(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/17 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/12 (06.01) A61K 31/496 (06.01) A61K 31/7036 (06.01) A61P 11/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje przeciwbakteryjne do leczenia infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych (30) Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/09 (73) Uprawniony z patentu: Rottapharm S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PATRIZIA PATTINI, Milano, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sławomir Kotara POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierających środek przeciwbakteryjny oraz odpowiedni nośnik, które mogą być podawane na drodze nebulizacji. Stan techniki [0002] Zakażenie Pseudomonas aeruginosa jest jednym z głównych niekorzystnych czynników prognostycznych dla pacjentów cierpiących na mukowiscydozę (CF). [0003] Choroba ta charakteryzuje się defektem genu, który powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie CFTR (błonowego regulatora przewodnictwa), białka zaangażowanego w przezbłonowy transport soli. [0004] W efekcie zmienionego transportu jonowego w komórce, dochodzi do ujawnienia się mukowiscydozy w postaci zmiany wydzielin komórek nabłonkowych oskrzeli, zatok, trzustki, jelita, przewodów żółciowych oraz gruczołów potowych. [000] W rezultacie, pacjenci cierpiący na mukowiscydozę wytwarzają śluz, który jest bardzo gęsty oraz trudny do odkrztuszenia. Najbardziej poważne problemy zazwyczaj dotykają oskrzeli, gdzie lepkość śluzu powoduje, że rzęski oskrzelowe mają trudności z usunięciem zainhalowanych cząstek. Tym samym, śluz nie może pełnić swojego podstawowego zadania polegającego na ułatwianiu usuwania zainhalowanych cząstek, stwarzając tym samym warunki wysoce korzystne dla kolonizacji bakterii w wyniku zastoju w górnych i dolnych drogach oddechowych. W szczególności, niemal u wszystkich pacjentów rozwija się zakażenie Pseudomonas aeruginosa, które staje się nieuleczalne oraz wskutek tego przewlekłe. W rezultacie, pacjenci z CF są dotknięci utrwalającym się tercetem zdarzeń, które prowadzą do niemożliwego do zatrzymania zaniku funkcji oddechowych. [0006] Ten tercet zdarzeń jest znany jako niedrożność zakażenie stan zapalny. Śluz ochrania również bakterie przez działaniem antybiotyków, co oznacza, że niezbędne są bardzo wysokie dawki w celu zapewnienia działania bakteriobójczego. [0007] W przypadku aminoglikozydów, rodziny leków, które są najbardziej skuteczne przeciwko temu drobnoustrojowi oraz ogólnie bakteriom Gram-ujemnym, wymagane są stężenia 2 razy wyższe niż MIC, aby zapewnić działanie bakteriobójcze, ponieważ stężenia razy wyższe niż MIC są uważane za działające jedynie bakteriostatycznie.

3 [0008] W celu podawania powtarzanych cykli terapii antybiotykowej o wysokich stężeniach wymaganych w przewlekłym zakażeniu, od pewnego czasu stosowane są oparte na antybiotykach roztwory do inhalacji przeznaczone do nebulizacji jedynie w dolnych drogach oddechowych. Preparaty te umożliwiają, aby antybiotyk został przeniesiony do miejsca zakażenia, pozwalając na zastosowanie wysokich dawek oraz w tym samym czasie zmniejszając narażenie układowe. [0009] Kolonizacja bakteryjna przez Pseudomonas aeruginosa oraz inne patogeny ma miejsce na drodze bezpośredniego kontaktu, szczególnie na skutek zainhalowania cząstek bakterii w zawiesinie powietrza. Górne drogi oddechowe odgrywają kluczową rolę w tym procesie kolonizacji, stanowiąc korzystną drogę dostępu dla wielu drobnoustrojów. [00] W normalnych warunkach nos wytwarza śluz, którego funkcja polega na zatrzymywaniu drobnoustrojów, pyłków, kurzu oraz wszystkich innych cząstek zawartych w powietrzu, którym oddychamy, zapobiegając przed ich wniknięciem do wewnętrznych narządów oddechowych. [0011] Skrajne wysuszenie śluzu radykalnie zmniejsza skuteczność wydzielin nosowych, które nieuchronnie stają się idealnym podłożem dla wzrostu bakterii. [0012] Zanim stanie się przewlekłe, zakażenie Pseudomonas objawia się pierwszym zakażeniem, sygnalizowanym na początku pojawieniem się bakterii w plwocinie; na tym etapie, specyficznie ukierunkowane leczenie antybiotykiem może zwalczyć drobnoustrój oraz opóźnić przewlekłe zakażenie, lecz zakażenie później sporadycznie powraca, aż stanie się przewlekłe. Na tym etapie, wyeliminowanie drobnoustroju z zatok nosowych pełni znaczące działanie prewencyjne przeciwko kolonizacji bakteryjnej dolnych dróg oddechowych. [0013] Z tego powodu, określone preparaty przeciwbakteryjne skierowane przeciwko tym patogenom, są bardzo pożądane; takie preparaty powinny uwzględniać fizjologię zatok nosowych oraz zatok oskrzelowych oraz wykazywać działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne, zapobiegając tym samym przewlekłemu zakażeniu oraz kolonizacji dolnych dróg oddechowych spowodowanej migracją bakterii z górnych dróg oddechowych, zmniejszać liczbę bakterii w momencie, gdy zakażenie nie może już zostać zwalczone, oraz w tym samym czasie zmniejszać powiązany stan zapalny. [0014] Jednakże, przewlekła kolonizacja bakteryjna, szczególnie drobnoustrojami Gramujemnymi oraz w szczególności Pseudomonas sp. stanowi możliwe i częste zdarzenie nawet u pacjentów nie cierpiących z powodu CF, szczególnie tych z PCD (pierwotną dyskinezą rzęsek), ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD), lub pacjentów ze

4 zmianami w funkcji zatok nosowych, którzy są szczególnie predysponowani na zakażenie bakteryjne oraz powiązane objawy zapalne. Na poziomie oskrzeli, pacjenci ze zmianami ścian oskrzeli wykazującymi obszary w kształcie torebek (rozstrzeń oskrzeli) są szczególnie narażeni na przewlekłe zakażenie. [001] Kwas hialuronowy stanowi naturalny biopolimer należący do rodziny glikozoaminoglikanów (GAG), oraz jest jednym z głównych składników macierzy tkanki łącznej. Płuca, razem ze skórą oraz jelitami, zawierają największe ilości kwasu hialuronowego. Spośród wielu znanych właściwości kwasu hialuronowego, możliwe że główną stanowi jego wiązanie i zatrzymywanie znaczącej ilości wody. [0016] Kwas hialuronowy jest również stosowany ze względu na swoje właściwości w licznych chorobach zapalnych. Na przykład, znane jest jego działanie na chrząstkę stawową; kwas hialuronowy jest stosowany drogą dostawową w celu zwiększenia właściwości przyczepnych mazi stawowej, oraz również dlatego, że wykazuje bezpośrednie działanie przeciwzapalne, zarówno w modelach ostrego stanu zapalnego jak też w przewlekłych stanach zapalnych. Właściwości przeciwzapalne kwasu hialuronowego są również wykorzystywane w stomatologii, chirurgii plastycznej oraz dermatologii. [0017] Niedawno została opisana również zdolność kwasu hialuronowego do zapobiegania skurczowi oskrzeli w teście stresowym, podczas jego podawania drogą inhalacji. [0018] Podawanie antybiotyków drogą inhalacji normalnie charakteryzuje się dobrą tolerancją układową z powodu niskiej absorpcji układowej, lecz często towarzyszą mu działania niepożądane, takie jak skurcz oskrzeli spowodowany reaktywnością miejscową. Zdarzenie to jest obserwowane u niektórych -1% pacjentów, którzy są wskutek tego zobligowani do zaprzestania przyjmowania antybiotyków, szczególnie tobramycyny. [0019] W terapii aerozolowej pacjentów z CF, ostatnio zasugerowano leczenie za pomocą hipertonicznego roztworu (6-7% NaCl) dodatkowo oprócz leczenia antybiotykiem, mając na względzie nawilżenie lepkich wydzielin, poprawiając tym samym ich reologię oraz ułatwiając ich eliminację. Odkryto, że to leczenie poprawia funkcję oddechową. [00] Jednakże, podawanie hipertonicznego roztworu powoduje istotne problemy, szczególnie w odniesieniu do jego tolerowania, ponieważ jego wdychanie powoduje stan zapalny błony śluzowej dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie krtani z zaczerwienieniem oraz miejscowym obrzękiem, co wymaga przerwania leczenia u dużej liczby pacjentów.

5 OPIS WYNALAZKU [0021] Obecnie odkryto, że podawanie antybiotyków aminoglikozydowych lub fluorochinolonowych związanych z kwasem hialuronowym, na drodze inhalacji (podawanie donosowe lub podawanie do górnych dróg oddechowych) lub podawanie dooskrzelowe, daje lepsze rezultaty terapeutyczne niż tradycyjne preparaty aerozolowe oraz znacznie lepszy profil tolerancji miejscowej. Kwas hialuronowy działa synergicznie z antybiotykiem zarówno w górnych jak i dolnych drogach oddechowych. [0022] W szczególności, wynalazek umożliwia bardziej skuteczne leczenie pacjentów z mukowiscydozą, ponieważ zwalcza utajone centra zakażenia w śluzie nosowym, zwalczając kolonizację dolnych dróg oddechowych oraz skutecznie zmniejszając nawroty zakażeń dróg oddechowych. Wynalazek umożliwia również leczenie pacjentów, którzy musieli przerwać leczenie antybiotykiem dolnych dróg oddechowych drogą inhalacji z powodu nietolerancji oskrzelowej. [0023] Odkryto również, że podawanie hipertonicznego roztworu, razem z kwasem hialuronowym lub jego solami, prowadzi do lepszej tolerancji miejscowej wraz ze zmniejszeniem komponentu zapalnego, wpływającego na błonę śluzową dróg oddechowych, mniejszego ryzyka przerwania terapii oraz lepszego stosowania się pacjentów do zaleceń. [0024] Przykłady aminoglikozydów obejmują tobramycynę, gentamycynę, amikacynę i tym podobne. Tobramycyna jest szczególnie korzystna. [002] Przykłady fluorochinolonów obejmują ciprofloksacynę, norfloksacynę, ofloksacynę i tym podobne. Ciprofloksacyna jest szczególnie korzystna. [0026] Kwas hialuronowy możliwy do zastosowania według wynalazku będzie miał korzystnie niską lub średnią masę cząsteczkową. [0027] W jego pierwszym aspekcie, wynalazek zapewnia zatem preparaty donosowe zawierające tobramycynę (lub inny aminoglikozyd) związane z kwasem hialuronowym lub jego dopuszczalnymi solami, przygotowane w postaci pojedynczej ampułki lub systemu do podawania na drodze inhalacji donosowej przez odpowiedni nebulizator. [0028] Według kolejnego aspektu, wynalazek zapewnia preparaty w postaci ampułki jednorazowego użytku zawierające tobramycynę (lub inny aminoglikozyd) w połączeniu z kwasem hialuronowym do nebulizacji w dolnych drogach oddechowych przez odpowiedni nebulizator.

6 [0029] Według kolejnego aspektu, wynalazek zapewnia preparaty w postaci ampułki jednorazowego użytku zawierające ciprofloksacyne lub inny fluorochinolon w połączeniu z kwasem hialuronowym do nebulizacji w dolnych drogach oddechowych przez odpowiedni nebulizator. [0030] Według jeszcze kolejnego aspektu, wynalazek zapewnia preparaty w postaci sprayów donosowych zawierające ciprofloksacynę lub inny fluorochinolon, związane z kwasem hialuronowym lub jego dopuszczalnymi solami, przygotowane w postaci pojedynczej ampułki lub systemu do podawania na drodze inhalacji donosowej przez odpowiedni nebulizator. [0031] Według kolejnego aspektu, wynalazek zapewnia preparaty w jałowych, jednodawkowych ampułkach z -7% hipertonicznym roztworem, zawierające kwas hialuronowy lub jego sól lub ester o niskiej masie cząsteczkowej lub średniej masie cząsteczkowej o stężeniu pomiędzy 0,01% i 1%, oraz korzystnie pomiędzy 0,01% i 0,1%. [0032] Preparaty te okazały się odpowiednie do podawania jako aerozole w dolnych drogach oddechowych na drodze nebulizacji przez kompresory z efektem Venturiego, takie jak Pari boy, Pari Turbo boy, Nebula, itd. oraz odpowiednie nebulizatory, lub przez system wibracyjny, taki jak Eflow rapid lub systemy do nebulizacji ultradźwiękowej takie jak I-neb AAD. [0033] Preparaty jednodawkowe według wynalazku będą korzystnie występowały w postaci jałowych roztworów wodnych. [0034] Zdolność do zatrzymywania wody typowa dla kwasu hialuronowego oraz w konsekwencji możliwość nawilżania śluzu i umożliwiania jego łatwiejszej eliminacji, jak również możliwość wspomagania działania antybiotyku poprzez ułatwianie jego wniknięcia do śluzu, wytwarza efekt synergiczny w leczeniu dolnych i górnych dróg oddechowych. [003] W celu podawania aerozoli w dolnych drogach oddechowych, roztwory mogą zostać poddane nebulizacji przez kompresor z efektem Venturiego, taki jak Pari boy, Pari Turbo boy, Nebula, itd. oraz odpowiednie nebulizatory, lub system wibracyjny, taki jak Eflow rapid, systemy do nebulizacji ultradźwiękowej, lub systemy, takie jak I- neb AAD. [0036] Każda ampułka jednorazowego użytku zazwyczaj ma objętość pomiędzy 2 i ml, oraz zawiera pomiędzy i 300 mg siarczanu tobramycyny. Kwas hialuronowy, jego sole (tak jak sól sodowa) lub estry mają masę cząsteczkową korzystnie pomiędzy 000 i Da, bardziej korzystnie pomiędzy 0000 i 0000, i występują w stężeniu

7 wynoszącym pomiędzy 0,01 i %. Średnia średnica aerodynamiczna cząstek w znebulizowanych roztworach wynosi korzystnie pomiędzy 2 i mikronów. [0037] Roztwór wykazuje ph pomiędzy, i 8,0, korzystnie pomiędzy ph 6 i 7, oraz jest hipotoniczny, w przybliżeniu pomiędzy 0 i 0 mosm/kg wody z (w przybliżeniu) 0,2 normalnej soli fizjologicznej, oraz korzystnie pomiędzy i 0 mosm/kg. [0038] W przypadku ciprofloksacyny, ampułki jednorazowego użytku mają objętość wynoszącą pomiędzy 2 i ml, oraz zawierają do 00 mg leku dodatkowo, oprócz kwasu hialuronowego, jak określono powyżej. [0039] Roztwory, które mają zostać poddane nebulizacji, opisane powyżej, mogą również zostać zastosowane do nebulizacji w górnych drogach oddechowych, przez odpowiedni system taki jak SinuNeb. [0040] W tym przypadku, dawki mogą być niższe: na przykład, siarczan tobramycyny od 0 do mg oraz ciprofloksacyna od 0 do mg. [0041] Roztwór donosowy wykazuje ph pomiędzy, i 7,, oraz korzystnie jest izotoniczny. [0042] Alternatywnie, roztwory donosowe w postaci sprayów są zawarte w, 1 lub ml wielodawkowej butelce ze sprayem lub 0-1 ml mikrodyfuzorze, które mogą dostarczyć pomiędzy 0, mg i 2 mg siarczanu tobramycyny na nozdrze przy każdym podaniu. [0043] Roztwór zawiera również kwas hialuronowy, jego sole lub estry, korzystnie o masie cząsteczkowej wynoszącej pomiędzy 0000 oraz 00000, w ilości wynoszącej pomiędzy 0,01% i % wagowych, korzystnie pomiędzy 0,0% i 1%, oraz bardziej korzystnie pomiędzy 0,0% i 0,%. Roztwór jest izotoniczny lub słabo hipotoniczny i wykazuje ph wynoszące pomiędzy i 7. [0044] Roztwór może zostać rozdzielony pomiędzy ml jednodawkowe butelki zawierające ten sam skład co wielodawkowy preparat. [004] Podobne preparaty ciprofloksacyny, zawarte w, 1 lub ml wielodawkowej butelce ze sprayem lub 0 lub 1 ml mikrodyfuzorze mogą dostarczyć pomiędzy mg i 7 mg ciprofloksacyny na nozdrze przy każdorazowym podaniu. [0046] Roztwór może występować w ml jednodawkowej butelce zawierającej ten sam skład co wielodawkowy preparat. [0047] Wynalazek jest przedstawiony w sposób bardziej szczegółowy w poniższych przykładach.

8 8 Przykład 1 [0048] 4 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: 300 mg Hialuronian sodu 0,1 % ph roztworu 6 Osmolarność 180 mosm/kg [0049] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator. Przykład 2 [000] 3 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: 300 mg Hialuronian sodu 0,0% ph roztworu 6 Osmolarność 180 mosm/kg [001] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator, taki jak Pari LCPLUS, Pari eflow rapid. 1 Przykład 3 [002] 4 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: Ciprofloksacyna 300 mg Hialuronian sodu 0,% ph roztworu 6

9 9 4 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: Osmolarność 180 mosm/kg [003] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator. Przykład 4 [004] 4 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: Ciprofloksacyna 00 mg Hialuronian sodu 0,1 % ph roztworu 6 Osmolarność 180 mosm/kg [00] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator. Przykład [006] 3 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: 0 mg Hialuronian sodu 0,1 % ph roztworu 7 1 [007] Roztwór jest przygotowany jako izotoniczny. Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator, taki jak SinuNeb. Przykład 6

10 [008] 3 ml ampułka jednorazowego użytku zawiera: Ciprofloksacyna mg Hialuronian sodu 0,1% ph roztworu 7 [009] Roztwór jest przygotowany jako izotoniczny. [0060] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator, taki jak SinuNeb. Przykład 7 [0061] ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym Zawiera: Hialuronian sodu 600 mg 0,2% wagowych Roztwór izotoniczny o ph 7 Każde rozpylenie dostarcza 0,1 0, ml 2 rozpylenia/nozdrze dwa razy dziennie Przykład 8 [0062] ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym Zawiera: Hialuronian sodu 10 mg 0,% wagowych Roztwór izotoniczny o ph 7 Każde rozpylenie dostarcza 0,1 0, ml

11 11 ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym Zawiera: 2 rozpylenia/nozdrze dwa razy dziennie Przykład 9 [0063] 1 ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym Hialuronian sodu 40 mg 0,2% wagowych Roztwór izotoniczny o ph 7 Każde rozpylenie dostarcza 0,1 0, ml 2 rozpylenia/nozdrze dwa razy dziennie Przykład [0064] ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym jak opisano w Przykładzie 7, zawierająca 70 mg ciprofloksacyny. Przykład 11 1 [006] ml wielodawkowa butelka ze sprayem donosowym jak opisano w Przykładzie 7, zawierająca 00 mg ciprofloksacyny. Przykład 12 [0066] 0 ml butelka mikrodyfuzyjna Zawiera: Hialuronian sodu 0 mg 0,2% wagowych

12 12 0 ml butelka mikrodyfuzyjna Zawiera: Roztwór izotoniczny o ph 7 Każde rozpylenie dostarcza 0,1 0, ml. Przykład 13 [0067] 0 ml butelka mikrodyfuzyjna Zawiera: Hialuronian sodu 70 mg 0,% wagowych Roztwór izotoniczny o ph 7 Każde rozpylenie dostarcza 0,1 0, ml 2 rozpylenia/nozdrze dwa razy dziennie Przykład 14 [0068] 0 ml butelka mikrodyfuzyjna jak opisano w Przykładzie 12, zawierająca 0 mg of ciprofloksacyny. Przykład 1 1 [0069] 0 ml butelka mikrodyfuzyjna jak opisano w Przykładzie 12, zawierająca 70 mg ciprofloksacyny. [0070] Lepkość jest dostosowana tak, aby uczynić preparat możliwym do nebulizacji na poziomie oskrzeli przez odpowiedni nebulizator. Przykład 16 [0071]

13 13 4 ml ampułka do jednorazowego użytku Jałowy roztwór NaCl 7% Hialuronian sodu 0,0% Przykład 17 [0072] 4 ml ampułka do jednorazowego użytku Jałowy roztwór NaCl 7% Hialuronian sodu 0,02% Przykład 18 [0073] Zestaw składający się ze 112 ampułek (28 dniowa terapia) 6 jałowych jednodawkowych ampułek 4 ml Tobramycyna 300 mg Hialuronian sodu 0,1% Roztwór o ph 6 6 x 4 ml jałowych jednodawkowych ampułek (28 dniowa terapia) Jałowy roztwór NaCl 7% Hialuronian sodu 0,02% Zastrzeżenia patentowe 1 1. Kompozycje do inhalacji możliwe do nebulizacji w postaci roztworów antybiotyków aminoglikozydowych lub fluorochinolonowych, związanych z kwasem hialuronowym.

14 Kompozycje jak zastrzeżono w zastrz. 1, podawane drogą donosową. 3. Kompozycje jak zastrzeżono w zastrz. 1 lub 2, w postaci jednodawkowych ampułek możliwych do nebulizacji. 4. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 3, możliwe do podawania za pomocą butelki do wielokrotnego rozpylania lub mikrodyfuzora.. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4, zawierające tobramycynę, gentamycynę lub amikacynę. 6. Kompozycje jak zastrzeżono w zastrz. 4, zawierające tobramycynę. 7. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do, zawierające ciprofloksacynę, norfloksacynę lub ofloksacynę. 8. Kompozycje jak zastrzeżono w zastrz. 7, zawierające ciprofloksacynę. 9. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 8, zawierające również kwas hialuronowy lub jego sól lub ester o niskiej lub średniej masie cząsteczkowej.. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 9, o ph wynoszącym między i 8,0 oraz o osmolarności między 0 i 0 mosm/kg. 11. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do, zawierające do 300 mg siarczanu tobramycyny lub do 00 mg ciprofloksacyny do podawania w górnych drogach oddechowych, oraz 0 do mg siarczanu tobramycyny lub 0 do mg ciprofloksacyny do podawania donosowego, w celu zadozowania ilości wynoszącej 0, mg do 2 mg siarczanu tobramycyny lub mg do 2 mg ciprofloksacyny na nozdrze. 12. Kompozycje jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 11, zawierające kwas hialuronowy lub jego sole lub estry, o masie cząsteczkowej między 0000 i Da, o stężeniu między 0,01 i %. 13. Kompozycje według zastrz do zastosowania w leczeniu zakażeń nosowych i oskrzelowo-płucnych. Rottapharm S.p.A. Pełnomocnik: