Wybrane układy neurotransmiterowe i neuromodulacyjne w układzie nerwowym

Transkrypt

1 Wybrane układy neurotransmiterowe i neuromodulacyjne w układzie nerwowym

2 Przekaźnictwo synaptyczne: synapsy elektryczne - zespoły kanałów jonowych (koneksonów) sprzęgające elektrycznie sąsiadujące neurony. Wszystkie potencjały elektryczne mogą przepływać przez te kanały. Główne cechy przekaźnictwa elektrycznego to: - bardzo duża prędkość - wysoka wierność przekazu (bez zniekształceń) - działanie dwukierunkowe synapsy chemiczne (większość synaps) uwalnianie neuroprzekaźnika z pęcherzyka synaptycznego pod wpływem potencjału czynnościowego, możliwe dzięki napływowi wapnia do komórki. Wydzielony do przestrzeni synaptycznej transmiter (modulator) oddziaływuje z błoną postsynaptyczną (z receptorami błonowymi)

3 Transmiter łączy się z receptorem komórkowym Przypomnienie: receptory dzielimy na: receptory zmysłowe (pręciki, czopki w siatkówce; kom. włoskowate narządu Cortiego w uchu, receptory skórne) receptory komórkowe (błonowe) makrocząsteczki w błonie komórkowej (ciała komórki, dendrytu lub aksonu), ale i w błonie jądrowej albo w cytoplazmie komórki Pojęcia: agonista (ligand), antagonista. Transmitery są agonistami receptorów

4 RECEPTORY KOMÓRKOWE TO RECEPTORY NEUROPRZEKAŹNIKÓW: receptory jonotropowe związane z kanałami jonowymi. Przyłączenie neuroprzekaźnika otwiera kanał jonowy, bezpośrednio zwiększając przepuszczalność błony dla danego jonu. Jest to tzw. szybkie przekaźnictwo synaptyczne Przykłady: - receptor nikotynowy naturalnym agonistą jest acetylocholina (napływ jonów sodowych, wypływ jonów potasowych) - receptor NMDA - z którymi łączy się kwas glutaminowy (aktywacja dokomórkowego kanału wapniowego) - receptor GABA A aktywowany przez GABA (napływ jonów chlorkowych)

5 RECEPTORY NEUROPRZEKAŹNIKÓW cd: receptory metabotropowe związane z białkami G. Przyłączenie transmitera do białka G daje różne efekty (np. zmienia metabolizm komórki, zmienia przepuszczalność błony komórkowej). Białka G mogą zmieniać przepuszczalność błony bezpośrednio (wiążąc się z kanałami jonowymi) lub pośrednio (aktywując enzymy pobudzane układami wtórnych przekaźników, które z kolei fosforylując kanały jonowe zmieniają ich przepuszczalność). Jest to tzw. wolne przekaźnictwo synaptyczne. Przekaźnikami II rzędu są camp, układ fosfatydyloinozytolu lub jony wapnia. Przykłady: - receptor typu D1, D5 dopamina łącząc sie z receptorem za pośrednictwem białka Gs stymuluje syntezę przekaźnika wtórnego - camp - receptor muskarynowy acetylocholina za pośrednictwem białka Gi obniża syntezę camp Najczęściej transmitery uczestniczą w obu typach przekaźnictwa, ze względu na możliwość łączenia się z różnymi typami receptorów, również w obrębie 1 synapsy.

6 Charakterystyka synaps Zmiany przewodności synaptycznej związane z różnymi rodzajami kanałów zmieniają się o 1-2 rzędy wielkości Szybkie wejścia pobudzające (AMPA) i hamujące (GABA A) działają w skali czasowej 1ms i mają szczytową przewodność ok. 1nS (nano-siemens) Wolne wejścia pobudzające (NMDA) i hamujące (GABA B) działają w skali czasowej ms zmodyfikowane według prezentacji Daniel Wójcik, na podstawie The Book of GENESIS - informatyka

7 CZUWANIE Poziomy aktywności układu nerwowego Zależne jest od układu siatkowatego oraz limbicznych (gł. monoaminowych) jąder pnia mózgu = wstępujący i zstępujący układ aktywujący. Transmitery to kwas glutaminowy (Glu) i asparaginowy (Asp), acetylocholina (Ach), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopamina (DA), histamina (Hi) oraz oreksyny (Ox, lub hypokretyny, Hct) SEN WOLNOFALOWY Najważniejsze transmitery i neuromodulatory to GABA, adenozyna, serotonina, kortystatyna SEN PARADOKSALNY Najważniejsze transmitery i neuromodulatory to acetylocholina (tylna część pnia mózgu), GABA i glicyna (hamujące jądra aminowe), somatostatyna

8 Grzbietowa i brzuszna droga aktywacji kory mózgowej CPu j. ogoniaste i skorupa, GP gałka blada, SI istota bezimienna, Hi hipokamp, Th wzgórze, RF Mes - twór siatkowaty śródmózgowia, POAH okolica przedwzrokowa/przednie podwzgórze, PH tylne podwzgórze, TM j. guzowo-suteczkowe, VTA brzuszne pole nakrywki śródmózgowia, SN istota czarna, DR grzbietowe j. szwu, LDTg boczno-grzbietowe j. nakrywki, PPTg j. konarowo-mostowe, LC miejsce sinawe, Po, Pn przednia i tylna część mostu, Gi, GiA, GiV j. olbrzymiokomórkowe: część przednia i brzuszna (zmodyfikowane wg B.E. Jones 2003)

9 ACETYLOCHOLINA B System cholinergiczny w mózgu człowieka (A) i szczura (B) A Perry i wsp., 1999 Dwie główne drogi Ach: z jądra podstawnego (nb) i przyśrodkowej przegrody (ms) do kory, kolor czerwony oraz z jąder nakrywki: konarowomostowego i bocznego do wzgórza i rdzenia, niebieski. Inne skupiska neuronów Ach to interneurony striatum (pomarańczowy), jj. nerwów czaszkowych (zielony), jj. przedsionkowe (fioletowy) oraz przedzwojowe neurony rdzeniowe i motoneurony (żółty)

10 ACETYLOCHOLINA Synteza i metabolizm: Receptory: jonotropowe - nikotynowe N ( Na + ) metabotropowe muskarynowe M1, M3, M5 ( fosfatydyloinozytolu i Ca +2 ) M2, M4 ( camp i K + )

11 Przykłady chorób związanych z dysfunkcją układu cholinergicznego: Choroba Alzheimera m.in. ubytek neuronów Ach w jądrze Meynerta i spadek transferazy cholinowej (ChAT) w korze Miastenia choroba autoimmunologiczna, w której tworzą się przeciwciała przeciwko rec. typu N, co wiąże się z ubytkiem tych receptorów w złączach nerwowomięśniowych. Następstwem są niedowłady mięśni i ich szybka znużalność Choroba Huntingtona (pląsawica) ubytek neuronów Ach i GABA w prążkowiu (j. ogoniaste, skorupa)

12 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - drogi Dokorowe projekcje glutaminergiczne M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998 Kwas glutaminowy jest powszechny w OUN, 60% synaps jest glutaminergicznych. Ponieważ nie przechodzi przez barierę krew-mózg, uważa się że jest w OUN syntetyzowany. Występuje w korze mózgowej, między- i śródmózgowiu, móżdżku, moście, rdzeniu przedłużonym i kręgowym, w ilości odpowiadającej podanej kolejności (od największych do najmniejszych ilości)

13 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) kanał wapniowy AMPA - kanał sodowo-wapniowy - receptory kainowy (kainianowy) kanał sodowopotasowy Aktywacja rec. jonotropowych 2 pierwszych typów odbywa się przez działanie glutaminianu na receptory, zlokalizowane głównie na dendrytach i kolcach: bardziej pobudliwe AMPA (1 cząsteczka/ rec), oraz receptory NMDA (2 cząsteczki/ rec). Konieczne jest presynaptyczne uwolnienie transmitera wraz z depolaryzacją (EPSP) błony postsynaptycznej via AMPA tylko w takich warunkach aktywowany jest receptor NMDA (usunięcie bloku Mg +2 ). W obu przypadkach następuje aktywacja sodowa i wapniowa, chociaż AMPA minimalnie przepuszczalny dla Ca. Odpowiedź przez rec. AMPA jest szybka i krótka, NMDA wolna i długotrwała W rozwoju dominują wolniejsze receptory NMDA (podatność na zmiany plastyczne), zaś w dorosłym organizmie - szybkie AMPA

14 Silniejszy (większy) napływ Ca +2 przez receptory NMDA prowadzi do zjawiska LTP (aktywacja enzymów wapniozależnych w komórce), mniejszy do LTD = czyli 1 rodzaj sygnału zależnie od stężenia daje przeciwstawne skutki Ale nadmiar Ca +2 może prowadzić do ekscytotoksyczności, gdyż kanały NMDA nie zamykają się przy określonym stopniu depolaryzacji!

15 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - receptory

16 Aminokwasy pobudzające: kwas asparaginowy (asparaginian) Drogi asparaginowe: Jest to transmiter dróg piramidowych (1) a także kojarzeniowych włókien korowo-korowych w obrębie tej samej półkuli i między półkulami mózgu Jest również transmiterem w drodze z siatkówki do wzgórków górnych (2), do jj. przedsionkowych (3), we włóknach pnących w móżdżku (4) M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998

17 KATECHOLAMINY dopamina, noradrenalina, adrenalina Synteza katecholamin z aminokwasu tyrozyny. Przekaźnik dopamina jest substratem dla noradrenaliny, a ta z kolei dla adrenaliny Rozkład enzymy MAO (mitochondrialny, w komórce) i COMT (tkankowy, w przestrzeni synaptycznej)

18 Drogi noradrenergiczne (A) i adrenergiczne (B) M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998 A B Noradrenalina (NA) i adrenalina (A) to hormony wytwarzane w rdzeniu nadnerczy (80% A, 20% NA), ale wytwarzane są również ośrodkowo: NA - miejsce sinawe (Locus coeruleus, LC) na granicy śródmózgowia i mostu (A6, A4) oraz pole boczne nakrywki mostu (A7) i opuszki. A w moście i rdzeniu przedłużonym. Projekcje noradrenergiczne wstępujące tworzą 2 główne pęczki, grzbietowy i brzuszny, zstępujące (z mostu i opuszki) dochodzą do rdzenia kręgowego (j. pośrednio-boczne, stanowiące część współczulnego AUN) Projekcje adrenergiczne docierają do podwzgórza (pęczek brzuszny), regulując wydzielanie oksytocyny i wazopresyny oraz reakcje pokarmowe

19 Receptory adrenergiczne metabotropowe, aktywowane zarówno przez A i NA działają za pośrednictwem różnych typów białek G, a więc aktywują różne typy wtórnych przekaźników Receptory: α1 - wzrost fosfolipazy C α2 spadek fosfolipazy C β1, β2, β3 - wzrost syntezy camp ZNACZENIE NORADRENALINY I ADRENALINY: NA i A są związane z reakcjami arousal - wzbudzenie, a więc z czuwaniem. Zwiększają częstość akcji serca i ciśnienie krwi. Noradrenalina to transmiter istotny dla utrzymania nastroju (współdziała z serotoniną), adrenalina to transmiter aktywacji ogólnoustrojowej. Spadek aktywności NA wiązany jest z depresją, a jej wzrost ze stanami psychotycznymi. Spadek neuronów NA w LC w parkinsonizmie i chorobie Alzheimera

20 DOPAMINA Główne drogi dopaminergiczne: układ nigrostriatalny - z substancji czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka blada, skorupa, j. ogoniaste) ruchowy mezolimbiczny z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nacc i innych struktur limbicznych - motywacyjny mezokortykalny z VTA do kory czołowej i PFC uczenie i pamięć guzowo-przysadkowy z j. łukowatego podwzgórza do wyniosłości pośrodkowej; dopamina przechodzi do naczyń włosowatych podwzgórzowo-przysadkowych, hamuje wydzielanie prolaktyny z przedniego pł. przysadki - działanie na ukł. endokrynny Zstępujące włókna DA (głównie z podwzgórza) dochodzą do rdzenia kręgowego (w sznurach bocznych) i unerwiają ośrodki AUN (istota szara pośrednia, rogi tylne)

21 Ośrodkowe drogi dopaminergiczne układ nigrostriatalny - z substancji czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka blada, skorupa, j. ogoniaste) ruchowy mezolimbiczny z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nacc i innych struktur limbicznych motywacyjny Nigrostriatal Mesolimbic mezokortykalny z VTA do kory czołowej i PFC uczenie i pamięć Mesocortical Feldman i wsp Neuropsychopharmacology (p 305)

22 Układ nigrostriatalny - z substancji czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka blada, skorupa, j. ogoniaste) ruchowy Układ mezolimbiczny z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nacc i innych struktur limbicznych (j. łożyskowe prążka krańcowego,bnst; guzek węchowy, OT) motywacyjny Bentivoglio M., Morelli M., Handbook of Chemical Neuroanatomy, 2005, vol. 21: 1-107

23 Bentivoglio M., Morelli M., Handbook of Chemical Neuroanatomy, 2005, vol. 21: DA projekcje do striatum: z VTA i SN (niebieskie) oraz gtutaminergiczne z kory (zielone)

24 Receptory dopaminergiczne - metabotropowe: Grupa D1, D5 działają za pośrednictwem białek Gs, stymulują syntezę camp Grupa D2, D3, D4 - za pośrednictwem białek Gi, spadek camp i hamowanie obrotu fosfatydyloinozytolu W chorobie Parkinsona występuje niedobór DA (uszkodzenia istoty czarnej), natomiast w schizofrenii, wg jednej z teorii nadmiar dopaminy. Okołodobowa aktywność układu dopaminergicznego: Neurony dopaminergiczne w ciągu doby wykazują mniej więcej podobną aktywność. W trakcie PS aktywność w jądrach programowania ruchu (striatum) jest taka jak w czuwaniu (a reakcje hamowane na poziomie rdzenia kręgowego przy udziale glicyny). W czasie SWS aktywność w tych jądrach jest zmniejszona.

25 Drogi histaminergiczne (Hi) początek w j. guzowo-suteczkowatym podwzgórza (TMN, na rycinie - TM) główne źródło histaminy w OUN. M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998

26 HISTAMINA Wytwarzana jest w guzowo-suteczkowatym jądrze tylnego podwzgórza (TMN) oraz w komórkach tkanki łącznej tzw. kom. tucznych (mastocytach) dekarboksylaza histydyny histydyna histamina Receptory: metabotropowe H1, H2, H3, H4 H1-H3 występują w OUN, H4 głównie obwodowo ZNACZENIE HISTAMINY: Uważana jest za transmiter aktywacji korowej. Neurony TMN są silnie hamowane GABA i to wyciszenie wiąże się z utratą świadomości we śnie PS (Siegel 2004) Jest głównym przekaźnikiem w reakcjach alergicznych, a leki antyhistaminowe (przeciwuczuleniowe) dają wzrost senności TMN jest recyprokalnie połączone z jądrem nadskrzyżowaniowym (SCN), w którym lokalizowany jest zegar biologiczny. Histamina jest transportowana aksonami z TMN do SCN.

27 Oreksyna (hypokretyna) modulator, uznawany za jeden z najważniejszych aktywatorów korowych. Niedobór oreksyn jest przyczyną narkolepsji C. Saper i wsp T. Sakurai i wsp., 1998 Projekcje neuronów oreksynowych (hypokretynowych)

28 Receptory oreksynowe (hypokretynowe) receptory metabotropowe: Ox1 (Hcrt1) - regulacja napięcia mięśniowego; występują na noradrenergicznych neuronach miejsca sinawego (LC) Ox2 (Hcrt2) - istotne dla stanów wzbudzenia i świadomości; występują na histaminergicznych neuronach j. guzowo-suteczkowego (TMN) w tylnym podwzgórzu (neurony REM-off)

29 Rola oreksyn 1. regulacja przyjmowania pokarmu (pobudzanie apetytu) 2. udział w regulacji snu i czuwania (aktywują czuwanie, a niedobór prowadzi do narkolepsji) 3. transmiter aktywacji korowej

30 Synteza serotoniny System serotonergiczny steruje 3 funkcjami w anglojęzycznej literaturze określanymi mianem 3S: sleep, sex and satiety (nasycenie)

31 Główne drogi serotonergiczne (5-hydroksytryptamina, 5HT) (dolna rycina z atlasu Tohyama, Takatsuji 1998)

32 Typy neuronów serotonergicznych B. Grimaldi, G. Fillion, 2004

33 Hensler 2006 zrobic polskie opisy 2 systemy serotonergiczne: MR (B8, z tyłu) M włókna o grubych aksonach i obwodowych (sferycznych) żylakowatościach DR (B7, B6) D włókna o cienkich, silnie rozgałęzionych aksonach i licznych żylakowatościach

34 Nordstrom A.L. (doktorat Jovanovicz H., luty 2008), Karolinska Inst. Systemy serotonergiczne kobiet i mężczyzn wykazują różnice: u kobiet jest więcej rec. 5HT oraz niższy poziom białka transportu zwrotnego (białko to jest blokerem antydepresantów). Częstsze występowanie depresji i chronic anxiety u kobiet wiążą z tym zjawiskiem. Sprawdzić, może w publikacji są oznaczenia znaczenia kolorów.

35 Receptory serotonergiczne: metabotropowe: 5-HT1 (podtypy A i B) 5-HT2, 5HT4-7 jonotropowy: 5-HT3 ZNACZENIE SEROTONINY ( hormonu szczęścia ) : działanie poprawiające nastrój, przeciwdepresyjne reguluje funkcje seksualne (popęd seksualny, skurcz mm. gładkich macicy) reguluje funkcje pokarmowe (nasila perystaltykę jelit, też przyjemnościowe działanie pokarmów) chociaż nie ma działania nasennego, zapoczątkowuje kaskadę procesów prowadzących do snu z serotoniny powstaje w szyszynce melatonina (istotna dla dobowej rytmiki snu i czuwania)

36 Melatonina Melatonina (gr. melas = czarny, tonina pochodna serotoniny) - syntetyzowana jest w pinealocytach szyszynki z tryptofanu, przez etap serotoniny i tak samo jak ona jest aminą indolową Wyizolowana została w 1957 r. przez zespół A.B. Lernera, na zdjęciu poniżej - syn profesora, Michael Melatonina produkowana jest również w siatkówce (małe ilości) i w przewodzie pokarmowym (stężenie w tkankach przewodu pokarmowego jest x większe niż w szyszynce!) Melatonina nie jest gromadzona w szyszynce, jest natychmiast uwalniana do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, i dociera do różnych tkanek organizmu. Ekspozycja na światło natychmiast przerywa jej syntezę. Niezależnie od trybu życia (człowieka czy zwierzęcia) dzienny, nocny, mieszany wytwarzanie melatoniny jest zawsze największe w nocy. Czyli u jednych gatunków we śnie, a u innych w trakcie polowania.

37 Receptory melatoniny (wg nazewnictwa International Union Pharmacology z 1998 r., J. Zawilska, 2004): działające za pośrednictwem białek G: mt 1 - hamowanie camp MT 2 - hydroliza fosfatydyloinozytolu MT 3 - udział reduktazy chinonowej receptory wewnątrzkomórkowe Melatonina jest związkiem lipofilowym, stąd łatwo wnika do wnętrza komórki: - białko kalmodulina łatwo wiąże melatoninę (za pośrednictwem jonów Ca 2+ ) - receptory jądrowe RZR i RZR (rec. retinoidowe, tzw. sieroce brak endogennego liganda)

38 ZNACZENIE MELATONINY reguluje rytmikę snu (sygnał nocy) obniża temperaturę ciała i mózgu (via ośrodek termoregulacji w podwzgórzu), zmniejsza metabolizm mózgowy reguluje spożywanie pokarmów reguluje funkcje rozrodcze (hamuje uwalnianie hormonów gonadotropowych w przysadce i rozwój gonad), hamuje popęd płciowy ma działanie antyoksydacyjne i onkostatyczne (modulacja wydzielania hormonów, modulację układu immunologicznego, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne, oddziaływanie na wolne rodniki) w siatkówce - reguluje adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności (wydłużanie czopków i skracanie pręcików i inne)

39 ADENOZYNA Są to rec. metabotropowe, działajace za pośrednictwem białek Gi (A1, hamowanie wydzielania ACh, katecholamin, 5-HT, glu i GABA) lub Gs (A2, synteza c AMP i aktywacja GABA) ZNACZENIE ADENOZYNY: Tonicznie hamuje pobudliwość neuronów. Działa jak transmiter, ale nie jest uwalniana z pęcherzyków synaptycznych w określonych neuronach powstaje w ciałach różnych neuronów i kom. glejowych i działa w przestrzeni międzykomórkowej. Poziom adenozyny rośnie w trakcie czuwania i maleje w trakcie snu Promujące sen działanie adenozyny (w uproszczeniu): adenozyna w podstawnym przodomózgowiu hamuje Ach neurony aktywne w czuwaniu (via receptory A1- aktywacja białka Gi i otwarcie kanałów K+) w przednim podwzgórzu pobudza neurony (głównie GABA) aktywne we śnie (receptory A2 aktywacja białka Gs i wzrost camp)

40 AMINOKWASY HAMUJĄCE - kwas gammaaminomasłowy (GABA) - w OUN jest właśnie najwięcej GABA (i kwasu glutaminowego) % neuronów zawiera GABA - GABA neurony to zarówno interneurony, jak i neurony projekcyjne o długich aksonach - uczestniczą w hamowaniu, ale równie ważna jest ich funkcja dysinhibicyjna GABA A receptor jonotropowy (Cl ) Wyróżnia się również GABA C receptor (u kręgowców wyłącznie w siatkówce) GABA B receptor - metabotropowy ( camp)

41 Kwas GABA jest głównym transmiterem komórek Purkinjego w móżdżku Rycina z książki Santiago Ramona y Cajal The Degeneration and Regeneration of the Nervous System, 1914 Jan Evangelista Purkyne ( ) (Johannes Evangelist Purkinje) Fizjolog pochodzenia czeskiego, w 1837 r. opisał komórki móżdżku; także włókna przewodzące w sercu, tzw. pęczek Hisa i Purkinjego, wprowadził również termin osocze (plasma) na określenie krwi pozbawionej elementów morfotycznych

42 ZNACZENIE GABA : jest to mediator hamujący leki nasenne i anksjolityczne (przeciwlękowe) benzodiazepiny działają poprzez receptory GABA neurony GABA obszaru przedniego podwzgórza i jądra podstawnego wysyłają projekcje do jąder monoaminowych (TMN, LC, j. szwu) i oreksynowych (LH) i hamują je w trakcie snu

43 AMINOKWASY HAMUJĄCE - glicyna Powstaje z glukozy, na drodze glikolizy (różne drogi takiej reakcji). Jest aminokwasem endogennym. Najwięcej w śródmózgowiu, moście, rdzeniu przedłużonym i kręgowym (kolejność rosnąca) receptor glicynowy jonotropowy α (Cl ) Bloker tych receptorów to strychnina ZNACZENIE GLICYNY: Mediator hamujący - główny efekt glicyny jest hamujący, jednak znane jest jej działanie pobudzające - via jonotropowe receptory NMDA (to działanie nie jest blokowane strychniną) Odpowiada m.in. za hamowanie motoneuronów rdzenia kręgowego w trakcie snu paradoksalnego

44 Inne modulatory : tauryna tachykininy (substancja P) cytokiny (interleukiny) galanina cholecystokinina (CCK) wazopresyna oksytocyna somatostatyna Nie ma jednego transmitera ani pojedynczej struktury wybiórczo odpowiadającej za indukcję snu albo czuwania. W regulację następujących po sobie faz włączone są neurony o różnych mediatorach i neuromodulatorach oraz czynniki humoralne krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego. Grupy neuronalne inicjujące i podtrzymujące kolejne fazy tego cyklu tworzą wieloośrodkowy system, którego funkcja jest wypadkową wpływów jego poszczególnych składowych.

45 Neuroanatomiczne cechy wybranych zaburzeń neurodegeneracyjnych Stwardnienie zanikowe boczne ALS (ang. Amyotrophic Lateral Sclerosis) SLA (łac. Sclerosis Lateralis Amyotrophica) Choroba Charcota Francja MND (ang. choroba neuronu ruchowego, tj. Motor Neuron Disease) Choroba Lou Gehriga w USA (znany gracz drużyny baseballowej Yankesów w latach 40., zachorował i zmarł w ciągu 2 lat od wystąpienia objawów choroby) Pierwotna, postępująca choroba neurodegeneracyjna, prowadząca do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego, neuronów jąder nerwów czaszkowych w pniu mózgu oraz neuronów drogi piramidowej - czyli wybiórczego uszkodzenia obwodowego (dolnego) i ośrodkowego (górnego) neuronu ruchowego - a w konsekwencji do śmierci w ciągu kilku lat

46 występuje mniej więcej równomiernie na całym świecie, z częstotliwością 0,7-1,5/100 tys. W Europie najczęściej występuje w Szwecji najczęściej pojawia się w wieku średnim (40-60 lat) częściej chorują mężczyzni, jednak nie odnosi się to do SLA występującego rodzinnie (ok. 10% zachorowań) choroba zwykle trwa 2-3 lata, ale przy należytej opiece może trwać dużo dłużej w USA choruje ponad 30 tys osób, każdego roku pojawia się 3-5 tys. nowych zachorowań

47 Stwardnienie rozsiane MS (ang. multiple sclerosis) SM (łac. sclerosis multiplex) SM to choroba neuronów, komórek glejowych (oligodendrocytów i mikrogleju), w której dochodzi do uszkodzenia osłonki mielinowej, co skutkuje zaburzeniami w przekazywaniu impulsów drogami mózgowia i rdzenia kręgowego Nazwa "stwardnienie rozsiane" obrazuje rozsianie procesu patologicznego w różnych miejscach układu nerwowego, jak również rozsiew zmian w czasie Aktualnie uważa się, iż stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną, choć są poglądy o jej neurodegeneracyjnym charakterze i podłożu metabolicznym

48 USZKODZENIA UKŁADU POZAPIRAMIDOWEGO OBJAWY HIPERTONICZNO-HYPOKINETYCZNE nadmierne napięcie mięśni przy małej liczbie ruchów np. choroba Parkinsona degeneracja neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i ubytek DA w prążkowiu OBJAWY HYPOTONICZNO-HIPERKINETYCZNE obniżone napięcie przy nadmiarowości ruchów np. pląsawica ubytek neuronów GABAergicznych prążkowia mimowolne, dodatkowe ruchy podczas normalnych czynności np. balizm uszkodzenia j. niskowzgórzowego gwałtowne, rzucające (balistyczne) ruchy jednej lub obu kończyn, przeciwstronne do uszkodzenia

49 Choroba Parkinsona (parkinsonizm) nadmierne napięcie mięśni przy małej liczbie ruchów częstość występowania 1% ludzi po 65. r.ż. Objawy: drżenie spoczynkowe o częstotliwości 3-6 Hz (kończyny górnej, potem dolnej po tej samej stronie, po 2-3 latach również drżenia kończyn po stronie przeciwnej) kręcenie pigułek sztywność, zwłaszcza zginaczy (sztywność rury ołowianej lub koła zębatego ) ubóstwo i spowolnienie ruchów bradykineza trudności w utrzymaniu postawy (przewracanie się jak kłoda np. lekkie uderzenie górnej cz. ciała prowadzi do natychmiastowego skurczu mięśni w kończynach dolnych i upadku) główna przyczyna degeneracja neuronów istoty czarnej śródmózgowia, a w konsekwencji spadek dopaminy w prążkowiu i przewaga układu cholinergicznego

50 Choroba Parkinsona (parkinsonizm) Pierwsze objawy choroby występują dopiero po utracie 60% neuronów SN długotrwała kompensacja zarówno produkcji transmitera, jak i receptorów w układzie nigrostriatalnym Występują 2 główne postacie choroby drżenie lub sztywność z akinezą Jest często mylona z tzw. łagodnym drżeniem samoistnym (starcze) 2 x częstsze od parkinsonizmu Również zespół Parkinsona nie jest z PD równoznaczny oznacza wielonarządową atrofię, jej objawy to akineza lub sztywność, objawy autonomiczne (dysfunkcja jelit lub pęcherza, zespół suchego oka i inne), słaba zbieżność gałek ocznych, objawy uszkodzenia górnego neuronu (uszkodzenie dróg piramidowych) w obu postaciach słaba albo żadna skuteczność L-DOPA

51 Kora zapoczątkowuje pętlę, a wzgórze ostatecznie pobudza lub hamuje korę ruchową lub przedruchową. Uwaga: jj podstawne też wysyłają połączenia zstępujące do i. czarnej i PPN pętla krótka: n. korowe (glu) n. prążkowia (GABA, subst. P) n. gałki bladej przyśrodkowej (GABA) jj. brzuszne wzgórza (glu) pobudzanie wzgórza uwaga: dopamina z istoty czarnej (cz. zbita) pobudza GABAergiczne neurony prążkowia zawierające SP (via rec. D1) O. Narkiewicz, J. Moryś, Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna PZWL Warszawa, 2003

52 O. Narkiewicz, J. Moryś, Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna PZWL Warszawa, 2003 pętla długa: n. korowe (glu) n. prążkowia (GABA, enkefaliny) n. gałki bladej bocznej (GABA) j. niskowzgórzowe (glu) n. gałki bladej przyśrodkowej (GABA) jj. brzuszne wzgórza (glu) hamowanie wzgórza uwaga: dopamina z istoty czarnej (cz. zbita) hamuje GABAergiczne neurony prążkowia zawierające Enk (via rec. D2)

53 Pląsawica Huntingtona cechuje się obniżonym napięciem mięśniowym, przy nadmiarowości ruchów choroba neurodegeneracyjna o podłożu genetycznym (mutacja genowa na chromosomie 4.) cechuje się ubytkiem neuronów GABAergicznych prążkowia, głównie o projekcjach do gałki bladej przyśrodkowej występowanie licznych ruchów mimowolnych utrata koordynacji ruchów, trudności w wysławianiu się niepokój, agresja, stany depresyjne, postępujące otępienie ( demencja podkorowa ) Ważna cecha neuroanatomiczna choroby - powiększone komory boczne ( skrzydła motyla ) oraz degeneracja neuronów w obrębie głowy jądra ogoniastego

54 Hemibalizm (hemibalismus) cechuje się obniżonym napięciem mięśniowym, przy nadmiarowości ruchów uszkodzenia jądra niskowzgórzowego w następstwie zakrzepicy tętnicy tylnej mózgu gwałtowne, rzucające (balistyczne) ruchy jednej lub obu kończyn (balizm), przeciwstronne do uszkodzenia Przekrój czołowy przez zwoje podstawy - jądro niskowzgórzowe Parent i wsp. 2000

55 Choroba Alzheimera najczęstsza forma otępienia, dotyka 5% populacji po 70. r.ż oraz 20% po 90. r.ż. (20% wszystkich pacjentów klinik psychiatrycznych) zanik komórek piramidowych mózgu występowanie blaszek amyloidowych (nadmierne wytwarzanie β- amyloidu) i kłębków neurofibrylarnych (hipokamp, ciało migdalowate) utrata neuronów cholinergicznych i ich aksonów w jądrze Meynerta i przegrodzie obniżenie metabolizmu mózgowego spadek funkcji hipokampa osłabienie funkcji pamięciowych, orientacji przestrzennej osłabienie funkcji okolicy potyliczno-skroniowej niemożność czytania i pisania, nierozpoznawanie twarzy osłabienie funkcji płatów czolowych W chorobie Alzheimera utrata komórek mózgu wynosi średnio 5 10% (u osób zdrowych ok. 1% rocznie). Obszary odpowiedzialne za pamięć traciły rocznie do 10% tkanki.

56 ADHD - zespół deficytu uwagi z nadpobudliwością ruchową Podstawowym deficytem neuropsycholgicznym, który występuje w ADHD jest niezdolność do hamowania reakcji, która jest źródłem trzech osiowych objawów zaburzenia: deficytu uwagi, nadmiernej aktywności impulsywności Przynajmniej częściowo powyższe mechanizmy są regulowane poprzez aktywność układu dopaminergicznego w korze przedczołowej. Większość leków, które cechują się skutecznością w zmniejszaniu nasilenia objawów ADHD oddziałuje na powyższy układ Zmiany w OUN: u dzieci mniejsza objętość móżdżku, płatów skroniowych oraz całego mózgu u dorosłych bez leków mniejsza objętość istoty białej niż u zdrowych lub leczonych u dorosłych bez leków mniejszy metabolizm w PFC w porównaniu do kontroli Rybakowski F., Rajewski A. 2008

57 Depresja występuje u około 4% populacji, uwarunkowana genetycznie obniżenie poziomu metabolizmu w lewej półkuli aktywacja pł. czołowego prawej półkuli Według katecholaminowej teorii depresji przyczyną może być spadek poziomu NA i DA. Rezerpina, bloker uwalniania katecholamin, stosowana w nadciśnieniu pogarsza depresję. Serotoninowa teoria kortyzol hamuje wytwarzanie kortykoliberyny, a ta hamuje wytwarzanie serotoniny w jądrach szwu. Najważniejsze objawy: obniżenie nastroju z apatią zmniejszenie energii, zmęczenie, utrata apetytu, spadek libido negatywna ocena własnej osoby, poczucie niższości zaburzenia snu (spadek ilości SWS, wzrost PS, występowanie PS zaraz po zaśnięciu, bezsenność, zwłaszcza wczesnoporanna) bóle brzucha, zaparcia okresy niepokoju ze skłonnościami samobójczymi wzrost poziomu kortyzolu

58 Zaburzenia snu w depresji: skrócenie stadiów 3. i 4. SWS, zmniejszenie ilości całkowitego snu skrócenie latencji REM (uwaga może sygnalizować wystąpienie depresji) wydłużenie epizodów REM Leczenie zaburzeń snu w depresji: środki antydepresyjne - skracają REM i wydłużają SWS deprywacja snu, głównie REM podobne działanie, poprawia również nastrój