(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/15 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/7036 ( ) A61K 31/196 ( ) A61K 47/12 ( ) A61K 47/18 ( ) A61K 47/22 ( ) A61K 47/30 ( ) A61P 29/00 ( ) A61P 31/04 ( ) A61K 9/08 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy i bromfenak (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/30 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/09 (73) Uprawniony z patentu: Senju Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SHIROU SAWA, Kobe, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól oraz niesteroidowy przeciwzapalny bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Tło wynalazku [0002] Antybiotyki aminoglikozydowe mają szerokie spektrum antybakteryjne przeciw bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym i mówi się, że mechanizm ich działania jest oparty na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego. Ponieważ nawet po tym, jak stężenie we krwi antybiotyków aminoglikozydowych jest zmniejszone do stężenia MIC (minimalne stężenie inhibitujące) lub mniejszego i antybiotyki aminoglikozydowe wykazują działanie poantybiotykowe (PAE) na hamowanie wzrostu bakterii, wiadomo, że antybiotyki aminoglikozydowe wykazują długotrwałe działanie inhibitujące na hamowanie wzrostu bakteryjnego nawet po krótkim okresie kontaktu z bakteriami gramdodatnimi i gram-ujemnymi. Z tego powodu rozmaite antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, tobramycyna, streptomycyna, amikacyna, arbekacyna i tym podobne, były szeroko stosowane na drodze podawania układowego preparatów doustnych, zastrzyków lub tym podobnych, lub na drodze podawania miejscowego kropli do oczu, kropli do nosa, kropli do uszu lub tym podobnych do leczenia chorób zakaźnych powodowanych przez Pseudomonas, Proteus, Escherichia coli lub Staphylococcus, takich jak posocznica, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie otrzewnej, zapalenie powiek, jęczmień, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie woreczka łzowego, zapalenie błony bębenkowej, zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie zatok przynosowych i tym podobne. [0003] Jak wspomniano powyżej, antybiotyki aminoglikozydowe są skuteczne przeciw chorobom zakaźnym. Jest jednakże ważne, aby równocześnie tłumić stany zapalne związane z zakażeniem w chorobach zakaźnych. Wiadomo, że kombinowane stosowanie antybiotyków ze środkami przeciwzapalnymi może szybko poprawić miejsce zakaźne stanów zapalnych. Odnośnie preparatów wodnego roztworu, kombinowany lek antybiotyku aminoglikozydowego ze steroidowym środkiem przeciwzapalnym, na przykład kombinowany lek siarczanu fradiomycyny z fosforanem sodowym betametazonu był praktycznie stosowany w postaci preparatu roztworu wodnego w dziedzinie okulistyki i otorynolaryngologii.

3 3 [0004] Jednakże istnieje problem, że wspomniane leki kombinowane powodują niekorzystne działania, które są znane w preparatach steroidowych, takie jak wywoływanie zakażenia, pogorszenie chorób zakaźnych, wtórną niedoczynność kory nadnerczy, jaskrę, zaćmę podtorebkową tylną i tym podobne. Z tego powodu kombinowany preparat roztworu antybiotyku aminoglikozydowego z niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym, nie wykazujący działania ubocznego, jak wspomniano wyżej, uważany jest za bardzo użyteczny. Jednakże, gdy na przykład tobramycyna jest łączona z diklofenakiem sodowym, który jest niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym, istnieje problem, że zachodzi wytrącanie lub powstawanie zawiesiny (zobacz literaturę niepatentową: Ion-paired codrug for increased ocular absorption, Proceed. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997)), co utrudnia wytwarzanie preparatu wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy i niesteroidowy środek przeciwzapalny. [0005] Bromfenak jest niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym przedstawionym wzorem (I): a jego nazwa chemiczna to kwas 2-amino-3-(4-bromobenzoilo)fenylooctowy. Bromfenak jest skuteczny przeciw chorobom zapalnym (np. zapaleniu powiek, zapaleniu spojówek, zapaleniu twardówki, zapaleniu pooperacyjnemu) zewnętrznego odcinka gałki ocznej lub przedniego odcinka gałki ocznej w dziedzinie okulistyki, a w szczególności jego skuteczność do leczenia zapalenia błony naczyniowej jest równa niesteroidowym środkom przeciwzapalnym, które były wcześniej stosowane (zobacz literaturę patentową 1: patent japoński o numerze odpowiadający patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej o numerze 4,910,225). Bromfenak jest praktycznie stosowany, jako jego sól sodowa w postaci kropli do oczu w dziedzinie okulistyki. [0006] Jednakże, odnośnie kombinowanego preparatu wodnego roztworu zawierającego bromfenak i antybiotyk aminoglikozydowy, nie poznano jeszcze trwałych kombinowanych preparatów z powodu trudności w formułowaniu powyższego

4 4 antybiotyku aminoglikozydowego z niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym. WO-A-02/30395 ujawnia miejscowe kompozycje antybiotykowe do leczenia zakażeń oka zawierające: jeden lub więcej oksazolidynonowych leków przeciwbakteryjnych, jeden lub więcej antybiotyków skutecznych przeciw bakteriom gram-ujemnym, takich jak gentamycyna lub tobramycyna i/lub jeden lub więcej leków, takich jak NSAID-y, jak bromfenak. Dodatkowo ujawnia on dodatek: polimerów, takich jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon lub hydroksypropyloceluloza, niejonowych środków powierzchniowo czynnych, takich jak polisorbat 80, cyklodekstryna, i/lub środków dostosowujących ph, takich jak kwas cytrynowy. Ujawnienie wynalazku Problem do rozwiązania za pomocą wynalazku [0007] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu trwałego i klarownego, wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Środki do rozwiązania problemu [0008] Wynalazcy niniejszego wynalazku intensywnie badali powyższe problemy i w rezultacie odkryli, że preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy i bromfenak nie powoduje wytrącania przez dostosowanie ph do 7,0 lub więcej, co było nieoczekiwanym odkryciem. Jednakże odkryto, że wytrącanie zachodziło stopniowo, kiedy taki wodny roztwór był przechowywany. Następnie wynalazcy niniejszego wynalazku prowadzili dalej badania nad sposobem niepowodującym żadnego wytrącania, nawet po przechowywaniu. W rezultacie odkryli, że trwały wodny roztwór, w którym nie zachodziło żadne wytrącanie, był dostarczony przez dalsze dodawanie do powyższego wodnego roztworu kwasu cytrynowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, monoetanoloaminy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, nikotynamidu, niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru lub niejonowego środka powierzchniowo czynnego. Niniejszy wynalazek został wykonany w oparciu o te odkrycia. [0009] Niniejszy wynalazek dotyczy zatem aspektów, takich jak: (1) Preparat wodnego roztworu zawierający (a) antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, (b) bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, oraz (c) przynajmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z kwasu cytrynowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, monoetanoloaminy lub

5 5 jej farmakologicznie dopuszczalnej soli oraz nikotynamidu. (2) Preparat wodnego roztworu według powyższego (1), przy czym ph wspomnianego preparatu jest w zakresie od 7,0 do 8,5. (3) Preparat wodnego roztworu według powyższego (1), dodatkowo zawierający (d) przynajmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru i niejonowego środka powierzchniowo czynnego. (4) Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z powyższych (1) do (3), w którym antybiotykiem aminoglikozydowym jest tobramycyna lub gentamycyna. (5) Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z powyższych (1) do (4), przy czym stężenie antybiotyku aminoglikozydowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w preparacie wodnego roztworu jest w zakresie od minimalnie 0,01 % wag./obj. do maksymalnie 35,0 % wag./obj., a stężenie bromfenaku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w preparacie wodnego roztworu jest w zakresie od minimalnie 0,01 % wag./obj. do maksymalnie 0,5 % wag./obj. (6) Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z powyższych (1) do (5), który jest kroplami do oczu, kroplami do nosa, kroplami do uszu lub zastrzykiem. Skutek wynalazku [0010] Preparat trwałego i klarownego, wodnego roztworu, jak zdefiniowano powyżej, może być dostarczony przez niniejszy wynalazek. [0011] Odpowiednio, preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być stosowany jako krople do oczu do leczenia, na przykład zapalenia powiek, jęczmienia, zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, zapalenia woreczka łzowego itd., jako krople do nosa do leczenia, na przykład ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, ostrego zapalenia zatok przynosowych, zapalenia zatok (ropniaka) itd., jako krople do uszu do leczenia, na przykład perlaka przewodu słuchowego zewnętrznego, ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ochrzęstnej, ropowicy przewodu słuchowego zewnętrznego, zapalenia tkanki łącznej ucha, złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego, martwiczego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ucha zewnętrznego spowodowanego przez Pseudomonas aeruginosa, rozlanego zapalenia ucha zewnętrznego, innego zakaźnego zapalenia ucha zewnętrznego lub ostrego zapalenia ucha środkowego, lub jako zastrzyk do leczenia różnych chorób zakaźnych. Najlepszy sposób przeprowadzenia wynalazku [0012] Antybiotyki aminoglikozydowe stosowane w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku obejmują tobramycynę, astromycynę, amikacynę,

6 6 arbekacynę, izepamycynę, kanamycynę, gentamycynę, sisomycynę, dibekacynę, streptomycynę, netylmycynę, paromomycynę, fradiomycynę, bekanamycynę, mikronomycynę, rybostamycynę i tym podobne. [0013] Farmakologicznie dopuszczalna sól antybiotyków aminoglikozydowych obejmuje sól nieorganiczną (np. chlorowodorek, siarczan itd.) oraz sól organiczną (np. octan itd.). [0014] Pośród antybiotyków aminoglikozydowych lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli szczególnie korzystne są tobramycyna, gentamycyna i siarczan gentamycyny. [0015] Bromfenak stosowany w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być wytworzony, na przykład za pomocą sposobu opisanego w Journal of Medicinal Chemistry, vol.27, str (1984) lub US-A-1,136,375 lub według sposobu tam opisanego. [0016] Jako farmakologicznie dopuszczalną sól bromfenaku, jako przykłady podawane są sole metali alkalicznych (np. sól sodu, sól potasu itd.) oraz sole metali ziem alkalicznych (np. sól wapnia, sól magnezu itd.). Pośród tych soli, sól sodu jest szczególnie korzystna. Dodatkowo, bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól mogą być uzyskane w postaci hydratów, zależnie od warunków syntezy i warunków rekrystalizacji. Te hydraty mogą być stosowane w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku. Takie hydraty obejmują, na przykład hydraty 3/2. [0017] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku zawiera kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, monoetanoloaminę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól lub nikotynamid. Te związki mogą być stosowane samodzielnie lub w ich kombinacji. [0018] Farmakologicznie dopuszczalna sól kwasu cytrynowego stosowana w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku obejmuje sole metali alkalicznych (np. sól sodu, sól potasu itd.), sole metali ziem alkalicznych (np. sól wapnia, sól magnezu itd.), sól amonu i tym podobne. Dodatkowo, kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól może być hydratem. Przykłady kwasu cytrynowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli obejmują, na przykład bezwodnik cytrynowy, monohydrat kwasu cytrynowego, cytrynian monopotasu, bezwodny cytrynian tripotasu, monohydrat cytrynianu tripotasu, tetrahydrat cytrynianu wapnia, cytrynian sodu, cytrynian disodu, bezwodny cytrynian trisodu, dihydrat cytrynianu trisodu, bezwodny diwodorocytrynian sodu, nonahydrat cytrynianu magnezu, cytrynian amonu, cytrynian triamonu, diwodorocytrynian amonu i tym podobne.

7 7 [0019] Farmakologicznie dopuszczalna sól monoetanoloaminy stosowana w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku obejmuje sole nieorganiczne (np. chlorowodorek, siarczan itd.), sole organiczne (np. octan itd.) i tym podobne. [0020] Kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, monoetanoloamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól lub nikotynamid mogą być stosowane samodzielnie lub w ich kombinacji. [0021] Dodatkowo, preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może korzystnie zawierać niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub niejonowy środek powierzchniowo czynny. Niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer obejmuje, na przykład alkohol poliwinylowy, eter poliwinylowo-metylowy, poliwinylopirolidon (np. powidon K-30 itd.), metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, α- cyklodekstrynę i tym podobne. Korzystnymi przykładami niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru są poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy lub α-cyklodekstryna. [0022] Niejonowy środek powierzchniowo czyny obejmuje, na przykład estry polioksyetylenosorbitanu i kwasu tłuszczowego (np. polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80 itd.); tyloksapol; monostearynian polioksylu 40; polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy (np. polioksyetylenowany (40) uwodorniony olej rycynowy, polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynowy itd.); poloksamer; i tym podobne. Korzystnymi przykładami niejonowego środka powierzchniowo czynnego są polisorbat 80, tyloksapol lub monostearynian polioksylu 40. [0023] Niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub niejonowy środek powierzchniowo czynny wspomniane powyżej mogą być stosowane samodzielnie lub w ich kombinacji. [0024] Dodatkowo, niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub niejonowy środek powierzchniowo czynny wspomniane powyżej mogą być stosowane w kombinacji z powyższym kwasem cytrynowym lub jego farmakologicznie dopuszczalną solą, monoetanoloaminą lub jej farmakologicznie dopuszczalną solą lub nikotynamidem. Korzystnymi przykładami takiej kombinacji mogą być na przykład kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól oraz niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer (np. powidon K-30, alkohol poliwinylowy, α-cyklodekstryna itd.); kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny (np. tyloksapol, polisorbat 80, monostearynian polioksylu 40 itd.); monoetanoloamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól oraz niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer

8 8 (np. powidon K-30, alkohol poliwinylowy, α-cyklodekstryna itd.); monoetanoloamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny (np. tyloksapol, polisorbat 80, monostearynian polioksylu 40 itd.); N-metyloglukamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól oraz niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer (np. powidon K-30, alkohol poliwinylowy, α-cyklodekstryna itd.); nikotynamid oraz niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer (np. powidon K-30, alkohol poliwinylowy, α-cyklodekstryna itd.); nikotynamid oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny (np. tyloksapol, polisorbat 80, monostearynian polioksylu 40 itd.); niejonowy środek powierzchniowo czynny (np. tyloksapol, polisorbat 80, monostearynian polioksylu 40 itd.) oraz niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer (np. powidon K-30, alkohol poliwinylowy, α-cyklodekstryna itd.) lub tym podobne. [0025] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku jest korzystnie dostosowywany do określonego ph za pomocą środka dostosowującego ph. Jako środek dostosowujący ph możliwe jest zastosowanie jakiegokolwiek środka dostosowującego ph, pod warunkiem, że jest on konwencjonalnie stosowany do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Przykładami takich środków dostosowujących ph są kwasy lub zasady, w tym, na przykład kwas chlorowodorowy, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, kwas fosforowy i kwas octowy. Odnośnie ph preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, na przykład, preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól jest korzystnie dostosowywany do ph około nie mniej niż 7,0, zwykłe w zakresie ph 7,0 do 8,5. Korzystne jest dostosowanie ph w zakresie 7,0 do 8,5 nawet w przypadku, jeśli kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, monoetanoloamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, N-metyloglukamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól lub nikotynamid jest dodatkowo dodawany do preparatu wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Dodatkowo, trwały preparat wodnego roztworu może być wytworzony w zakresie ph od 6,0 do 7,0, zwykle 6,0 do 8,5, w przypadku, gdy niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub niejonowy środek powierzchniowo czynny jest dodatkowo dodawany do preparatu wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Najkorzystniejszy zakres ph preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku wynosi 7,5 do 8,5.

9 9 [0026] Nie ma szczególnego ograniczenia odnośnie ilości środka dostosowującego ph i taki dodawany środek dostosowujący ph może być stosowany samodzielnie lub w kombinacji. [0027] Chociaż stężenie głównego składnika antybiotyku aminoglikozydowego w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku różni się zależnie od rodzaju stosowanych antybiotyków aminoglikozydowych i nie ma żadnego szczególnego ograniczenia co do nich, jest ono odpowiednio dobierane zwykle z zakresu od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,1 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 35,0 % wag./obj., korzystnie 10,0 % wag./obj.. Na przykład, w przypadku tobramycyny, jej stężenie jest zwykle w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,1 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 5,0 % wag./obj., korzystnie 1,0 % wag./obj. Szczególnie korzystne stężenie tobramycyny wynosi 0,3 do 0,5 % wag./obj. W przypadku siarczanu gentamycyny, jego stężenie jest zwykle w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,1 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 10,0 % wag./obj., korzystnie 5,0 % wag./obj. Szczególnie korzystne stężenie siarczanu gentamycyny wynosi od 0,3 do 0,5 % wag./obj. [0028] Korzystne jest odpowiednie różnicowanie stężenia antybiotyku aminoglikozydowego zależnie od celu zastosowania i stopnia stanów chorobowych, do jakich ma być stosowany. [0029] Chociaż nie ma szczególnego ograniczenia odnośnie stężenia bromfenaku, który jest innym głównym składnikiem, lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, jest ono zwykle w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,05 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 0,5 % wag./obj., korzystnie 0,2 % wag./obj. Szczególnie korzystne stężenie wynosi od 0,1 do 0,2 % wag./obj. [0030] Korzystne jest odpowiednie różnicowanie stężenia bromfenaku zależnie od celu zastosowania i stopnia stanów chorobowych, do jakich ma być stosowany. [0031] Chociaż nie ma szczególnego ograniczenia odnośnie stężenia kwasu cytrynowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli stosowanego w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, jest ono zwykle w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,05 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 5,0 % wag./obj., korzystnie 0,3 % wag./obj. [0032] Chociaż nie ma także żadnego szczególnego ograniczenia odnośnie stężenia monoetanoloaminy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli lub nikotynamidu

10 10 stosowanego w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, jest ono zwykle w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,05 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 5,0 % wag./obj., korzystnie 1,0 % wag./obj. Dodatkowo, nie ma szczególnego ograniczenia odnośnie stężenia niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru lub niejonowego środka powierzchniowo czynnego w preparacie wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, ale jest ono w zakresie od minimalnego stężenia 0,01 % wag./obj., korzystnie 0,05 % wag./obj., do maksymalnego stężenia 10,0 % wag./obj., korzystnie 1,0 % wag./obj. [0033] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być odpowiednio stosowany w postaci kropli do oczu, kropli do nosa, kropli do uszu lub zastrzyków. [0034] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być wytworzony za pomocą sposobu znanego per se lub według sposobu opisanego w japońskiej farmakopei, wydanie 14, General Rules for Preparations, Liquids and Solutions or Ophthalmic Solutions. [0035] Na przykład, w wytwarzaniu kropli do oczu, dodatek powszechnie stosowany w kroplach do oczu jest rozpuszczany w rozpuszczalniku (np. wodzie oczyszczonej lub wodzie do zastrzyków) i do tego roztworu dodano antybiotyk aminoglikozydowy (np. siarczan gentamycyny itd.) oraz bromfenak sodowy. Mieszaninę rozpuszczono i dostosowano do ph nie mniejszego niż 7,0, korzystnie do ph od 7,5 do 8,5, z zastosowaniem środka dostosowującego ph. [0036] Alternatywnie, do powyższego rozpuszczalnika, aby w ten sposób wytworzyć roztwór, może być dodany kwas cytrynowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, monoetanoloamina lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, nikotynamid oraz dodatek zwykle stosowany w kroplach do oczu. Do roztworu dodano antybiotyk aminoglikozydowy (np. tobramycynę, siarczan gentamycyny itd.) oraz bromfenak sodowy i uzyskany roztwór dostosowano do ph nie mniejszego niż 7,0, korzystnie od 7,5 do 8,5. [0037] Dodatkowo, niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub niejonowy środek powierzchniowo czynny oraz dodatek powszechnie stosowany w kroplach do oczu można dodać i rozpuścić w rozpuszczalniku wspomnianym powyżej, aby w ten sposób wytworzyć roztwór. Do roztworu dodano antybiotyk aminoglikozydowy (np. tobramycynę, siarczan gentamycyny itd.) oraz bromfenak sodowy i uzyskany roztwór dostosowano do ph nie mniejszego niż 6,0, korzystnie od 7,5 do 8,5. [0038] Przykłady dodatków stosowanych w powyższych kroplach do oczu obejmują, na przykład środki izotoniczne (np. chlorek sodu, chlorek potasu, glicerynę, mannitol,

11 11 sorbitol, kwas borowy, glukozę, glikol propylenowy itd.), bufory (np. bufor fosforanowy, bufor octanowy, bufor boranowy, bufor węglanowy, bufor cytrynianowy, bufor Tris, kwas glutaminowy, kwas ε-aminokapronowy itd.), środki konserwujące (np. chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, glukonian chlorheksydyny, chlorobutanol, alkohol benzylowy, dehydrooctan sodu, estry kwasu p-oksybenzoesowego, edetynian sodu, kwas borowy itd.). Chociaż ilość tych dodatków różni się zależnie od ich rodzaju i zastosowania, mogę one być dodawane i stosowane w jakimkolwiek stężeniu, pod warunkiem, że cel niniejszego wynalazku jest osiągany. [0039] W wytwarzaniu kropli do nosa, kropli do uszu lub zastrzyków może być zastosowany konwencjonalny dodatek stosowany w powyższych kroplach do oczu. [0040] Przykładami dodatków stosowanych powszechnie w zastrzykach są, na przykład stabilizatory (np. edetynian sodu, kwas tioglikolowy itd.), środki łagodzące (np. alkohol benzylowy itd.), środki izotoniczne (np. chlorek sodu, gliceryna, stężona gliceryna, mannitol itd.), bufory (np. cytrynian sodu, kwas cytrynowy, octan sodu, wodorofosforan sodu itd.) lub środki konserwujące (np. chlorobutanol itd.). [0041] Inne składniki farmaceutyczne tego samego lub innego rodzaju mogą być odpowiednio dodane do preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku, pod warunkiem, że nie są sprzeczne z celem niniejszego wynalazku. [0042] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być stosowany dla zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek, szczur, mysz, królik, krowa, świnia, pies, kot i tym podobne. [0043] Preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być stosowany jako krople do oczu do leczenia, na przykład, zapalenia powiek, jęczmienia, zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, zapalenia woreczka łzowego itd. Dawka w przypadku, gdy stosowane są krople do oczu zawierające 0,1 % wag./obj. hydratu bromfenaku sodowego i 0,3 % wag./obj. tobramycyny lub 0,3 % wag./obj. siarczanu gentamycyny, może wynosić 1 do 2 kropli na pojedyncze podanie oraz trzy do sześciu razy na dzień. Zależenie od stopnia stanów chorobowych, częstość podawania będzie odpowiednio różnicowana. [0044] W przypadku, gdy preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku zawierający, na przykład, 0,1 % wag./obj. hydratu bromfenaku sodowego i 0,3 % wag./obj. tobramycyny lub 0,3 % wag./obj. siarczanu gentamycyny jest stosowany w postaci kropli do nosa do leczenia, na przykład ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, ostrego zapalenia zatok przynosowych, zapalania zatok (ropniaka) itd., dawka może wynosić 1 do 3 kropli na pojedyncze podanie i 3 do 6 kropli na dzień.

12 12 [0045] W przypadku, gdy preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku zawierający, na przykład 0,1 % wag./obj. hydratu bromfenaku sodowego i 0,3 % wag./obj. tobramycyny lub 0,3 % wag./obj. siarczanu gentamycyny jest stosowany w postaci kropli do uszu do leczenia, na przykład perlaka przewodu słuchowego zewnętrznego, ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ochrzęstnej ucha, zapalenia tkanki łącznej przewodu słuchowego zewnętrznego, zapalenia tkanki łącznej ucha, złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego, martwiczego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ucha zewnętrznego spowodowanego przez Pseudomonas aeruginosa, rozlanego zapalenia ucha zewnętrznego, innego zakaźnego zapalenia ucha zewnętrznego lub ostrego zapalenia ucha środkowego, dawka może wynosić 1 do 2 kropli na pojedyncze podanie i 3 do 6 kropli na dzień. [0046] Do leczenia różnych chorób zakaźnych za pomocą preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być stosowany w odpowiedniej ilości domięśniowo lub podskórnie zastrzyk zawierający, na przykład, 0,1 % wag./obj. hydratu bromfenaku sodowego i 0,3 % wag./obj. tobramycyny lub 0,3 % wag./obj. siarczanu gentamycyny. [0047] Niniejszy wynalazek będzie szczegółowiej zilustrowany za pomocą następujących przykładów, ale należy zrozumieć, że niniejszy wynalazek nie jest ograniczony tymi przykładami. Przykłady 1 Badanie-1 zmiany w preparacie [0048] Wytworzono preparaty, jak pokazano w tabeli 1. Preparat 1 wytworzono przez rozpuszczenie kwasu borowego i boraksu w ustalonej ilości wody oczyszczonej i dodanie tobramycyny i bromfenaku sodowego do roztworu, a następnie rozpuszczanie. Odnośnie preparatu 2, cytrynian sodu był dodatkowo dodany do preparatu 1, a następnie dodano do niego wodę oczyszczoną do ustalonej ilości. Preparat 3 wytworzono przez rozpuszczenie kwasu borowego i boraksu w ustalonej ilości wody oczyszczonej i dodanie do niej siarczanu gentamycyny i bromfenaku sodowego z wytworzeniem roztworu. Następnie dostosowano wartości ph tych preparatów przez dodanie kwasu chlorowodorowego i wodorotlenku sodu. Gołym okiem obserwowano wyglądy tych preparatów. [0049] Wygląd określano w oparciu o następujące kryteria. Klarowny: roztwór jest przezroczysty Mętny: roztwór jest żółtawy, mętny, kiedy ogląda się go na czarnym tle Nieznacznie mętny: stopień zmętnienia w roztworze jest mniejszy w porównaniu do powyższego kryterium mętny

13 13 Zawiesina: drobne cząstki pływają w roztworze, a roztwór jest żółtawy mętny, kiedy ogląda się go na czarnym tle [0050] Mocno mętny: drobne cząstki pływają w roztworze do takiego stopnia, że tło nie jest widoczne lub powstają osady. Tabela 1 Kompozycja Preparat roztworu kombinowanego (% wag./obj.) Preparat 1 Preparat 2 Preparat 3 bromfenak sodowy 0,1 0,1 0,1 tobramycyna 0,3 0,3 - siarczan gentamycyny - - 0,3 kwas borowy 1,1 1,1 0,57 boraks 1,1 1,1 2,25 cytrynian sodu - 0,3 - kwas chlorowodorowy wodorotlenek sodu woda oczyszczona [0051] Wyniki badania zmiany w preparacie zostały pokazane w tabeli 2. Tabela 2 Preparat 1 Preparat 2 Preparat 3 ph Wygląd ph Wygląd ph Wygląd 7,83 żółty klarowny 7,46 żółty klarowny 7,35 żółty klarowny 7,61 żółty klarowny 7,12 żółty klarowny 7,08 żółty klarowny 7,27 nieznacznie mętny 6,59 Zawiesina 6,96 nieznacznie mętny 7,16 mętny 6,79 mętny 6,66 zawiesina 6,49 zawiesina

14 14 [0052] Jak wynika z tabeli 2, odkryto, że zmętnienie i powstawanie zawiesiny zachodziło wraz ze zmniejszaniem ph. To znaczy, kiedy ph jest w zakresie mniej niż 6,6, wytrącanie zachodziło w każdym z preparatów 1, 2 i 3. Otrzymano preparat żółtego, klarownego roztworu w preparacie 1 przez dostosowanie ph do nie mniej niż 7,5. W preparacie 2, gdzie dodano 0,3 % wag./obj. cytrynianu sodu, także uzyskano preparat żółtego, klarownego roztworu przez dostosowanie ph do nie mniej niż 7,1. W przypadku preparatu 3, otrzymano preparat żółtego, klarownego roztworu przez dostosowanie ph do nie mniej niż 7,1. Przykład 2 Badanie-2 zmiany w preparacie [0053] Wytworzono roztwór kombinowany zawierający tobramycynę i bromfenak sodowy, jak pokazano w tabeli 3 (preparat 4). Kwas borowy i boraks dodano i rozpuszczono w ustalonej ilości wody oczyszczonej i do tego roztworu dodano tobramycynę i bromfenak sodowy, a następnie rozpuszczono. Każdy dodatek oddzielnie dodano i rozpuszczono w ustalonej ilości wody oczyszczonej z uzyskaniem roztworu z dodatkiem (pokazane w tabeli 4). Powyższy roztwór kombinowany i roztwór z dodatkiem zostały zmieszane w stosunku 1:1 i mieszanina była dostosowana do ph 7,0 przez dodanie kwasu chlorowodorowego. Gołym okiem obserwowano wygląd każdego roztworu próbkowego. Wygląd określano w oparciu o kryteria opisane w przykładzie 1. Tabela 3 Preparat roztworu kombinowanego Preparat 4 Składnik % wag./obj. bromfenak sodowy 0,2 tobramycyna 0,6 kwas borowy 1,14 boraks 4,5 kwas chlorowodorowy wodorotlenek sodu woda oczyszczona

15 15 Tabela 4 Stężenie każdego dodatku w roztworach z dodatkiem Dodatek % wag./obj. Brak dodatku (woda oczyszczona) 0 Monoetanoloamina 2,0 N-metyloglukamina* 2,0 Nikotynamid 2,0 glicyryzynian dipotasu 0,2 sorbat potasu 0,4 glutaminian sodu 0,6 N-metylo-2-pirolidon 2,0 powidon K-30 4,0 alginian sodu 0,2 siarczan sodowy chondroityny 2,0 polisorbat 80 0,6 Tyloksapol 0,6 monostearynian polioksylu 40 0,6 chlorek benzalkoniowy 0,2 laurylosiarczan sodu 0,2 *) nie według wynalazku [0054] Wyniki badania wyglądu roztworów kombinowanych zawierających dodatek są pokazane w tabeli 5. Tabela 5 Dodatek Końcowe stężenie Wygląd Kontrola (brak dodatku) - mętny monoetanoloamina 1,0 % wag./obj. klarowny N-metyloglukamina * 1,0 % wag./obj. nieznacznie mętny

16 16 Dodatek Końcowe stężenie Wygląd nikotynamid 1,0 % wag./obj. klarowny glicyryzynian dipotasu 0,1 % wag./obj. mocno mętny sorbat potasu 0,2 % wag./obj. mętny glutaminian sodu 0,3 % wag./obj. mętny N-metylo-2-pirolidon 1,0 % wag./obj. mętny powidon K-30 2,0 % wag./obj. klarowny alginian sodu 0,1 % wag./obj. mocno mętny siarczan sodowy chondroityny 1,0 % wag./obj. mocno mętny polisorbat 80 0,3 % wag./obj. klarowny tyloksapol 0,3 % wag./obj. klarowny monostearynian polioksylu 40 0,3 % wag./obj. klarowny chlorek benzalkoniowy 0,1 % wag./obj. mocno mętny laurylosiarczan sodu 0,1 % wag./obj. mocno mętny *) nie według wynalazku [0055] Powyższa tabela 5 wskazuje, że wygląd dla preparatów wodnego roztworu według niniejszego wynalazku jest korzystny w kolejności klarowny, nieznacznie mętny i mętny. Jednakże preparat mocno mętny nie jest korzystny dla preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku. Jak wynika z tabeli 5, występowanie zmętnienia w preparatach było hamowane lub zmniejszane przez dodanie aminy organicznej, takiej jak monoetanoloamina i N-metyloglukamina (nie według wynalazku); nikotynamidu; niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru, takiego jak powidon K-30; lub niejonowego środka powierzchniowo czynnego, takiego jak polisorbat 80, tyloksapol i monostearynian polioksylu 40. Przykład 3 Badanie-3 zmiany w preparacie [0056] Wytworzono roztwory kombinowane zawierające siarczan gentamycyny i bromfenak sodowy, jak pokazano w tabeli 6 (preparaty 5 i 6). Preparat 5 wytworzono przez dodanie diwodorofosforanu sodu i stężonej gliceryny do ustalonej ilości wody oczyszczonej, rozpuszczanie mieszaniny i dodanie do niej siarczanu gentamycyny i

17 17 bromfenaku sodowego, a następnie rozpuszczanie. Odnośnie preparatu 6, kwas borowy i boraks dodano i rozpuszczono w ustalonej ilości wody oczyszczonej i do tego roztworu dodano siarczan gentamycyny i bromfenak sodowy, a następnie mieszaninę rozpuszczano. Każdy roztwór z dodatkiem wytworzono oddzielnie, jak pokazano w tabeli 7. Każdy dodatek dodawano i rozpuszczano w ustalonej ilości wody. Powyższy roztwór kombinowany i roztwór z dodatkiem zmieszano w stosunku 1:1. Alkohol poliwinylowy i α-cyklodekstrynę odpowiednio zmieszano z preparatem 5, a wszystkie inne dodatki zmieszano z preparatem 6. Każdy uzyskany roztwór dostosowano do ph 6,5 przez dodanie kwasu chlorowodorowego. Roztwór z dodatkiem polisorbatu 80 i α- cyklodekstryny także dostosowano do ph 6,0. Gołym okiem obserwowano wyglądy zmieszanych roztworów wytworzonych w ten sposób. Wygląd określano w oparciu o kryteria opisane w przykładzie 1. Tabela 6 Składnik Preparat roztworu kombinowanego (% wag./obj.) Preparat 5 Preparat 6 bromfenak sodowy 0,2 0,2 siarczan gentamycyny 0,6 0,6 kwas borowy - 1,14 boraks - 4,5 diwodorofosforan sodu 0,2 - stężona gliceryna 5,2 - kwas chlorowodorowy wodorotlenek sodu woda oczyszczona Tabela 7 Stężenie każdego dodatku w roztworach z dodatkiem Dodatek % wag./obj. Brak dodatku (woda oczyszczona) 0 cytrynian sodu 0,2

18 18 Stężenie każdego dodatku w roztworach z dodatkiem Dodatek % wag./obj. monoetanoloamina 2,0 N-metyloglukamina * 2,0 nikotynamid 2,0 sorbat potasu 0,4 powidon K-30 4,0 alkohol poliwinylowy 2,0 α-cyklodekstryna 4,0 alginian sodu 0,2 polisorbat 80 0,6 tyloksapol 0,6 monostearynian polioksylu 40 0,6 chlorek benzalkoniowy 0,2 laurylosiarczan sodu 0,2 *) nie według wynalazku [0057] Wygląd roztworów w badaniu zmiany w preparatach pokazano w tabeli 8 według dodatków. Tabela 8 Dodatek Składnik Końcowe stężenie (% wag./obj.) Preparat kombinowany ph Wygląd Kontrola (brak dodatku) - Preparat 6 6,5 zawiesina cytrynian sodu 0,1 Preparat 6 6,5 klarowny monoetanoloamina 1,0 Preparat 6 6,5 klarowny N-metyloglukamina* 1,0 Preparat 6 6,5 nieznacznie mętny

19 19 Składnik Dodatek Końcowe stężenie (% wag./obj.) Preparat kombinowany ph Wygląd nikotynamid 1,0 Preparat 6 6,5 klarowny sorbat potasu 0,2 Preparat 6 6,5 zawiesina powidon K-30 2,0 Preparat 6 6,5 klarowny alkohol poliwinylowy 1,0 Preparat 5 6,5 klarowny α-cyklodekstryna 2,0 Preparat 5 6,5 klarowny α-cyklodekstryna 2,0 Preparat 5 6,0 klarowny alginian sodu 0,1 Preparat 6 6,5 mocno mętny polisorbat 80 0,3 Preparat 6 6,5 klarowny polisorbat 80 0,3 Preparat 6 6,0 klarowny tyloksapol 0,3 Preparat 6 6,5 klarowny monostearynian polioksylu 40 0,3 Preparat 6 6,5 klarowny chlorek benzalkoniowy 0,1 Preparat 6 6,5 mocno mętny laurylosiarczan sodu 0,1 Preparat 6 6,5 mocno mętny *) nie według wynalazku [0058] W powyższej tabeli 8 wyglądy roztworów są dla preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku korzystne w kolejności klarowny, nieznacznie mętny i mętny. Preparat zawiesina lub mocno mętny nie jest korzystny dla preparatu wodnego roztworu według niniejszego wynalazku. Jak jasno widać z tabeli 8, występowanie zmętnienia w preparatach jest hamowane lub zmniejszane przez dodanie cytrynianu sodu; aminy organicznej, takiej jak monoetanoloamina i N-metyloglukamina (nie według wynalazku); nikotynamidu; niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru, takiego jak powidon, alkohol poliwinylowy i α-cyklodekstryna; lub niejonowego środka powierzchniowo czynnego, takiego jak polisorbat 80, tyloksapol i monostearynian polioksylu 40. Dodatkowo, kiedy dodano α-cyklodekstrynę, jako

20 20 niejonowy, rozpuszczalny w wodzie polimer lub polisorbat 80 jako niejonowy środek powierzchniowo czynny, powstawanie osadu było zahamowane nawet przy ph 6,0. Przykład preparatu 1: krople do oczu Tabela 9 hydrat 3/2 bromfenaku sodowego Tobramycyna kwas borowy Boraks kwas chlorowodorowy woda oczyszczona Całkowita objętość 0,1 g 0,3 g 1,4 g 0,8 g 100 ml ph 7,8 [0059] Boraks rozpuszczono w około 80 ml wody oczyszczonej. Tobramycynę i bromfenak sodowy dodano do roztworu i mieszaninę rozpuszczono. Do roztworu dodano kwas borowy i mieszaninę rozpuszczono. ph roztworu dostosowano za pomocą kwasu chlorowodorowego i dodano do niego wodę oczyszczoną z otrzymaniem całkowitej objętości 100 ml. Przykład preparatu 2: krople do uszu Tabela 10 hydrat 3/2 bromfenaku sodowego Tobramycyna kwas borowy cytrynian sodu wodorotlenek sodu woda oczyszczona całkowita objętość 0,1 g 0,3 g 1,8 g 0,3 g 100 ml ph 8,0

21 21 [0060] Tobramycynę i bromfenak sodowy dodano i rozpuszczono w około 80 ml wody oczyszczonej. Do roztworu dodano cytrynian sodu i kwas borowy i mieszaninę rozpuszczono. ph roztworu dostosowano za pomocą wodorotlenku sodu i dodano do niego wodę oczyszczoną z otrzymaniem całkowitej objętości 100 ml. Przykład preparatu 3: krople do nosa [0061] Tabela 11 hydrat 3/2 bromfenaku sodowego siarczan gentamycyny polisorbat 80 diwodorofosforan sodu stężona gliceryna wodorotlenek sodu woda oczyszczona Całkowita objętość 0,1 g 0,3 g 0,3 g 0,1 g 2,6 g 100 ml ph 7,5 [0062] Diwodorofosforan sodu, stężoną glicerynę i polisorbat 80 dodano i rozpuszczono w około 80 ml wody oczyszczonej. Do roztworu dodano siarczan gentamycyny i bromfenak sodowy i mieszaninę rozpuszczono. Wodorotlenek sodu dodano do roztworu, żeby dostosować ph, i dodano do niego wodę oczyszczoną z otrzymaniem całkowitej objętości 100 ml. Przykład preparatu 4: krople do oczu [0063] Tabela 12 hydrat 3/2 bromfenaku sodowego Tobramycyna kwas borowy powidon K-30 wodorotlenek sodu 0,1 g 0,3 g 1,6 g 2,0 g

22 22 woda oczyszczona całkowita objętość 100 ml ph 7,8 [0064] Tobramycynę i bromfenak sodowy dodano i rozpuszczono w około 80 ml wody oczyszczonej. Do roztworu dodano powidon K-30 i kwas borowy i mieszaninę rozpuszczono. ph roztworu dostosowano za pomocą wodorotlenku sodu i dodano do niego wodę oczyszczoną z otrzymaniem całkowitej objętości 100 ml. Przykład preparatu 5: krople do oczu [0065] Tabela 13 hydrat 3/2 bromfenaku sodowego Tobramycyna kwas borowy Boraks chlorek benzalkoniowy Tyloksapol powidon K-30 edetynian sodu wodorotlenek sodu woda oczyszczona całkowita objętość 0,1 g 0,3 g 1,6 g 0,7 g 0,005 g 0,02 g 1,0 g 0,02 g 100 ml ph 8,0 [0066] Tobramycynę i bromfenak sodowy dodano i rozpuszczono w około 80 ml wody oczyszczonej. Do roztworu dodano tyloksapol, powidon K-30, edetynian sodu, chlorek benzalkoniowy, kwas borowy i boraks i mieszaninę rozpuszczono. ph roztworu dostosowano za pomocą wodorotlenku sodu i dodano do niego wodę oczyszczoną z otrzymaniem całkowitej objętości 100 ml. Zastosowanie przemysłowe

23 23 [0067] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest możliwe otrzymanie preparatu klarownego, wodnego roztworu zawierającego antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól i bromfenak sodowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. [0068] Odpowiednio, preparat wodnego roztworu według niniejszego wynalazku może być stosowany, na przykład, jako krople do oczu do leczenia zapalenia powiek, jęczmienia, zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, zapalenia woreczka łzowego itd., lub jako krople do nosa do leczenia, na przykład ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, ostrego zapalenia zatok przynosowych, zapalenia zatok (ropniaka) itd., jako krople do uszu do leczenia, na przykład perlaka przewodu słuchowego zewnętrznego, ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ochrzęstnej ucha, ropowicy przewodu słuchowego zewnętrznego, zapalenia tkanki łącznej ucha, złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego, martwiczego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ucha zewnętrznego spowodowanego przez Pseudomonas aeruginosa, rozlanego zapalenia ucha zewnętrznego, innego zakaźnego zapalenia ucha zewnętrznego lub ostrego zapalenia ucha środkowego, lub jako zastrzyk do leczenia różnych chorób zakaźnych. Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat wodnego roztworu zawierający (a) antybiotyk aminoglikozydowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, (b) bromfenak lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, oraz (c) przynajmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z kwasu cytrynowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, monoetanoloaminy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli oraz nikotynamidu. 2. Preparat wodnego roztworu według zastrz. 1, przy czym ph wspomnianego preparatu jest w zakresie od 7,0 do 8,5. 3. Preparat wodnego roztworu według zastrz. 1, dodatkowo zawierający (d) przynajmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru i niejonowego środka powierzchniowo czynnego. 4. Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym antybiotykiem aminoglikozydowym jest tobramycyna lub gentamycyna. 5. Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, przy czym stężenie antybiotyku aminoglikozydowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w preparacie wodnego roztworu jest w zakresie od minimalnie 0,01 % wag./obj. do

24 24 maksymalnie 35,0 % wag./obj., a stężenie bromfenaku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w preparacie wodnego roztworu jest w zakresie od minimalnie 0,01 % wag./obj. do maksymalnie 0,5 % wag./obj. 6. Preparat wodnego roztworu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, który jest kroplami do oczu, kroplami do nosa, kroplami do uszu lub zastrzykiem. 7. Preparat wodnego roztworu, jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrz. 1 do 5, do zastosowania - jako krople do oczu do leczenia zapalenia powiek, jęczmienia, zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, zapalenia woreczka łzowego; - jako krople do nosa do leczenia ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, ostrego zapalenia zatok przynosowych, zapalenia zatok (ropniaka); - jako krople do uszu do leczenia perlaka przewodu słuchowego zewnętrznego, ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ochrzęstnej, ropowicy przewodu słuchowego zewnętrznego, zapalenia tkanki łącznej ucha, złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego, martwiczego zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia ucha zewnętrznego spowodowanego przez Pseudomonas aeruginosa, rozlanego zapalenia ucha zewnętrznego lub ostrego zapalenia ucha środkowego; lub - jako zastrzyk do leczenia chorób zakaźnych. Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pełnomocnik: