiac prosthesis. The use of vitamin K antagonists, heparins, or any combination of these agents, especially in women following heart valve implantation, has potentially adverse outcomes for the mother and fetus, largely related to thrombotic or hemorrhagic complications. There is agreement that failures in anticoagulation on obstetrical patients are most often due to underdosing and the lack of appropriate laboratory monitoring. This review summarizes the current data on anticoagulant therapy in pregnant women with the emphasis placed on practical implications and clinical practice guidelines. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Anetta Undas Instytut Kardiologii, Collegium Medicum UJ Ul. Pradnicka 80, Kraków tel: fax: mmundas@cyf-kr.edu.pl Zmiany w układzie hemostazy w ciąży i połogu Ciąża i połóg, definiowany jako pierwsze 6 tygodni po porodzie, są fizjologicznymi stanami prozakrzepowymi, czego najlepszym wyrazem jest zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Zmiany prozakrzepowe obserwowane we krwi w ciąży obejmują: - wzrost aktywności w osoczu (najczęściej poprzez nasilenie syntezy w wątrobie) czynników krzepnięcia tj. fibrynogenu (do często stężenia białka >4 g/l w ostatnich tygodniach ciąży), czynników VII, VIII, IX, X i XII z najsilniejszym wzrostem przed porodem czynnika VII i X (czynnik XI jako jedyny może istotnie choć nieznacznie obniżyć się w czasie ciąży) [1,2]; - znaczny spadek stężenia kofaktora antykoagulacyjnego układu białka C, tj. białka S, typowo do 45-60% wartości referencyjnych u większości ciężarnych, czemu towarzyszy wzrost stężenia trombomoduliny, co uważa się za mechanizm wyrównawczy (poziom białka C w ciąży nie ulega istotnej zmianie i mieści się w granicach referencyjnych tj %) [1,2]; - niewielkie obniżenie aktywności antytrombiny, głównego inhibitora trombiny, zwykle do wartości 80% wartości referencyjnych (rzadko występujące takie obniżenia wiążą się z gromadzeniem fibryny w łożysku i mogą sprzyjać powikłaniom okołoporodowym [3]), - pojawienie się u części kobiet przejściowej oporności na działanie białka C [1,2]. Nawet w rutynowo wykonywanych podstawowych badaniach krzepnięcia w ciąży stwierdza się zwykle u około 20% kobiet nieprawidłowości polegające na nieznacznym skróceniu czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz czasu protrombinowego (PT), zwykle automatycznie przeliczanego przez współczesne analizatory na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), który może być poniżej wartości referencyjnych (<0,8), co jest głównie uwarunkowane zwiększoną aktywnością czynnika VII [4]. To skracanie APTT i PT nasila się wraz z trwaniem ciąży osiągając najmniejsze wartości w ostatnim miesiącu ciąży [4]. Takie wyniki nie są oczywiście wskazaniem do wdrażania Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 4 217

2 tromboprofilaktyki chyba że występują inne czynniki prozakrzepowe (Tab. I). W ciąży stwierdza się upośledzenie fibrynolizy poprzez wzrost aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) oraz, produkowanego przez łożysko, PAI-2 [1,2] przy typowym wzroście stężenia dimerów D we krwi, markera fibrynolizy a właściwie zwiększonego powstawania trombiny i w konsekwencji fibryny. Ocenia się, że większość kobiet w prawidłowo przebiegającej ciąży w I trymestrze cechuje stężenie dimeru D w osoczu <500 ng/ml, w II trymestrze połowa ma >500 ng/ml, a w III trymestrze 99% kobiet ma zwiększone stężenie ze średnią wartością około 1000 ng/ml, zatem sam wzrost dimeru D przypadkowo stwierdzony w ciąży nie wymaga tromboprofilaktyki lub dodatkowych badań jeśli nie uzasadniają tego objawy kliniczne [4]. Stężenie inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI) nie ulega zmianie w czasie ciąży [2]. Globalne testy oceniające krzepnięcie takie jak tromboelastografia także wskazują na upośledzoną fibrynolizę w prawidłowej ciąży [5]. Zwiększona generacja trombiny poprzez sprawniejsze jej powstawanie i osłabienie inhibicji tego procesu cechuje każdą ciążę [2]. Wzrost generacji trombiny mierzony w osoczu krwi za pomocą markerów takich jak kompleksy trombina-antytrombina lub fragmenty protrombiny 1+2 oraz potencjału możliwej do wygenerowania trombiny zachodzi już na początku ciąży i utrzymuje się na podobnym wysokim poziomie w kolejnych 3 trymestrach ciąży, a największą zmienność generacji trombiny obserwuje się w II trymestrze prawidłowej ciąży [6,7]. Dodatkowe prozakrzepowe zmiany obserwowane w czasie ciąży z maksimum przed porodem to wzrost stężenia czynnika von Willebranda (vwf) ze śródbłonka, co skutkuje wzmożoną adhezją płytek krwi oraz aktywacja płytek czego wyrazem jest m.in. zwiększone stężenia specyficznych uwalnianych z płytek białek, tj. beta-trombomoduliny i czynnika płytkowego 4 (PF4), a w konsekwencji nasilenie agregacji i adhezji płytek krwi [2]. Typowo w ciąży można zaobserwować niewielką trombocytopenię lub prawidłowe ale bliskie dolnej wartości referencyjnej w przedziale między tysięcy w 1 ul [1-3,8]. Ocenia się, że małopłytkowość ciężarnych, zwykle o łagodnym przebiegu, stwierdza się u ok. 7% kobiet w pierwszej połowie ciąży i wraz z postępem ciąży może ten odsetek wzrosnąć do ok. 15% [8]. Po fizjologicznym porodzie zmiany prozakrzepowe normalizują się tak aby osiągnąć stan obserwowany przed ciążą po upływie 4-6 tygodni [1,2]. Mechanizmy stanu prozakrzepowego w ciąży są głównie uwarunkowane zmianami hormonalnymi, w tym znacznym wzrostem stężenia estrogenów w kolejnych trymestrach [1,2,9]. W patologicznej ciąży zwłaszcza zaburzenia profilu hormonów znacznie zakłócają hemostazę fizjologiczna w ciąży, podobnie jak stosowanie hormonów w celu podtrzymania zagrożonej ciąży [1,2]. Leki przeciwkrzepliwe a ciąża i połóg Najczęściej stosowane na świecie doustne leki przeciwkrzepliwe, antagoniści witaminy K (vitamin K antagonist VKA), tj. w Polsce acenokumarol i warfaryna, przechodzą przez łożysko [10]. Dawka konieczna do utrzymania terapeutycznych wartości INR w czasie ciąży zwykle nie zmienia się w porównaniu z czasem przed ciążą [11]. U płodu metabolizm VKA jest wolniejszy, co wydłuża czas działania tych leków. W połączeniu ze zmniejszoną syntezą czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, czyli podstawowym efektem antykoagulacyjnym tej klasy leków, powoduje nasilone działanie upośledzające tworzenie trombiny i fibryny u płodu, co sprzyja powikłaniom krwotocznym i niepowodzeniom położniczym, w tym porodom przedwczesnym i zaburzeniom rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, u kobiet przyjmujących VKA [11]. VKA zaburzają metabolizm tkanki chrzęstnej. Dwa białka takie jak osteokalcyna i białko macierzy Gla (MGP) to białka obecne w kościach i chrząstkach, których czynność zależy od witaminy K koniecznej do gamma-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w ich cząsteczkach [12]. Wykazano na modelach mysiach, że niedobór osteokalcyny, której synteza maleje o 50% pod wpływem warfaryny [13], prowadzi do zwiększenia powstawania kości, a niedobór MGP wywołuje osteopenię ze zwapnieniami chrząstek oraz ścian naczyń i złamaniami [12]. VKA mogą tez wpływać na ekspresję białek niezależnych od witaminy K poprzez oddziaływanie na enzymy siateczki śródplazmatycznej [13]. Warfaryna upośledza znacznie czynność osteokalcyny i zwiększa stężenie w surowicy niewystarczająco skarboksylowanych postaci osteokalcyny, zmniejszając poziom w pełni skarboksylowanych białek [14]. Część badaczy uważa, że poza upośledzeniem czynności osteokalcyny, zaburzenia czynności MGP, syntetyzowanego w płytce wzrostowej chrząstki i w innych tkankach ze wzrostem syntezy w osteoblastach, ale nie w chondrocytach pod wpływem warfaryny [13], mają większe znaczenie w rozwoju zmian chrzęstno-kostnych, które mogą wystąpić u płodów kobiet leczonych VKA [12]. Embriopatia, zwana obecnie częściej, fetopatią powarfarynową charakteryzuje się zniekształceniami twarzoczaszki z najbardziej typową zmianą tj. hipoplazją nosa, które rozwija się najczęściej, kiedy do ekspozycji płodu na VKA dochodzi miedzy 6 a 12 tygodniem ciąży [15]. U płodów z cechami embriopatii warfarynowej często stwierdza się krwotoki wewnątrzczaszkowe i wady narządów wewnętrznych, np. serca [15]. Szacuje się, że ok. 5-6% płodów kobiet Tabela I Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u kobiet w ciąży (zmodyfikowane na podstawie) [36,37]. Risk factors of venous thromboembolism (VTE) in pregnancy (modified based on) [36,37]. Ryzyko Czynniki ryzyka Zalecenia Wysokie Umiarkowane ( 3 czynniki) Niskie (<3 czynniki) Nawracające incydenty ŻChZZ przed ciążą ( 2) ŻChZZ idiopatyczna lub związana ze stosowaniem estrogenów Jeden przebyty incydent ŻChZZ wraz z trombofilią lub wywiad rodzinny dodatni (krewny 1. stopnia przed 50 r.ż.) Poważne choroby współistniejące Wiek > 35 lat Otyłość (BMI >30 kg/m 2 ) Palenie papierosów Duże żylaki Położnicze czynniki ryzyka: stan przedrzucawkowy, zespół hiperstymulacji jajników, ciąża mnoga, pilne lub planowe cięcie cesarskie, przedłużający się poród (>24 godz.), okołoporodowe krwawienie(>1 litr utraconej krwi lub transfuzja krwi) Przejściowe czynniki ryzyka: aktualne zakażenie ogólnoustrojowe, unieruchomienie, zabiegi chirurgiczne w ciąży lub <6 tygodni od porodu. jw. Ocena ryzyka wystąpienia ŻChZZ u kobiet planujących bądź będących w ciąży Informowanie o objawach ŻChZZ w trakcie ciąży oraz o konieczności kontaktu z lekarzem w sytuacji wystąpienia takich objawów Stosowanie profilaktycznie HDCz przed porodem i po porodzie przez okres 6 tyg. Stosowanie pończoch uciskowych w okresie przed- i poporodowym Ocena ryzyka wystąpienia ŻChZZ u kobiet planujących bądź będących w ciąży Informowanie o objawach ŻChZZ w trakcie ciąży oraz o konieczności kontaktu z lekarzem w sytuacji wystąpienia takich objawów Stosowanie profilaktyki poporodowej HDCz przez co najmniej 7 dni jeśli czynniki ryzyka ( 3) utrzymują się Rozważenie stosowania pończoch uciskowych podczas ciąży i po rozwiązaniu* Rozważenie przedporodowej profilaktyki HDCz* Ocena ryzyka wystąpienia ŻChZZ u kobiet planujących bądź będących w ciąży Informowanie o objawach ŻChZZ w trakcie ciąży oraz o konieczności kontaktu z lekarzem w sytuacji wystąpienia takich objawów Wczesne uruchomienie i unikanie odwodnienia Skróty: HDCz- heparyna drobnocząsteczkowa, BMI wskaźnik masy ciała *Zalecenie klasy IIa, wiarygodność danych C; wszystkie inne zalecenia w tabeli to zalecenia silne, klasa I, wiarygodność danych C (wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2011 roku) 218 A. Undas

3 leczonych VKA w czasie ciąży urodzi dzieci z cechami powarfarynowej embriopatii [11]. Ekspozycja na VKA w II i III trymestrze ciąży wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia innych nieprawidłowości głównie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, w tym gorszym rozwojem intelektualnym urodzonych dzieci [16]. Vitale i wsp. [17], badając 58 ciąż u kobiet z implantowaną mechaniczną protezą zastawkową, jako pierwsi zasugerowali, że częstość występowania embriopatii warfarynowej zależy od dawki VKA, zwiększając się od dawki dobowej warfaryny ponad 5 mg, uznając dawki mniejsze za względnie bezpieczne. Wtedy w 1999 roku zaobserwowano utratę 75% ciąż <28 tygodnia w czasie stosowania warfaryny w dawce >5 mg/d (=2,5 mg acenokumarolu) w porównaniu z 12% u kobiet leczonych warfaryną < 5 mg/d [17]. Jednak opublikowano badania, których wyniki nie potwierdzają związku występowania embriopatii warfarynowej z dawką VKA przyjmowaną w czasie ciąży [18]. Obecnie dominuje pogląd, że stosowanie warfaryny lub acenokumarolu przez kobietę w ciąży zawsze naraża dziecko na zwiększone ryzyko wad rozwojowych a także przedwczesnego zakończenia ciąży, zatem ograniczenie stosowania tych leków w okresie ciąży do sytuacji gdy są one konieczne powinno być celem lekarzy opiekujących się takimi pacjentkami. VKA nie przechodzą do mleka, zatem karmienie piersią jest możliwe i bezpieczne, jeśli kobieta stosuje te leki po porodzie [11]. Heparyny nie przenikają przez barierę łożyskową i nie mają działania teratogennego [19]. Ich stosowanie wiąże się jednak z ryzykiem innych działań niepożądanych, w tym swoistego jakim jest małopłytkowość wywołana heparyną (HIT), występująca u <1% pacjentek w ciąży, najczęściej między 5 a 14 dniem leczenia zwłaszcza otrzymujących heparynę niefrakcjonowaną (HNF) a rzadziej drobnocząsteczkową HDCz [19,20]. Innym powikłaniem takiego leczenia nieobserwowanym u przyjmujących VKA jest osteoporoza, która jednak jak pokazuje coraz więcej badań, mimo długotrwałej terapii u kobiet w ciąży występuje równie często, tj. u 2-3% jak w populacji ogólnej [21]. Część badaczy uważa jednak, że zmniejszona gęstość mineralna kości stwierdzona częściej u stosujących przewlekle HNF powinna być brana pod uwagę zwłaszcza u kobiet z indywidualną predyspozycją do tej patologii np. palących tytoń lub leczonych kortykosteroidami [22]. U kobiet w ciąży w czasie hospitalizacji często stosuje się HNF we wlewie dożylnym lub drogą podskórną w dwóch dawkach podzielonych. Podobnie jak w innych sytuacjach klinicznych, APTT oznaczony 4 6 h po iniekcji podskórnej lub w dowolnym momencie w czasie wlewu dożylnego powinien wynosić co najmniej 1,5-2,5 raza wartości wyjściowych. W ciąży obserwuje się zmniejszoną wrażliwość na HNF, co wynika głównie ze zwiększonego stężenia białek wiążących i neutralizujących działanie tego leku, takich jak fibrynogen i czynnik VIII, wiążąc się jednocześnie z ryzykiem istotnych klinicznie krwawień [23]. Zapotrzebowanie na tak wysokie dawki HNF, często powyżej 40 tysięcy j./24 h, aby osiągnąć docelowe wartości APTT wynikające ze zmienionej w czasie ciąży biodostępności tego leku może wymagać oceny w osoczu aktywności anty-xa, co może pozwolić na zmniejszenie dawki HNF, jeśli wynik APTT jest fałszywie zawyżony np. w świeżej zakrzepicy [24]. Obecnie najczęściej w ciąży stosuje się heparynę drobnocząsteczkową (HDCz), zalecając stosowanie 2 razy dziennie, choć niedawne analizy u ponad 100 ciężarnych opublikowane w 2013 wyraźnie wskazują, że okres półtrwania enoksaparyny, najczęściej stosowanej tego typu heparyny w Polsce, w tym u kobiet ciężarnych, wydłuża się wraz z trwaniem ciąży prawidłowej i stosowanie tego leku raz dziennie może być skuteczne [25]. Heparyny podobnie jak VKA nie gromadzą się w mleku i mogą być stosowane w czasie karmienia piersią [20]. Powrót do leków przeciwkrzepliwych ma miejsce po osiągnięciu zadawalającej hemostazy po porodzie, zwykle w ciągu pierwszej doby. Leczenie zakrzepicy u kobiet w ciąży lub w połogu Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), obejmująca zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP), występuje u około 0,05 0,2% kobiet w ciąży. Około 80% incydentów zakrzepowo-zatorowych u kobiet ciężarnych stanowią właśnie epizody ŻChZZ a zapadalność szacuje się na 0,5 2,0 przypadków na każde 1000 pacjentek w ciąży, co sprawia, że ciąża wiąże się średnio z 4-5 razy większym ryzykiem wystąpienia tej choroby w porównaniu z kobietami w tym samym wieku, które nie są w ciąży [26,27]. Zatorowość płucna (ZP), stanowiąca 20% wszystkich incydentów ŻChZZ obserwowanych u kobiet ciężarnych [27], jest najczęstszą bezpośrednią przyczyną zgonów matek w krajach rozwiniętych, co stanowi 9% zgonów w tej populacji kobiet w USA [26]. Ryzyko zgonu z powodu ZP w okresie okołoporodowym ocenia się średnio 1 zgon na 100 tysięcy porodów, a ryzyko to jest największe w połogu, kiedy odnotowuje się 60% wszystkich ZP uwzględniając cały okres ciąży do 6 tygodnia od porodu [26]. Śmiertelność wynosi 3,5% w tym typie ZP. Ryzyko ŻChZZ jest największe po porodzie, szczególnie po cięciu cesarskim i wraca do poziomu sprzed ciąży po 6 tygodniach od porodu. Szacuje się, że ryzyko ZP w I i III trymestrze jest podobne [28]. U każdej kobiety w ciąży zaleca się ocenę ryzyka zakrzepowego zaliczając ją do grupy małego, umiarkowanego i dużego ryzyka. W 2 ostatnich kategoriach powinno się rozważyć zastosowanie odpowiedniej tromboprofilaktyki, na co wskazują zalecenia ESC z 2011 roku (Tab. I) [36,37]. Czynniki ryzyka zakrzepowo-zatorowego u kobiet w ciąży obejmują czynniki uwarunkowane genetycznie (Tab. II) oraz nabyte. Trombofilia wrodzona na czele z czynnikiem V Leiden (występującym u 5% Europejek) nasila również ryzyko zakrzepowe w okresie ciąży i połogu, przy niejednoznacznych danych na temat jej wpływu na niepowodzenia położnicze. Ciąża nie jest wskazaniem do kosztownej diagnostyki trombofilii, chyba że stwierdza się dodatni wywiad rodzinny lub przebyty incydent zakrzepowy [29]. Ostatnio pojawiła się koncepcja wskazująca, że czynnik V Leiden pochodzenia ojcowskiego może wiązać się z ryzykiem nawrotowych utrat ciąż, zatem w przypadkach diagnostyki tej grupy pacjentek powinno się rozważyć poszerzenie diagnostyki [30]. Uważa się, że ryzyko stwierdzenia trombofilii jest największe, jeśli do ZP dochodzi w I trymestrze [28]. Podobną strategię zaleca się obecnie także u kobiet rozważających rozpoczęcie doustnej antykoncepcji hormonalnej [31]. Wśród nabytych czynników ryzyka zakrzepowego u kobiet ciężarnych duże znaczenie ma otyłość [32] i cukrzyca wcześniej występująca jak i ta rozwijająca się w czasie ciąży [33]. Obecność dużych żylaków będąca często składową zespołu pozakrzepowego [34] zwiększa ryzyko zakrzepicy zwłaszcza w zaawansowanej ciąży gdy pogarszają się warunki spływu krwi żylnej z kończyn dolnych, stąd profilaktyczne stosowanie pończoch uciskowych może mieć istotną wartość (Tab. I). Szczególne miejsce w ocenie ryzyka zakrzepowego jak i ryzyka niepowodzeń położniczych w ciąży ma zespół antyfosfolipidowy (APS). Kobiety w ciąży chorujące Tabela II Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u kobiet w ciąży, u których stwierdzono trombofilię (zmodyfikowane na podstawie) [20]. Risk of venous thromboembolism (VTE) in pregnant women with thrombophilia (modified based on) [20]. Trombofilia Iloraz szans (OR) 95% przedział ufności (CI) Czynnik V Leiden, homozygotyczność* 34,40 9,86-120,05 Mutacja genu protrombiny, homozygotyczność* 26,36 1,24-559,29 Przeciwciała antyfosfolipidowe* 15,8 10,9-22,8 Czynnik V Leiden, heterozygotyczność # 8,32 5,44-12,70 Mutacja genu protrombiny, heterozygotyczność # 6,80 2,46-18,77 Niedobór białka C # 4,76 2,15-10,57 Niedobór antytrombiny* 4,76 1,3-17,0 Niedobór białka S # 2,19 1,48-6,00 Mutacja C677T reduktazy metylenotetrahydrofolianowej 0,74 0,22-2,48 * Trombofilia dużego ryzyka ACOG 2011 # Trombofilia małego ryzyka ACOG 2011 Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 4 219

4 na APS mają zwiększone ryzyko zakrzepicy, małopłytkowości i stanu przedrzucawkowego [35]. Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w czasie ciąży wiąże się z nawrotowymi wczesnymi poronieniami i porodami wczesnymi oraz obumarciami płodu, a także zaburzeniami rozwoju wewnątrzmacicznego. Wykluczenie tej nieprawidłowości u kobiet w ciąży z niepowodzeniami położniczymi jest diagnostycznie trudne wobec problemów z interpretacją wyników badań w zależności od czasu wykonywania i powtarzania badań. Jednak właściwa diagnoza i leczenie przeciwkrzepliwe oparte o heparynę często z kwasem acetylosalicylowym umożliwia donoszenie ciąży u większości kobiet z APS i obciążającym wywiadem położniczym [35]. Podejrzenie ZP u kobiety w ciąży niesie ze sobą konieczność przeprowadzenia diagnostyki ze względu na istotne ryzyko zgonu z nim związane. Objawy opisywane jako najczęstsze u chorych z rozpoznaną ZP takie jak zmniejszona tolerancja wysiłku, duszność, tachypnoë i tachykardia mogą występować w przebiegu ciąży niepowikłanej [36-39]. Skale oceniające prawdopodobieństwo kliniczne ZP, w tym skala Wellsa oraz zmodyfikowana skala genewska, mają ograniczoną przydatność w ciąży i w połogu. Zgodnie z wytycznymi ESC dotyczącymi postępowania w chorobach sercowonaczyniowych u kobiet w ciąży [37] oraz opublikowanymi w 2014 roku wytycznymi postępowania w ostrym ZP [39] w przypadku podejrzenia ZP w tej grupie kobiet należy przeprowadzić diagnostykę. Słabe zalecenia, oparte głównie na opiniach ekspertów, sugerują oznaczenie stężenia dimeru D w osoczu zwalidowaną metodą laboratoryjną oraz wykonanie obustronnego ultrasonograficznego testu uciskowego [39]. W przypadku ujemnego wyniku badania ultrasonograficznego i prawidłowego stężenia dimeru D w osoczu rozpoznanie ZP jest mało prawdopodobne, a tym samym leczenie przeciwkrzepliwe nie jest uzasadnione. U ciężarnych z dodatnim wynikiem obu tych badań należy rozpoznać ZP i rozpocząć leczenie. Jeśli stężenie dimeru D jest zwiększone >500 ng/ml ale obustronny ultrasonograficzny test uciskowy wypadł ujemnie, zaleca się wykonanie badań obrazowych tj. angiografii tętnic płucnych metodą tomografii komputerowej (angio-tk) lub scyntygrafii płuc opierając się przy wyborze jednej z tych metod na wyniku RTG klatki piersiowej [37,39]. Zalecenia American Thoracic Society i Society of Thoracic Radiology dotyczące postępowania diagnostycznego u kobiet w ciąży z podejrzeniem ZP [40] w odróżnieniu od zaleceń europejskich [37] sugerują, aby nie oznaczać stężenia dimeru D w osoczu u ciężarnych, aby wykluczyć ZP, ponieważ wzrost D-dimeru we krwi jest bardzo częsty w tej grupie a w III trymestrze jest regułą, zatem fałszywie dodatnie wyniki i tak będą wskazaniem do diagnostyki obrazowej [40]. Zalecenia ESC z 2014 roku sugerują jednak oznaczanie dimeru D, aby uniknąć narażenia na promieniowanie rentgenowskie, ponieważ prawidłowy wynik oznaczenia ma równie silną wartość predykcyjną ujemną jak u kobiet nie będących w ciąży (zalecenie klasy II b, wiarygodność danych C) [39]. Podobnie z taką samą siłą zalecenia, amerykańskie podejście mówi o wykonaniu badań obrazowych naczyń płucnych bez zlecania obustronnego ultrasonograficznego testu uciskowego przy nie występowaniu objawów ZŻG kończyn dolnych [40]. Wobec istotnego ryzyka zgonu kobiety ciężarnej w przypadku ZP sugeruje się wykonywanie badań diagnostycznych związanych z narażeniem na promieniowanie jonizujące gdy rozpoznanie takie jest prawdopodobne. Zaleca się w pierwszej kolejności wykonanie RTG klatki piersiowej, co wiąże się z narażeniem płodu na promieniowanie <0,01 msv (zalecenie klasy II b, wiarygodność danych C), a jeśli wynik tego badania jest prawidłowy, zaleca raczej wykonanie scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej płuc niż angio-tk. Silniejsze jest zalecenie ESC (klasa II a), aby w przypadku nieprawidłowego wyniku RTG klatki piersiowej lub przy braku dostępu do scyntygrafii wykonać u kobiety w ciąży angio-tk, co wiąże się z narażeniem płodu na promieniowanie 0,2-0,7 msv [39]. Najnowsze zalecenia ESC potwierdzają, że lekiem z wyboru u kobiet w ciąży z ZP jest HDCz s.c. w dawce dostosowanej do wagi pacjentki (zalecenie klasy I, wiarygodność danych B) [37]. Wyjątkiem są te kobiety u których rozwinął się wstrząs lub obserwuje się hipotensję, wtedy bezpieczniej jest wprowadzić do leczenia HNF i.v. [39]. HNF zaleca się szczególnie u ciężarnych z niewydolnością nerek oraz przy konieczności szybkiego odwrócenia działania przeciwkrzepliwego. Terapię HNF należy prowadzić pod kontrolą czasu APTT, który powinien być wydłużony 1,5-2,5 razy w porównaniu z wartością referencyjną. U kobiety ciężarnej z objawami ZP wysokiego ryzyka, będącej we wstrząsie, można rozważyć leczenie trombolityczne. Ciąża i połóg, a dokładniej pierwsze 7 dni po porodzie, są bowiem względnym przeciwwskazaniem do trombolizy [39]. Obecnie w ocenie rokowniczej pacjentów z ostrym ZP zaleca się stosowanie wskaźnika ciężkości ZP w postaci oryginalnej lub uproszczonej, nie wymagającej oznaczania biomarkerów ani dostępu do echokardiografii, którego walidacja jest uważana za najlepszą, pozwalając dobrze oszacować ryzyko zgonu pacjenta z ZP w ciągu najbliższych 30 dni [39, 41]. Zgodnie z polskimi wytycznymi profilaktyki i leczenia ŻChZZ [36] oraz wytycznymi ESC dotyczącymi ZP [39] HDCz jest lekiem z wyboru w leczeniu ŻChZZ u pacjentek w ciąży i połogu (Tab. III). Zalecane dawki terapeutyczne HDCz u pacjentek w ciąży i połogu podobnie jak w innych populacjach są wyliczane na podstawie masy ciała pacjentek i najczęściej stosowane 2 razy na dobę (Tab. III). Modyfikacja dawki HDCz powinna następować na podstawie aktywności anty-xa (jeśli to oznaczenie jest dostępne). Pożądana aktywność anty-xa, oznaczana 4 h po podaniu HDCz, powinna wynosić 0,6 1,0 IU/ml przy wstrzyknięciach co 12 h, a 1,0 1,3 IU/ml przy podawaniu co 24 h. W przypadku nie występowania przeciwwskazań położniczych zaleca się poród siłami i drogami natury. Należy zaprzestać podawania HDCz na 24 h przed indukcją porodu lub ewentualnym cięciem cesarskim i nakłuciem lędźwiowym w celu znieczulenia. Wytyczne ESC wskazują na konieczność zamiany HDCz na HNF przynajmniej 36 godzin zarówno przed indukcją porodu naturalnego, jak i przed cięciem cesarskim [37]. HNF powinno się odstawić na 4 6 h przed spodziewanym porodem i ponownie włączyć 6 h po porodzie drogami natury oraz 12 h po cięciu cesarskim, jeśli nie występują powikłania krwotoczne. Natomiast w 2 dobie po porodzie należy rozpocząć leczenie VKA (warfaryna, acenokumarol) na zakładkę z HDCz przez minimum 5 dni. Heparynę można odstawić po uzyskaniu przez dwa kolejne dni wartości INR w przedziale terapeutycznym tj. 2 3 [37]. Należy kontynuować leczenie VKA przez co najmniej 6 tygodni po porodzie. W wytycznych ESC dotyczących postępowania w chorobach sercowo-naczyniowych u kobiet w ciąży sugeruje się leczenie przez 3 lub 6 miesięcy, jeśli do ZP doszło w III trymestrze ciąży [37]. Natomiast w polskich wytycznych zaleca się kontynuację leczenia przeciwkrzepliwego przez co najmniej 6 tygodni po porodzie, przy czym łączny czas leczenia (przed i po porodzie) powinien trwać co najmniej 3 miesiące [39]. Mimo że zalecenia np. ESC [39] dopuszczają stosowanie doustnych antykoagulantów nie będących antagonistami witaminy Tabela III Dawkowanie heparyny w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w okresie ciąży (zmodyfikowane na podstawie) [2]. Dosage of heparin in prevention and VTE treatment in pregnancy (modified based on) [2]. dalteparyna enoksaparyna Dawka profilaktyczna 5000 j.m. s.c. co 24 h 5000 j.m. s.c. co 12 h* 40 mg s.c. co 24 h 40 mg s.c. co 12 h* Dawka dostosowywana (docelowa anty-xa 0,6-1 IU/ml) 200 j.m./kg s.c. co 24 h lub 100 j.m./kg s.c. co 12 h 1 mg/kg s.c. co 12 h nadroparyna 2850 j.m. s.c. co 24 h 86 j.m./kg (0,1 ml/10 kg) co 12 h Heparyna niefrakcjonowana j.m. s.c. co 12 h utrzymująca APTT w przedziale terapeutycznym, s.c. co 12 h *Dawki pośrednie HDCz w profilaktyce dopuszczają wytyczne ACCP i za nimi polskie dla kobiety po epizodzie ŻChZZ (idiopatycznym/związanym z estrogenami lub ciążą) i po 2 epizodach, oraz z zespołem antyfosfolipidowym jeśli nie są leczone przewlekle. 220 A. Undas

5 K (tzw. NOAC) w leczeniu ZP w okresie ostrym i przedłużonym, tak jak w profilaktyce udaru w migotaniu przedsionków [42], ze względu na ryzyko pojawienia się działań teratogennych tej grupy nowych leków o wielu zaletach nie można stosować w ciąży ani w czasie laktacji. Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży po implantacji zastawki serca Strategie antykoagulacji w ciąży są zróżnicowane i w większości oparte na danych naukowych o słabej wiarygodności, a praktyka kliniczna uwzględniająca też preferencje pacjentek i lokalne ograniczenia często odbiega od wskazówek zawartych w wytycznych, w tym zaleceniach ESC z 2011 [37]. Największa dotychczas opublikowana meta-analiza z 2000 roku dotycząca bezpieczeństwa 3 różnych modeli antykoagulacji w ciąży dotyczyła 976 kobiet z implantowanymi zastawkami mechanicznymi serca, u których łącznie oceniono przebieg 1234 ciąż głównie w latach 90-tych XX wieku [43]. Chan i wsp. [43] wykazali w tym systematycznym przeglądzie, że stosowanie VKA przez całą ciążę wiąże się z 6,4% ryzykiem wystąpienia embriopatii. Poronienia zdarzają się w ok. 30% ciąż, we wszystkich modelach antykoagulacji, a ryzyko zgonu ciężarnych wynosiło 2-4% przy ryzyku poważnego krwawienia najczęściej w okresie okołoporodowym ok. 2,5% [43]. Najmniejsze ryzyko zakrzepicy na zastawce wynoszące 3,9% obserwowano stosując VKA przez całą ciążę, podczas gdy włączenie heparyny między 6 a 12 tygodniem ciąży zwiększało częstość rozpoznawania tego powikłania do 9,2% [43]. W Polsce najczęściej w praktyce stosuje się następująca strategię: VKA do 6 tygodnia ciąży, potem HDCz przez 6 tygodni do 12 tygodnia ciąży, a następnie powrót do VKA do 36 tygodnia ciąży [11]. Wobec postępu w monitorowaniu stosowania HDCz i rosnącego doświadczenia w stosowaniu tych leków, aktualne zalecenia dopuszczają możliwość zastąpienia VKA przez HDCz w okresie ciąży, aby zminimalizować ryzyko fetopatii warfarynowej i innych potencjalnych niekorzystnych skutków stosowania VKA [37]. Zalecenia ESC z 2011 (klasa II a, wiarygodność danych C) sugerują, że kontynuowanie leczenia VKA powinno się rozważyć w pierwszym trymestrze ciąży jeśli dawka warfaryny wymagana do leczniczej antykoagulacji wynosi <5 mg/d (acenokumarol <2 mg/d), po poinformowaniu chorej i uzyskaniu jej zgody [37]. Zalecenia te sugerują dalej przerwanie leczenia VKA między 6-12 tyg. i zastąpienie przez dobraną dawkę HNF (APTT 2x kontrola; u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka podawać w postaci wlewu dożylnego) lub HDCz 2 x d (z dawką dobraną do wagi i poziom docelowego anty-xa 4-6 h po podaniu 0,8 1,2 U/mL), powinno się rozważyć u pacjentek wymagających warfaryny >5 mg/d (lub acenokumarol >2 mg/d). Jeszcze mniejszą pewność co do bezpieczeństwa strategii antykoagulacyjnej daje zalecenie klasy II b (poziom wiarygodności C) sugerując kontynuowanie leczenia VKA między 6-12 tyg. u pacjentów wymagających warfaryny >5 mg/d (lub acenokumarol >2 mg/d) albo przerwanie leczenia OAC między 6-12 tyg. ciąży i zastosowanie HNF lub HDCz pod ścisłą kontrolą dawki indywidualnie u pacjentek wymagających warfaryny <5 mg/d (lub acenokumarol <2 mg/d) [37]. Część ekspertów mocno popiera koncepcje stosowania warfaryny u kobiet w ciąży ze sztuczną zastawką przez całą ciążę do czasu porodu, w przekonaniu, iż istotne działania niepożądane VKA są rzadkie i częstość ich jest mniejsza niż powikłania zakrzepowe wynikające ze zmian leczenia w tym czasie [44]. Indywidualizacja postępowania u kobiet w ciąży wobec wielu kontrowersji i słabych danych na poparcie możliwych strategii jest konieczna i zalecana. Bezpieczeństwo stosowania HDCz zamiast VKA w czasie ciąży u kobiet po wszczepieniu sztucznej zastawki serca budzi wątpliwości. W sumie odnotowano 9 przypadków zakrzepicy na sztucznej zastawce wśród 92 kobiet z 5 badań kohortowych stosujących HDCz, obserwując jednocześnie dużą częstość subterapeutycznego dawkowania i nieprzestrzegania zaleceń [45]. Opublikowano także doniesienia o zakrzepicy na zastawce mechanicznej zakończonej zgonem w ciąży mimo zalecanego poziomu anty-xa ocenionego 4-6 h po iniekcji HDCz [46]. Goland i wsp. [47] zaobserwowali, że częstość nieterapeutycznych szczytowych aktywności anty-xa w ciąży sięga 20-35%. Aktywność anty-xa przed kolejną iniekcją HDCz >0,5 IU/ml stwierdzono jedynie u 10-25% kobiet z zalecanymi szczytowymi aktywnościami anty-xa [48]. Część ekspertów wskazuje, że należy zwłaszcza u kobiet z grupy wysokiego ryzyka (po wszczepieniu zastawki mitralnej lub po powikłaniach zatorowych) rozważyć ocenę poziomu anty-xa przed kolejnym podaniem HDCz dobierając tak dawkę aby docelowy wynik wynosił >0,6 IU/ml [47,49]. Zaleca się kontrolę anty-xa co tydzień w poradni, co jednak nie jest łatwym do wykonania zaleceniem, ponieważ wiele szpitali i poradni w Polsce nadal nie oznacza rutynowo aktywności anty-xa. Silne zalecenie ESC z 2011 podkreśla, że powinno się unikać stosowania HDCz u kobiet w ciąży ze sztuczną zastawką serca, chyba że poziomy anty-xa są monitorowane [37]. U kobiet obciążonych dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, tj. z implantowanymi zastawkami w ujściu mitralnym ze współistniejącym migotaniem przedsionków i po przebytym incydencie zakrzepowo-zatorowym zaleca się warfarynę do 35 tygodnia, a następnie przestawienie chorej na heparynę niefrakcjonowaną [11,37]. Ponadto sugeruje się dodanie kwasu acetylosalicylowego w dawce mg na dobę do VKA, HNF lub HDCz w takich przypadkach, co ma jak się wydaje jeszcze większe znaczenie w świetle prac wskazujących na rolę tego leku przeciwpłytkowego w profilaktyce wtórnej ŻChZZ poprzez mechanizmy związane z hamowaniem cyklooksygenazy 1 jak i innymi w tym acetylacją białek krzepnięcia [50]. W przypadku wystąpienia zakrzepicy na zastawce należy rozważyć leczenie fibrynolityczne lub wymianę zastawki [37]. Fibrynoliza jest leczeniem z wyboru o ponad 70% skuteczności, choć obciążonym powikłaniami krwotocznymi [40]. Przy niewielkich zmianach zakrzepowych oraz gdy z innych powodów fibrynoliza jest bezwzględnie przeciwwskazana, można zastosować heparyny [3]. Zabieg kardiochirurgiczny stosuje się rzadko w przypadku obecności dużych skrzeplin i nieskuteczności lub przeciwwskazań do leczenia fibrynolitycznego, ze świadomością, że ryzyko utraty płodu głównie wskutek zmniejszonej perfuzji łożyska w czasie krążenia pozaustrojowego sięga nawet 30% [43]. Należy mocno podkreślić, że kobiety z protezą mechaniczną zastawki serca powinny być świadome ryzyka ciąży, zanim się na nią zdecydują. Podsumowanie Profilaktyka przeciwzakrzepowa w ciąży i połogu u kobiet zwiększonego ryzyka powinna być przestrzegana. Incydent ŻChZZ w ciąży i połogu powinien być leczony u większości pacjentek dawkami terapeutycznymi HDCz; zbyt małe dawki i za krótka terapia zwiększają ryzyko powikłań i nawrotu choroby, w tym zatorowości płucnej, najczęstszej przyczyny zgonu ciężarnych w czasie porodu w krajach wysoko rozwiniętych. Stosowanie antykoagulacji zawsze wiąże się ze wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych zatem baczna obserwacja kliniczna i ścisłe monitorowanie takiej terapii jest wskazane. Szczególnie trudne jest leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży po implantacji zastawki serca, które powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych jednostkach. Piśmiennictwo 1. Brenner B: Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res. 2004; 114: Hellgren M: Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost. 2003; 29: Asakura H, Obshita T, Suzukis S, Araki T: Correlation between grade III placenta and plasma antithrombin III activity in full term pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 2001; 52: Hammerova L, Chabada J, Drobny J, Batorova A: Longitudinal evaluation of markers of hemostasis in pregnancy. Bratisl Lek Listy 2014; 115: Karlsson O, Sporrong T, Hillarp A, Jeppsson A, Hellgren M: Prospective longitudinal study of thromboelastography and standard hemostatic laboratory tests in healthy women during normal pregnancy. Anesth Analg. 2012; 115: Rosenkranz A, Hiden M, Leschnik B, Weiss EC, Schlembach D. et al: Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. Thromb Haemost. 2008; 99: Joly B, Barbay V, Borg JY, Le Cam-Duchez V: Comparison of markers of coagulation activation and thrombin generation test in uncomplicated pregnancies. Thromb Res. 2013; 132: Burrows RF: Platelet disorders in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2001; 13: Trigg DE, Wood MG, Kouides PA, Kadir RA: Hormonal influences on hemostasis in women. Semin Thromb Hemost. 2011; 37: Oakley CM: Valve prostheses and pregnancy. Br Heart J. 1987; 58: Trojnarska O, Plaskota K: Leczenie przeciwkrzepliwe w czasie ciąży u kobiet z implantowanymi protezami zastawkowymi. Kardiol Pol. 2012; 70: Booth SL: Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins: not just for clotting anymore. Nutr Rev. 1997; 55: Barone LM, Aronow MA, Tassinari MS, Conlon D, Canalis E. et al: Differential effects of warfarin on mrna levels of developmentally regulated vitamin K dependent proteins, osteocalcin, and matrix GLA protein in vitro. J Cell Physiol. 1994; 160: Morishima Y, Kamisato C, Honda Y, Furugohri T, Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 4 221

6 Shibano T: The effects of warfarin and edoxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, on gammacarboxylated (Gla-osteocalcin) and undercarboxylated osteocalcin (uc-osteocalcin) in rats. Thromb Res. 2013; 131: Hall JG, Pauli RM, Wilson KM: Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med. 1980; 68: McLintock C: Anticoagulant choices in pregnant women with mechanical heart valves: balancing maternal and fetal risks-the difference the dose makes. Thromb Res. 2013; 131 (Suppl. 1): S Vitale N, DeFeo M, De Santo LS, Pollice A, Tedesco N, Cotfrufo M: Dose-dependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: Sadler L, Mc Cowan L, White H, Steward A, Bracken M, North R: Pregnancy outcomes and cardiac complications in women with mechanical, bioprosthetic and homograft valves. BJOG, 2000; 107: Many A, Koren G: Low-molecular weight heparins during pregnancy. Can Fam Phys. 2005; 51: Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO: American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(Suppl. 2): e691s-736s. 21. Pettila V, Leinonen P, Markkola A, Hiilesmaa V, Kaaja R: Postpatrum bone mineral density in women treated for thromboprophylaxis with unfractionated heparins or LMW heparins. Thromb Haemost. 2002; 87: Głuszko P, Lorenc RS, Karczmarewicz E, Misiorowski W, Jaworski M: Polish guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis: a review of 2013 update. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Chunilal SD, Young E, Johnston MA, Robertson C, Naguit I. et al: The APTT response of pregnant plasma to unfractionated heparin. Thromb Haemost. 2002; 87: Raschke RA, Guidry JR, Foley MR: Apparent heparin resistance from elevated factor VIII during pregnancy. Obstet Gynecol. 2000; 96: Patel JP, Green B, Patel RK, Marsh MS, Davies JG, Arya R: Population pharmacokinetics of enoxaparin during the antenatal period. Circulation 2013; 128: James A: Committee on Practice Bulletins Obstetrics. Practice bulletin no. 123: thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2011; 118: Chunilal SD, Bates SM: Venous thromboembolism in pregnancy: diagnosis, management and prevention. Thromb Haemost. 2009; 101: Blanco-Molina A, Trujillo-Santos J, Criado J, Lopez L, Lecumberri R: RIETE Investigators. Venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost. 2007; 97: Kyrle PA: Venous thrombosis: who should be screened for thrombophilia in 2014? Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Udry S, Aranda FM, Latino JO, de Larrañaga GF: Paternal factor V Leiden and recurrent pregnancy loss: a new concept behind fetal genetics? J Thromb Haemost. 2014; 12: van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR: Risk of venous thrombosis associated with different types of combined oral contraceptive preparations. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Haberka M, Stolarz-Skrzypek K, Czarnecka D, Gąsior Z, Olszanecka-Glinianowicz M: Overweight and I grade obesity in patients with cardiovascular disease - to treat or not to treat? Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Cyganek K, Klupa T, Szopa M, Katra B, Małecki MT: Medical care of pregnant women with type 1 diabetes: current guidelines and clinical practice. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: Rabinovich A, Kahn SR: How to predict and diagnose postthrombotic syndrome. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Marchetti T, Cohen M, Gris JC, de Moerloose P: Diagnosis and management of obstetrical antiphospholipid syndrome: where do we stand? Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: Zawilska K, Bała M, Błędowski P, Chmielewski DW, Dobrowolski Z: Working Group from the Anticoagulation and Thrombolytic ACCP Conference. [Polish guidelines for the prevention and treatment of venous thromboembolism update]. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122 (Suppl. 2): Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, Fereirra R. et al: ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2011; 32: Middeldorp S: How I treat pregnancy-related venous thromboembolism. Blood. 2011; 118: Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D. et al: The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC) ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014; 35: Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, Lockwood CJ. Boisele PM. et al: An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: Kilic T, Ermis H, Gülbas G, Kaya O, Aytemur ZA. et al: Prognostic role of the Simplified Pulmonary Embolism Severity Index and the Shock Index in pulmonary embolism. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Undas A, Pasierski T, Windyga J, Crowther M: Practical aspects of new oral anticoagulant use in atrial fibrillation. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: Chan WS, Anand S, Ginsberg JS: Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systemic review of the literature. Arch Intern Med. 2000; 160: Castellano JM, Narayan RL, Vaishnava P, Fuster V: Anticoagulation during pregnancy in patients with a prosthetic heart valve. Nat Rev Cardiol. 2012; 9: McLintock C: Anticoagulant therapy in pregnant women with mechanical prosthetic heart valves: no easy opinion. Thromb Res. 2011; 127 (Suppl. 3): S Yinon Y, Siu SC, Warshafsky C, Maxwell C, McLead A. et al: Use of low molecular weight heparin in pregnant women with mechanical heart valves. Am J Cardiol. 2009; 104: Goland S, Schwartzenberg S, Fan J, Kozak N, Khatri N, Elkayam U: Monitoring of anti-xa in pregnant patients with mechanical prosthetic valves receiving low-molecular-weight heparin: peak or trough levels? J Cardiovasc Pharm Ther. 2014; 19: Friedrich E, Hameed AB: Fluctuations in anti-factor Xa levels with therapeutic enoxaparin anticoagulation in pregnancy. J Perinatol. 2010; 30: McLintock C: Thromboembolism in pregnancy: challenges and controversies in the prevention of pregnancy-associated venous thromboembolism and management of anticoagulation in women with mechanical prosthetic heart valves. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014; 28: Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann KG: Why does aspirin decrease the risk of venous thromboembolism? On old and novel antithrombotic effects of acetyl salicylic acid. J Thromb Haemost. 2014; 12: A. Undas