Szczególnie skuteczna jest dla wywołania LTP stymulacja o częstotliwości zgodniej z częstotliwością theta

Transkrypt

1 Do wywołania LTP konieczne jest presynaptyczne uwolnienie transmitera wraz z depolaryzacją błony postsynaptycznej A ani słaby bodziec o wysokiej częstotliwości, ani silny bodziec o niskiej częstotliwości nie są w stanie wywołać LTP B jeżeli uniemożliwimy depolaryzację błony postsynaptycznej (metodą stabilizacji napięcia, voltage clamp) to nawet silny bodziec o wysokiej częstotliwości nie wywoła LTP Szczególnie skuteczna jest dla wywołania LTP stymulacja o częstotliwości zgodniej z częstotliwością theta

2 LTD (long-term depression, długotrwała depresja synaptyczna) - osłabienie transmisji synaptycznej, wywołane równoczesną aktywacją dwóch wejść pobudzających Pierwszy raz opisana w móżdżku, ale wykazano LTD w korze, w hipokampie, zwojach podstawy i innych strukturach. Powstawanie LTD wiązane jest z uczeniem się zadań ruchowych. LTP i LTD może powstawać w tej samej synapsie: LTD (depresja) wymaga niskiej depolaryzacji błony postsynaptycznej, nie przekraczającej poziomu krytycznego, nie jest NMDA-zależny. LTP (potencjacja) natomiast wymaga przekroczenia tego poziomu, gdyż wtedy zostają odblokowane kanały jonowe zależne od receptora NMDA.

3 Kindling - nieprawidłowe uczenie się Kindling - postępujący wzrost odpowiedzi neuronalnej w następstwie słabego, przerywanego drażnienia niewielkiego obszaru mózgu. Bodźcem może być drażnienie elektryczne, chemiczne, zmysłowe, metaboliczne. W układzie limbicznym osób z zaburzeniami funkcji ośrodkowych (zab. afektywne, padaczka) mogą występować ogniska rozniecania, których aktywność może się zwiekszać w kolejnych nawrotach choroby

4 Znaczenie transmisji synaptycznej w procesach plastycznych Przekaźnictwo synaptyczne: - rola kwasu glutaminowego i GABA synapsy elektryczne - zespoły kanałów jonowych (koneksonów) sprzęgające elektrycznie sąsiadujące neurony. Wszystkie potencjały elektryczne mogą przepływać przez te kanały. Główne cechy przekaźnictwa elektrycznego to: - bardzo duża prędkość - wysoka wierność przekazu (bez zniekształceń) - działanie dwukierunkowe synapsy chemiczne (większość synaps) uwalnianie neuroprzekaźnika z pęcherzyka synaptycznego pod wpływem potencjału czynnościowego, możliwe dzięki napływowi wapnia do komórki. Wydzielony do przestrzeni synaptycznej transmiter (modulator) oddziaływuje z błoną postsynaptyczną (z receptorami błonowymi)

5 Przewodnictwo synaptyczne synapsy elektryczne i chemiczne Rodzaje synaps chemicznych: synapsa akso-somatyczna połączenie aksonu z perikarionem (somą) synapsa akso-dendrytyczna połączenie aksonu z dendrytem - najczęstsze synapsa akso-aksonalna połączenie aksonu z aksonem synapsa nerwowo-mięśniowa (płytka ruchowa) połączenie aksonu z włóknem mięśniowym synapsa nerwowo-gruczołowa połączenie aksonu z gruczołem (lub z jego częścią) Synapsa aksosomatyczna z zaznaczoną szczeliną synaptyczną Synapsy elektryczne gap junction, szybko przewodzące złącza niskooporowe, występują w OUN (licznie zwłaszcza w okresie rozwoju mózgu) ale i np. w sercu. Na zdjęciu widok złącza pomiędzy dendrytami. SynapseWeb, Kristen M. Harris, PI,

6 O. Narkiewicz, J. Moryś, Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna, PZWL Warszawa 2003 Synapsy asymetryczne (pobudzające) i symetryczne (hamujące). W 1. typie synapsy zagęszczenie postsynaptyczne jest szerokie, szczelina synaptyczna również, a kolbka synaptyczna zawiera kuliste pęcherzyki. W 2. typie synapsy oba zagęszczenia (pre- i postsynaptyczne) są podobnej grubości (symetryczne, węższe), szczelina synaptyczna jest węższa, a pęcherzyki owalne, spłaszczone

7 Charakterystyka synaps Zmiany przewodności synaptycznej związane z różnymi rodzajami kanałów zmieniają się o 1-2 rzędy wielkości: Szybkie wejścia pobudzające (AMPA) i hamujące (GABA A) działają w skali czasowej 1 ms i mają szczytową przewodność ok. 1ns Wolniejsze wejścia pobudzające (NMDA) i hamujące (GABA B) działają w skali czasowej ms uwaga: AMPA i NMDA to receptory jonotropowe zmodyfikowane na podstawie prezentacji Daniel Wójcik, na podstawie The Book of GENESIS - informatyka

8 Transmiter łączy się z receptorem komórkowym Przypomnienie: receptory dzielimy na: receptory zmysłowe (pręciki, czopki w siatkówce; kom. włoskowate narządu Cortiego w uchu, receptory skórne) receptory komórkowe (błonowe) makrocząsteczki w błonie komórkowej (ciała komórki, dendrytu lub aksonu), ale i w błonie jądrowej albo w cytoplazmie komórki GABA A receptor jonotropowy (Cl ) GABA B receptor - metabotropowy ( camp) Pojęcia: agonista (ligand), antagonista. Transmitery są agonistami receptorów

9 RECEPTORY NEUROPRZEKAŹNIKÓW: receptory jonotropowe związane z kanałami jonowymi. Przyłączenie neuroprzekaźnika otwiera kanał jonowy, bezpośrednio zwiększając przepuszczalność błony dla danego jonu. Jest to tzw. szybkie przekaźnictwo synaptyczne Przykłady: - receptor nikotynowy naturalnym agonistą jest acetylocholina (napływ jonów sodowych, wypływ jonów potasowych) - receptor NMDA - z którymi łączy się kwas glutaminowy (aktywacja dokomórkowego kanału wapniowego) - receptor GABA A aktywowany przez GABA (napływ jonów chlorkowych)

10 RECEPTORY NEUROPRZEKAŹNIKÓW cd: receptory metabotropowe związane z białkami G. Przyłączenie transmitera do białka G daje różne efekty (np. zmienia metabolizm komórki, zmienia przepuszczalność błony komórkowej). Białka G mogą zmieniać przepuszczalność błony bezpośrednio (wiążąc się z kanałami jonowymi) lub pośrednio (aktywując enzymy pobudzane układami wtórnych przekaźników, które z kolei fosforylując kanały jonowe zmieniają ich przepuszczalność). Jest to tzw. wolne przekaźnictwo synaptyczne. Przekaźnikami II rzędu są camp, układ fosfatydyloinozytolu lub jony wapnia. Przykłady: - receptor typu D1, D5 dopamina łącząc sie z receptorem za pośrednictwem białka Gs stymuluje syntezę przekaźnika wtórnego - camp - receptor muskarynowy acetylocholina za pośrednictwem białka Gi obniża syntezę camp Najczęściej transmitery uczestniczą w obu typach przekaźnictwa, ze względu na możliwość łączenia się z różnymi typami receptorów, również w obrębie 1 synapsy.

11 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - drogi A Dokorowe (A) i odkorowe (B) projekcje glutaminergiczne M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998 Kwas glutaminowy jest powszechny w OUN, 60% synaps jest glutaminergicznych. Ponieważ nie przechodzi przez barierę krew-mózg, uważa się że jest w OUN syntetyzowany. B Występuje w korze mózgowej, między- i śródmózgowiu, móżdżku, moście, rdzeniu przedłużonym i kręgowym, w ilości odpowiadającej podanej kolejności (od największych do najmniejszych ilości)

12 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - synteza i metabolizm Kwas glutaminowy powstaje z glutaminy; jest równocześnie substratem do wytwarzania kwasu gammaaminomasłowego GABA (transmitera hamującego)

13 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - receptory kanał wapniowy kainowy (kainianowy) kanał sodowopotasowy AMPA - kanał sodowo-wapniowy Aktywacja rec. jonotropowych 2 pierwszych typów odbywa się przez działanie glutaminianu na receptory NMDA (2 cząsteczki/ rec) lub bardziej pobudliwe receptory AMPA (1 cząsteczka/ rec), zlokalizowane na dendrytach. Konieczne jest presynaptyczne uwolnienie transmitera wraz z depolaryzacją błony postsynaptycznej (EPSP) odpowiedź AMPA jest szybka i krótka, NMDA wolna i długotrwała W rozwoju dominują wolniejsze receptory NMDA (podatność na zmiany plastyczne), zaś w dorosłym organizmie - szybkie AMPA

14 Aminokwasy pobudzające: kwas glutaminowy (glutaminian) - receptory

15 Aminokwasy pobudzające: kwas asparaginowy (asparaginian) Drogi asparaginowe: Jest to transmiter dróg piramidowych (1) a także kojarzeniowych włókien korowo-korowych w obrębie tej samej półkuli i między półkulami mózgu Jest również transmiterem w drodze z siatkówki do wzgórków górnych (2), do jj. przedsionkowych (3), we włóknach pnących w móżdżku (4) M. Tohyama, K. Takatsuji, 1998

16 AMINOKWASY HAMUJĄCE - kwas gammaaminomasłowy (GABA) - w OUN jest właśnie najwięcej GABA (i kwasu glutaminowego) % neuronów zawiera GABA - GABA neurony to zarówno interneurony, jak i neurony projekcyjne o długich aksonach - uczestniczą w hamowaniu, ale równie ważna jest ich funkcja dysinhibicyjna (GABA-GABA, tak odhamowują np. neurony piramidowe w korze) - aksony GABA wytwarzają synapsy symetryczne (hamujące) na dendrytach (modulacja wejścia) i ciałach komórek (modulacja wyjścia) - w korze duża liczba interneuronów (do 20% wszystkich neuronów) występuje w warstwach II-III oraz VI - może również stanowić źródło energii (jako substrat do oksydacji w cyklu kw. trójkarboksylowych), podczas wytwarzania ATP w mitochondriach Siucińska E GABA-T transaminaza; GAD dekarboksylaza

17 GABA A receptor jonotropowy (Cl ) - szybkie hamowanie Receptor GABA A (razem z glutaminergicznym) bierze udział w plastyczności homeostatycznej, zapobiegającej destabilizacji sieci neuronalnej w korze: pośredniczą w hamowaniu tonicznym i fazowym w synapsach

18 GABA B receptor - metabotropowy ( camp) powolne hamowanie Wyróżnia się również GABA C receptor Początkowo uważano, że występuje u kręgowców wyłącznie w siatkówce, ale stwierdzono jego występowanie, w formie heteromeru z GABA A również w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym

19 NEURONY GABA-ergiczne (bez kolców dendrytycznych, tworzą synapsy symetryczne - hamujące) klasy neuronów szybko reagujących na pobudzenie (fast-spiking): large basket cells i chandelier cells (koszyczkowe i kandelabrowe) - zawierają parvalbuminę 3 klasy neuronów wolno odpowiadających na pobudzenie: regular spike (z cholecystokininą, CCK, somatostatyną, SOM albo VIP, też białka wiążące wapń - kalbindyna i kalretynina) burst-spiking (CCK) regular spiking (SOM)

20 Interneurony GABA zawierające parvalbuminę tworzą synapsy na neuronach piramidowych i ziarnistych (n. hamowania perisomatycznego, kontrolujące wyjście informacji) Znaczenie parvalbuminy kontroluje właściwości hamujące neuronów GABA (u myszy knock-out względem genu PV synapsy hamujące stają się pobudzające). Najważniejsza jest rola parvalbuminy w stabilizacji sieci neuronalnych: ich częstotliwość wyładowań jest>100hz, utrzymują i synchronizują oscylacje potencjałów błonowych na neuronach docelowych, poprzez utrzymywanie IPSP (GABA A- zależne) pojedynczy neuron GABA-PV może synchronizować potencjały czynnościowe w częstotliwości gamma (zależnej od stymulacji) i/ lub theta (niezależnej) na około komórek, na których tworzy synapsy!!!

21 GABA i zróżnicowanie płciowe. W początkowym okresie rozwoju mózgowia GABA wywiera wpływ pobudzający. Czas zmiany działania (z depolaryzującego na hamujący) zależy od struktury: wcześnie pojawia się w podwzgórzu (obszarze o znacznym dymorfizmie płciowym). Zróżnicowanie płciowe jest związane z wydzielaniem testosteronu i jego maskulinizującym wpływem na mózgowie: Obszar SDN-POA (ang. sexually dimorphic nucleus in the preoptic area, jądro płciowo-dwupostaciowe obszaru przedwzrokowego podwzgórza) jest kilkakrotnie większe u samców szczurów niż u samic. W obrębie SDN w okresie płodowym występuje wysoki poziom genu aromatazy (enzymu stymulującego wytwarzanie E2 z testosteronu). Ponadto u samic nasilona jest apoptoza w obrębie SDN. Estradiol paradoksalnie odpowiada za męski typ rozwoju podwzgórza, zaś niski poziom tego hormonu jest konieczny do feminizacji SDN!!! Stres w końcowym okresie ciąży skutkuje spadkiem wytwarzania testosteronu w gonadach i zmniejszeniem wielkości tego jądra. Z kolei podanie testosteronu młodym samicom hamuje apoptozę i powoduje wzrost SDN. McCarthy MM i wsp. 2002, TINS 25 (6):

22 Jądra śródmiąższowe podwzgórza W obrębie obszaru przedwzrokowego występują tzw. jądra śródmiąższowe (łac. interstitial nuclei of the anterior hypothalamus, INAH - 4 jądra), z których dymorfizm dotyczy jądra INAH-2 oraz INAH-3. Są większe u mężczyzn niż u kobiet (35 tys.neuronów u mężczyzn, 15 tys. u kobiet) Różnice pojawiają się w wieku około 4 lat, w podeszłym wieku zanikają. U mężczyzn homoseksualnuch jądra te są podobnej wielkości, jak u kobiet, u transseksualistów przy zmianie płci na żeńską wielkość tego jądra maleje (związek z identyfikacją płci).

23 ZNACZENIE GABA : prawidłowo funkcjonujący układ sprawia, że w sytuacji zagrożenia występuje strach. W zaburzeniach psychicznych (depresje, nerwice, psychozy) lęk występuje stale (lup napadowo) nieadekwatnie do sytuacji (zmniejszenie lby rec. GABA A) w schizofrenii deficyt parvalbuminy w neuronach PFC padaczka zaburzenia GABA hamowania choroba Huntingtona zwiększone obumieranie neuronów GABA w SC i prążkowiu leki nasenne i anksjolityczne (przeciwlękowe) benzodiazepiny działają poprzez receptory GABA neurony GABA obszaru przedniego podwzgórza i jądra podstawnego wysyłają projekcje do jąder monoaminowych (TMN, LC, j. szwu) i oreksynowych (LH) i hamują je w trakcie snu

24 TRANSMITERY I MODULATORY OUN znaczenie dla regulacji snu i czuwania Acetylocholina (Ach) - receptory: jonotropowe - nikotynowe N ( Na + ) metabotropowe muskarynowe: M1, M3, M5 ( fosfatydyloinozytolu i Ca +2 ) M2, M4 ( camp i K + ) Znaczenie: aktywacja korowa: w czuwaniu - jądro podstawne, w REM jj. konarowomostowe (PPN) i bocznogrzbietowe nakrywki (LDT); generacja rytmu theta Histamina receptory: metabotropowe Kwas glutaminowy, glutaminian (Glu) receptory: H1, H2, H3 Wytwarzana jest w guzowo-suteczkowatym jądrze tylnego podwzgórza (TMN) Znaczenie: w regulacji s-w uważana jest za transmiter czuwania. Leki antyhistaminowe (przeciwuczuleniowe) dają wzrost senności. Znaczenie: aminokwasy pobudzające (kw. glutaminowyponadto TMN jest recyprokalnie połączone z i asparaginowy) są transmiterami aktywacji korowej jądrem nadskrzyżowaniowym (SCN), w którym lokalizowany jest zegar biologiczny Noradrenalina i adrenalina (NA, A) receptory: metabotropowe - α1 ( fosfolipazy C), α2 ( fosfolipazy C), β1, β2, β3 (wzrost syntezy camp) Katecholaminy powstają z aminokwasu tyrozyny. Dopamina jest substratem dla noradrenaliny, a ta dla adrenaliny. Rozkład enzymy MAO (w komórce) i COMT (w przestrzeni synaptycznej). Znaczenie: NA i A są związane z reakcjami arousal - wzbudzenie - z czuwaniem. W czasie snu neurony NA stopniowo wyciszają się, aż do zaniku aktywności w REM (podobnie jak 5-HT neurony) Dopamina (DA) - główne drogi dopaminergiczne: układ nigrostriatalny: z substancji czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka blada, skorupa, j. ogoniaste) ruchowy mezolimbiczny z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nacc i innych struktur limbicznych - motywacyjny mezokortykalny z VTA do kory czołowej i PFC uczenie i pamięć guzowo-przysadkowy z j. łukowatego podwzgórza do wyniosłości pośrodkowej; dopamina przechodzi do naczyń włosowatych podwzgórzowo-przysadkowych, hamuje wydzielanie prolaktyny z przedniego pł. przysadki Receptory - metabotropowe: grupa D1, D5 działają za pośrednictwem białek Gs, stymulują syntezę camp grupa D2, D3, D4 za pośrednictwem białek Gi, spadek camp i hamowanie obrotu fosfatydyloinozytolu Znaczenie: neurony dopaminergiczne nie wykazują wyraźnych zmian wyładowań, zależnych od czuwania i snu wykazują mniej więcej podobną aktywność. W trakcie PS aktywność w jądrach programowania ruchu (striatum) taka jak w czuwaniu (a reakcje hamowane na poziomie rdzenia kręgowego przy udziale glicyny). W czasie SWS aktywność w tych jądrach jest zmiejszona Serotonina (5-HT) - receptory: metabotropowe: 5-HT1 (podtypy A i B) jonotropowy: 5-HT3 5-HT2, 5HT4-7 5-HT powstaje z tryptofanu, głównie w jądrach szwu. Neurony serotonergiczne wyładowują wolno i regularnie z częstotliwością od 1-10 Hz, najszybciej w czuwaniu, wolniej w SWS i cichną w PS. Wraz z NA wpływa na nastrój (fluoxetyna =prozac hamuje wychwyt zwrotny 5-HT, przedłużając jej działanie). Znaczenie: przygotowuje organizm do snu. Dla regulacji s-w szczególnie istotne są 2 jądra szwu: grzbietowe i przyśrodkowe jj szwu (DR i MR). Melatonina receptory: mt1, MT2 i MT3 (metabotropowe) Pochodna tryptofanu i serotoniny, syntetyzowana w szyszynce, siatkówce i przewodzie pokarmowym. Znaczenie: reguluje rytmikę snu (sygnał nocy), obniża temp. ciała i mózgu, w siatkówce reguluje reakcje adaptacyjne do ciemności Glicyna receptory jonotropowe α (kanał Cl-) Znaczenie: aminokwas hamujący, hamuje m.in. motoneurony rdz. kręgowego w PS Adenozyna (A) receptory: Poziom A rośnie w trakcie czuwania i maleje w trakcie snu. Blokery A (ksantyny kofeina, teina) utrudniają zasypianie Znaczenie: promujące sen działanie adenozyny (w uproszczeniu): adenozyna w podstawnym przodomózgowiu hamuje Ach neurony aktywne w czuwaniu (via receptory A1- aktywacja białka Gi i otwarcie kanałów K+) w przednim podwzgórzu pobudza neurony (głównie GABA) aktywne we śnie (receptory A2 aktywacja białka Gs i wzrost camp) Kwas gammaaminomasłowy (GABA) receptory: jonotropowe (GABA A) i metabotropowe (GABA B) w OUN jest najwięcej GABA (i kwasu glutaminowego, który jest substratem do wytwarzania GABA) % neuronów zawiera GABA. GABA neurony to zarówno interneurony jak i neurony projekcyjne o długich aksonach - uczestniczą w hamowaniu, ale równie ważna jest ich funkcja dysinhibicyjna. Znaczenie: dla indukcji snu istotne jest występowanie GABA w obszarze przedniego podwzgórza i jądra podstawnego. Aksony tych neuronów zstępują z tych okolic do jąder aminowych, aktywnych w czuwaniu LC, TMN, jąder szwu oraz bocznego podwzgórza, gdzie wytwarzane są oreksyny. Aktywność projekcyjnych neuronów GABA-ergicznych hamuje te jądra w trakcie snu

25 KLASYFIKACJA RODZAJÓW PAMIĘCI Znaczenie pamięci 1. niedostatek pamięci jest odczuwany jako zaburzający działania człowieka i utrudnienie wykonywania ważnych czynności, wskazując na obniżoną sprawność jednostki 2. procesy pamięci stanowią podstawę uczenia się 3. istnieje ścisły związek pamięci z innymi procesami poznawczymi, jak spostrzeganie lub myślenie

26 PAMIĘĆ JAKO ZDOLNOŚĆ Pamięć jest zbiorem środków, za których pomocą sięgamy do naszych przeszłych doświadczeń, dzięki czemu możemy wykorzystywać owe informacje w chwili obecnej PAMIĘĆ JAKO PROCES Jako proces, pamięć odnosi się do dynamicznych mechanizmów związanych z zachowywaniem i odtwarzaniem informacji o naszych przeszłych doświadczeniach (Sternberg, 1996) Posiadanie zdolności warunkuje uruchomienie procesów przetwarzania informacji, natomiast procesy przetwarzania modyfikują zdolność (umiejętność wykorzystania możliwości, jakimi dysponuje jednostka) Pamięć zdolność organizmu do kodowania, przechowywania i odtwarzania informacji Fazy pamięci: - zapamiętanie - przechowywanie śladu (engramu) pamięciowego - przywołanie śladu pamięciowego

27 Cechy pamięci trwałość jak długo przechowujemy informacje szybkość jak szybko zapamiętujemy informacje dokładność (= wierność) ile jesteśmy w stanie odtworzyć z zapamiętanej informacji gotowość w jaki sposób przypominamy sobie informacje zakres (= pojemność) ile różnego materiału potrafimy zapamiętać podczas jednej próby

28 Górski J. 2001, Fizjologia wysiłku fizycznego, PZWL Warszawa

29 TRWAŁOŚĆ ŚLADU PAMIĘCIOWEGO Pamięć krótkotrwała Pamięć długotrwała RODZAJ ZAPAMIĘTANEGO MATERIAŁU zdarzeń umiejętności nazw procedur

30 CZASOWE WŁAŚCIWOŚCI PAMIĘCI zdarzeń przeszłych zdarzeń aktualnie toczących się zamiarów i terminu ich realizacji ZWIĄZEK PAMIĘCI ZE ŚWIADOMOŚCIĄ świadoma nieświadoma

31 CZAS UTRZYMYWANIA SIĘ ŚLADU PAMIĘCIOWEGO sensoryczna krótkotrwała długotrwała

32 PAMIĘĆ SENSORYCZNA (ULTRAKRÓTKOTRWAŁA) (Sperling 1960) Istotą pamięci sensorycznej jest bardzo krótkie utrzymywanie się w układzie sensorycznym śladu po zadziałaniu bodźca = czas przechowywania informacji wynosi od 100 do 500 ms rodzaje pamięci sensorycznej: wzrokowa = ikoniczna (bodźców wzrokowych) słuchowa = echoiczna (nieco dłuższa) fizyczne cechy bodźców (bez oceny znaczenia) Pojemność pamięci sensorycznej zależna od procedury, ale większa niż pamięci krótkotrwałej

33 PAMIĘĆ KRÓTKOTRWAŁA (ŚWIEŻA lub OPERACYJNA, short-term memory - STM) charakteryzuje się niewielką pojemnością i krótkim czasem przechowywania informacji = czas przechowywania informacji wynosi do 20 s pojemność: cyfry: 7±2; słowa sensowne: 5 Procesy kontrolno-regulacyjne zachodzące w STM: procesy analizy napływających bodźców (analiza sensoryczna, identyfikacja bodźca, procesy uwagi) procesy związane z przechodzeniem informacji do pamięci długotrwałej (powtarzanie, organizowanie informacji) procesy polegające na wydobywaniu informacji z pamięci długotrwałej procesy związane z zapominaniem

34 Model pamięci operacyjnej wg Alana Baddeley a pętla fonologiczna - magazyn i system artykulacyjny notes wzrokowo-przestrzenny (inf. wzrokowe, aktualne lub z pamięci długotrwałej) bufor epizodyczny - krótkotrwałe przechowanie złożonych informacji (Trends Cogn. Sci. 2000, wg Borkowska A. 2006)

35 PAMIĘĆ OPERACYJNA (ROBOCZA) umożliwia przechowywanie informacji przez czas niezbędny do wykonania aktualnego zadania uważa się ją za rodzaj buforu, w którym informacja jest podtrzymywana przez odpowiednie mechanizmy pamięć operacyjna składa się z ośrodka wykonawczego i koordynowanych przez ten ośrodek podporządkowanych mu układów roboczych pętla fonologiczna - służy do czasowego przechowywania informacji słuchowej diagram wzrokowoprzestrzenny przechowujący obrazy przedmiotów i ich rozmieszczenie w przestrzeni

36 PAMIĘĆ DŁUGOTRWAŁA (LTM) jest najbardziej zróżnicowanym systemem pamięci ślady pamięci długotrwałej utrzymują się przez miesiące i lata, a w pamięci permanentnej przez całe życie pamięć długotrwała Schemat pamięci długotrwałej wg. Squire (1992)

37 PAMIĘĆ DEKLARATYWNA może być nabywana bardzo łatwo nierzadko wystarczy jednorazowa ekspozycja bodźca informacje przechowywane w pamięci deklaratywnej mogą pochodzić z wielu modalności sensorycznych i są reprezentacjami zjawisk rzeczywiście bądź potencjalnie istniejących odczyt informacji z pamięci deklaratywnej nie musi wiązać się z reakcjami behawioralnymi informacje mogą być przetwarzane wewnętrznie hipokamp kora przedczołowa przedni zakręt obręczy kora ciemieniowa móżdżek hipokamp lewy płat kory przedczołowej przedni zakręt obręczy hipokamp

38 PAMIĘĆ EPIZODYCZNA przechowywane są informacje o faktach i zdarzeniach zarówno natury ogólnej, jak i osobistej informacje są kodowane w kontekście sytuacyjnym i czasowym kodowanie polega na rejestrowaniu poszczególnych faktów, bez tworzenia uogólnień PAMIĘĆ SEMANTYCZNA wiąże się bezpośrednio z mową przechowywane są informacje dotyczące nazw przedmiotów, narzędzi, zwierząt i roślin, jak również nazwiska osób i nazwy geograficzne PAMIĘĆ AUTOBIOGRAFICZNA Nazywana jest również pamięcią własnego życia, na podstawie badań psychologicznych wyodrębniono 3 elementy struktury tematyczne magazyn śladów pamięciowych mechanizm odtwarzający (Conway, 1993) PAMIĘĆ PROSPEKTYWNA przechowywane są informacje dotyczące zamiarów i planowanych działań

39 PAMIĘĆ PROCEDURALNA występuje przede wszystkim jako znajomość reguł postępowania, dlatego została wyodrębniona jako pamięć procedur jest także podstawą umiejętności ruchowych, sprawności manualnej, posługiwania się narzędziami oraz czynności ruchowych w znacznym stopniu zautomatyzowanych, wykonywanych przy niewielkim udziale świadomości Przykłady: umiejętność jazdy na rowerze, pamięć raz usłyszanej melodii, która później natrętnie prześladuje człowieka przez dłuższy czas (pamięć czynności percepcyjnych)

40 prążkowie dod. kora ruchowa kora ruchowa kora czołowa zależność od modalności p. ciemieniowy (k. sensoryczna) p. potyliczny (k. wzrokowa) p. skroniowy (k. słuchowa) móżdżek jądro podstawne

41 PRIMING (PRYMOWANIE) polega na ułatwieniu przetwarzania informacji dzięki preekspozycji tej informacji wspomaga proces przypominania (reakcja asocjacji) NAWYKI i PROCEDURY Składają się na nią wyuczone umiejętności: pamięć typu jak to zrobić oraz dotycząca nabywania wprawy ja to potrafię

42 Zmiany rozwojowe w zakręcie zębatym hipokampa zmiany morfologiczne: wzrost gęstości kolców dendrytycznych wzrost długości dendrytów rozwój połączeń synaptycznych wzrost liczby neuronów pobudzających i hamujących Richmond J, Nelson, Ch A 2007, Accounting for change in declarative memory: A cognitive neuroscience perspective. Develop. Rev

43 Podział pamięci Rajewska-Rager A., Rybakowski J (wg Squire L.R. 2004)

44 Klasyfikacja zaburzeń pamięciowych Zaburzenia pamięci operacyjnej: po urazach, w chorobach, po traumatycznych przeżyciach Upośledzenie pamięci operacyjnej zaburzenie połączeń płatów czołowych z korą tylnej części mózgu lub strukturami podkorowymi procesy chorobowe, urazy

45 Po urazach - amnezja (niepamięć) może być całkowita lub częściowa zaburzenia pamięci krótkotrwałej, operacyjnej fragmentaryczne odtwarzanie zdarzeń bezpośrednio poprzedzających sytuację związaną z urazem lub po niej następujących zaburzenia pamięci długotrwałej, deklaratywnej: - amnezja następcza (anterogradna) - brak zdolności uczenia się i zapamiętywania nowych zdarzeń (np. po wypadku) - amnezja wsteczna (retrogradna) - brak pamięci zdarzeń przeszłych, wiąże się z niemożnością przywoływania śladu pamięciowego Po uszkodzeniach mózgu często występują oba rodzaje amnezji

46 Upośledzenie pamięci operacyjnej: w chorobach afektywnych (schizofrenia, chorobie afektywnej dwu- i jednobiegunowej, nawracającej depresji) w ADHD i zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych w chorobach neurodegeneracyjnych (AD, PD, Huntingtona)

47 zaburzenia pamięci w starszym wieku trudności w zapamiętywaniu nowych faktów, w porzadkowaniu nowych wiadomości, przy zachowanej LTM oraz pamięci proceduralnej otępienie starcze i choroba Alzheimera zależne od stopnia nasilenia, przy czym zasadnicza różnica dotyczy możliwości okresowej poprawy w otępieniu i jej braku w chorobie Alzheimera (utracone nie powraca). Pierwszym objawem w AD jest zaburzenie pamięci anterogradnej, epizodycznej, zaburzenia mogą występować bez równoczesnych deficytów w zachowaniu i funkcjach poznawczych (mild cognitive impairment, MCI) zespół Korsakowa - oprócz deficytów pamięci LTM (długotrwałej) również konfabulacje depresja zaburzenia uwagi i STM (krótkotrwałej), zaburzenia snu (spadek SWS i wzrost REM)

48 Choroba Alzheimera najczęstsza forma otępienia, dotyka 5% populacji po 70. r.ż oraz 20% po 90. r.ż. (20% wszystkich pacjentów klinik psychiatrycznych) zanik komórek piramidowych mózgu występowanie blaszek amyloidowych (nadmierne wytwarzanie β- amyloidu) i kłębków neurofibrylarnych (hipokamp, ciało migdałowate) utrata neuronów cholinergicznych i ich aksonów w jądrze Meynerta i przegrodzie obniżenie metabolizmu mózgowego spadek funkcji hipokampa osłabienie funkcji pamięciowych, orientacji przestrzennej osłabienie funkcji okolicy potyliczno-skroniowej niemożność czytania i pisania, nierozpoznawanie twarzy osłabienie funkcji płatów czołowych

49 główna przyczyna degeneracja neuronów istoty czarnej śródmózgowia, a w konsekwencji spadek dopaminy w prążkowiu i przewaga układu cholinergicznego Choroba Parkinsona (parkinsonizm) nadmierne napięcie mięśni przy małej liczbie ruchów częstość występowania 1% ludzi po 65. r.ż. Objawy: drżenie spoczynkowe o częstotliwości 3-6 Hz (kończyny górnej, potem dolnej po tej samej stronie, po 2-3 latach również drżenia kończyn po stronie przeciwnej) kręcenie pigułek sztywność, zwłaszcza zginaczy (sztywność rury ołowianej lub koła zębatego ) ubóstwo i spowolnienie ruchów bradykineza trudności w utrzymaniu postawy (przewracanie się jak kłoda np. lekkie uderzenie górnej cz. ciała prowadzi do natychmiastowego skurczu mięśni w kończynach dolnych i upadku)

50 A - warunki normalne - prawidłowa ilość mediatora, stosowna liczba receptorów B - małe lezje - bez objawów deficytu, bo przepływ DA do sąsiednich synaps (w płynie zewnątrzkomórkowym) jest wystarczajacy C - większe lezje - wzrost wydzielania mediatora D wielkie lezje początkowo - niedobór mediatora i wszelkie następstwa, później - zmiany kompensacyjne; albo wzrost poziomu hydroksylazy tyrozynowej, zwiększającej ilość DA; albo/i wzrost liczby receptorów DA

51 Pląsawica Huntingtona cechuje się obniżonym napięciem mięśniowym, przy nadmiarowości ruchów choroba neurodegeneracyjna o podłożu genetycznym (mutacja genowa na chromosomie 4.) cechuje się ubytkiem neuronów GABAergicznych prążkowia, głównie o projekcjach do gałki bladej przyśrodkowej występowanie licznych ruchów mimowolnych utrata koordynacji ruchów, trudności w wysławianiu się niepokój, agresja, stany depresyjne, postępujące otępienie ( demencja podkorowa )

52

53 Asymetria międzypółkulowa w chorobach psychicznych Schizofrenia występowanie u około 1% populacji, choroba genetycznie uwarunkowana powiększenie komór brak asymetrii w wielkości planum temporale brak wzrostu aktywności metabolicznej (a nawet spadek) podczas wykonywania zadań angażujących płaty czołowe, skroniowe czy ruchowe zaniki neuronów w czołowych i skroniowych obszarach korowych Według dopaminowej teorii schizofrenii nadwrażliwość rec. dopaminowych (a nie sam nadmiar DA) jest przyczyną objawów Psychotyczne objawy pozytywne: omamy, urojenia i zmiany zachowania nimi spowodowane - dysfunkcja płatów skroniowych Psychotyczne objawy negatywne: wycofywanie się, brak reakcji emocjonalnych, anhedonia, brak dbałości o higienę dysfunkcja okolic przedczołowych (zwłaszcza PFC okolicy grzbietowo-bocznej w lewej półkuli - badania f. poznawczych metodą PET)

54 Depresja występuje u około 4% populacji, uwarunkowana genetycznie obniżenie poziomu metabolizmu w lewej półkuli aktywacja pł. czołowych prawej półkuli Według katecholaminowej teorii depresji przyczyną może być spadek poziomu NA i DA. Rezerpina, bloker uwalniania katecholamin, stosowana w nadciśnieniu pogarsza depresję. Serotoninowa teoria kortyzol hamuje wytwarzanie kortykoliberyny, a ta hamuje wytwarzanie serotoniny w jądrach szwu. Najważniejsze objawy: obniżenie nastroju z apatią zmniejszenie energii, zmęczenie, utrata apetytu, spadek libido negatywna ocena własnej osoby, poczucie niższości zaburzenia pamięci (koncentracji i uwagi, krótkotrwałej pamięci operacyjnej) zaburzenia snu (spadek ilości SWS, wzrost PS, występowanie PS zaraz po zaśnięciu, bezsenność, zwłaszcza wczesnoporanna) bóle brzucha, zaparcia okresy niepokoju ze skłonnościami samobójczymi wzrost poziomu kortyzolu obniżenie neurogenezy w hipokampie

55 ADHD - zespół deficytu uwagi z nadpobudliwością ruchową Podstawowym deficytem neuropsycholgicznym, który występuje w ADHD jest niezdolność do hamowania reakcji, która jest źródłem trzech osiowych objawów zaburzenia: deficytu uwagi, nadmiernej aktywności impulsywności Przynajmniej częściowo powyższe mechanizmy są regulowane poprzez aktywność układu dopaminergicznego w korze przedczołowej. Większość leków, które cechują się skutecznością w zmniejszaniu nasilenia objawów ADHD oddziałuje na powyższy układ Zmiany w OUN: u dzieci mniejsza objętość móżdżku, płatów skroniowych oraz całego mózgu (? sprawdzić) u dorosłych bez leków mniejsza objętość istoty białej niż u zdrowych lub leczonych u dorosłych bez leków mniejszy metabolizm w PFC w porównaniu do kontroli Rybakowski F., Rajewski A. 2008

56 Zaburzenia pamięci po traumatycznych przeżyciach związek z postawaniem PTSD (post-traumatic stress disorder, zespół stresu pourazowego) amnezja fragmentaryczna, ale też życzeniowa (wyrzucanie, wypieranie z pamięci zdarzeń tragicznych czy przykrych) trauma spowodowana działaniem człowieka wywiera bardziej negatywne działanie niż powodowana naturalnymi przyczynami (katastrofa, wypadek) pojedyncze zdarzenia traumatyczne są lepiej zapamiętywane niż powtarzające się pamięć wydarzeń traumatycznych jest raczej sensoryczno-emocjonalna niż werbalna W badaniach MRI zmniejszenie objętości prawego hipokampa, proporcjonalnie do ubytków pamięci krótkotrwałej (Bremner J.D. i wsp. 1995) Dąbkowska M Pamięć a trauma w wyniku przemocy w bliskich związkach Teicher M.H Neurobiologia przemocy

57 Przednapadowe objawy: depresja przednapadowa (objaw prodromalny) obniżenie nastroju, niepokój, drażliwość; występuje nawet u 40% pacjentów z napadami częściowymi Śródnapadowe zaburzenia psychiczne: afektywne: lęk gwałtowne doznania emocjonalne (rozpacz, rozkosz, poczucie osamotnienia, odrzucenia) zmiany nastroju (obniżenie, podwyższenie) poznawcze i postrzegania: omamy (wzrokowe, słuchowe, węchowe, dotykowe i czucia wewnętrznego) złudzenia (poczucia czasu, pamięci) poczucie depersonalizacji, derealizacji, nierealności psychozy związane czasowo z napadami padaczkowymi: napadowe ponapadowe okołonapadowe A. Grabowska-Grzyb, 2005 B. E. Mojs i wsp Padaczka (epilepsja) Międzynapadowe zaburzenia psychiczne: otępienie psychoza międzynapadowa zaburzenia afektu: mania depresja próby samobójcze i samobójstwa zaburzenia lękowe Zaburzenia częściowo związane z napadami: psychozy alternatywne

58 Padaczka skroniowa (padaczka z napadami ogniskowymi) nadmierna aktywność elektryczna przemieszcza się w obrębie płata skroniowego, w ciągu kilku sekund obejmując całą powierzchnię kory amnezja występowanie zjawisk zafałszowania pamięci: déjà vu już widziane déjà connu - już poznane déjà vécu - już przeżyte Zmiany zwyrodnieniowe w hipokampie (degeneracja i zanik kom. koszyczkowatych, co skutkuje brakiem hamowania kom. ziarnistych w DG)

59 Przemijająca niepamięć ogólna: Trwa kilka godzin Niepamięć następcza i wsteczna Poprzedzona stresem, wysiłkiem fizycznym, migreną M. Ziomek, W. Brola Przemijająca niepamięć ogólna 2006

60 Proces fizjologicznego starzenia się mózgu nie prowadzi do obumierania neuronów. Pojawiające się w późnym wieku problemy z pamięcią są spowodowane przede wszystkim zaburzeniami w przekazie informacji między komórkami nerwowymi i degeneracją połączeń synaptycznych. W hipokampie, korze mózgowej i móżdżku zmniejsza się gęstość i wrażliwość wielu receptorów, w tym układów cholinergicznego i glutaminergicznego. Obniża się poziom receptorów jonotropowych NMDA i AMPA, a także receptorów muskarynowych i nikotynowych. Ach wiąże się o wiele słabiej do receptorów. Zaburzona jest również funkcja receptorów GABA. Joanna B. Strosznajder 2008, Umykająca pamięć

61 Plastyczność kompensacyjna - naprawa uszkodzeń w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym i jej skuteczność

62 Komórka ziarnista DG hipokampa. (A) słupki obrazują liczbę synaps, docierających do neuronu w warunkach prawidłowych. (B) - po lezji w ipsilateralnej korze śródwęchowej (EC ipsi) zwiększa się liczba wejść z kontralateralnej EC (EC contra) oraz przyśrodkowej przegrody (MSept) (sprouting) - wzrasta liczba synaps oraz grubość warstwy drobinowej wewnętrznej Fawcet J.W. i wsp., 2004, Brain Damage, Brain Repair

63 Zmiany plastyczne po udarze mózgu: 2 formy udaru: niedokrwienny (częstszy, 80% udarów) zakrzep, zator, miażdżyca, lub krwotoczny (wylew po pęknięciu naczynia) - aktywacja istniejących, ale słabych połączeń między ośrodkami - wzrost nowych połączeń w uszkodzonym mózgu - hamowanie lub odhamowywanie ośrodków w nieuszkodzonej półkuli mózgu lub móżdżku (powyższe z prac Frąckowiak R.S., University College, London) - synaptogeneza w obszarze sąsiadującym z uszkodzoną tkanką, ale i w przeciwległej półkuli, w miejscach przejmujących funkcje obszarów uszkodzonych (doświadczenia na szczurach, Jones T.A. i wsp., 1999)

64 Morfologiczne i biochemiczne procesy, związane z funkcjami naprawczymi organizmu: apoptoza i nekroza Apoptoza - zaprogramowana śmierć komórek jest reakcją organizmu na anomalie i zaburzenia wzrostu i podziału komórek i wynika z ekspresji określonych genów. Objętość komórki apoptotycznej maleje, struktury cytoplazmatyczne są zachowane, DNA jest cięte (endonukleazy) na fragmenty, komórka tworzy wypustki z których powstają ciałka apoptotyczne, fagocytowane przez sąsiednie komórki. Apoptoza nie wywołuje procesu zapalnego i ogniskowego uszkodzenia tkanki Jest procesem fizjologicznym, a nie patologicznym! Apoptoza dotyczy pojedynczych komórek (mimo, że sumarycznie może ich być wiele)

65 Nekroza - jest śmiercią komórek, wywołaną działaniem czynnika uszkadzającego, który przerywa podstawowe procesy życiowe, jak oddychanie, produkcję energii. W przebiegu nekrozy komórka pęcznieje, występuje obrzęk mitochondriów, błony plazmatyczne ulegają perforacji, komórka pęka. Powstaje ognisko martwicy i rozwija się miejscowy proces zapalny (enzymy wskaźnikowe: AlAT, AspATaminotransferazy, LDH - dehydrogenaza mleczanowa); gromadzenie wyspecjalizowanych fagocytów) Nekroza dotyczy wielu komórek w danej tkance!

66 Rola apoptozy: - w trakcie rozwoju osobniczego eliminacja nadmiarowych bądź nieprawidłowych komórek zarodkowych, - usuwanie komórek, które uległy mutacjom wskutek działania promieniowania jonizującego, wolnych rodników lub czynników uszkadzających chromosomy (czynniki klastogenne), - usuwanie uszkodzonych lub starych komórek, bez naruszania integralności tkanek Apoptoza związana jest z przebiegiem różnych stanów patologicznych: chorób neurodegeneracyjnych (AD, stwardnienie rozsiane), AIDS, cukrzycy, w łuszczycy i innych chorobach skóry, RZS, udarach mózgu, zawałach mięśnia sercowego, w nowotworach i innych. Apoptoza może być osłabiona (jak w nowotworach) albo nasilona (np. w odniesieniu do komórek układu odpornościowego)

67 Fazy apoptozy: przesłanie sygnału śmierci faza efektorowa (wspólna dla różnych sygnałów inicjujących apoptozę) decydująca o nieodwracalności zmian (kaspazy enzymy cytosolu to białka proteolityczne) zmiany strukturalne prowadzące do śmierci komórki usunięcie komórek i ciałek apoptotycznych Sygnały śmierci: indukcja genów (geny: TP53 (białko p53, wiąże się z uszkodzonym DNA), GADD 45, Bcl-2, MDM-2) sygnały odbierane przez receptory dla czynników z rodziny TNF cytochrom C mitochondrialny czynnik aktywujący apoptozę (AIF) reaktywne formy tlenu i azotu

68 Cech wspólne nowotworów: niewrażliwość na inhibitory wzrostu nieograniczony potencjał replikacyjny (wzrost poziomu telomerazy) inwazyjność tkankowa podtrzymywanie (zwiększanie) angiogenezy oporność na apoptozę Oporność komórek nowotworowych na apoptozę: nadekspresja czynników hamujących apoptozę oraz zmniejszona ekspresja (lub nawet brak) czynników aktywujących apoptozę

69 NEUROGENEZA jako przejaw plastyczności ośrodkowej Peter S. Eriksson, 1998, Neurogenesis in the adult human hippocampus, Nat. Med., 4 (11):

70 Neurogeneza wielostopniowy proces, obejmujący: Komórki macierzyste na obrzeżu warstwy ziarnistej DG dziela się, następnie migrują w głąb warstwy ziarnistej i różnicują się w gotowe neurony ziarniste - podział komórek macierzystych - różnicowanie komórek - przeżycie części komórek potomnych Neurogeneza w hipokampie: Jenny Hsieh, Department of Molecular Biology, Southwestern Medical School, Dallas, Texas

71 Komórki macierzyste (neural steam cells, NSC) to progenitorowe (prekursorowe) komórki, z których moga powstawać (a) neurony, astrocyty i oligodendrocyty. NSC warstwy podkomorowej (SVZ) (c) migrują do obszarów docelowych, w których ulegają przekształceniu: opuszka węchowa, hipokamp oraz niektóre obszary korowe (PFC, skroniowa, ciemieniowa). (b) przykładowo, NSC migrują do opuszki (OB) poprzez rostro-migratory stream (RMS), gdzie róznicują się w interneurony (d) w hipokampie, w warstwie subziarnistej DG komórki NSC różnicują się na neurony i kom. glejowe Taupin P., Gage F.H., 2002, Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals, J. Neurosci. Res. 69:

72 Regulacja neurogenezy w dorosłym mózgu: czynniki genetyczne czynniki wzrostu transmitery i hormony środowisko i stres

73 Lledo et al. Nature Reviews Neuroscience 7, (March 2006)

74 Czynniki genetyczne: Podłoże genetyczne odgrywa istotną rolę w procesie neurogenezy: C57BL/6 (szczep myszy) najwyższy poziom proliferacji komórek CD1 największa ilość nowopowstałych komórek Wzbogacenie środowiska zwiększa przeżywalność komórek progenitorowych u myszy szczepu C57BL/6, ale nie wpływa na proliferację komórek Nasiloną proliferację zaobserwowano u myszy szczepu 129/SVJ

75 Czynniki wzrostu BDNF (mózgowy czynnik troficzny) - neurogenezy w opuszce węchowej IGF-I (insulinowy czynnik wzrostu) - neurogenezy w hipokampie FGF-2 (czynnik wzrostu fibroblastów) - ilości neuronów w opuszce węchowej EGF (epidermalny czynnik wzrostu) - ilości neuronów w opuszce węchowej i ilości astrocytów HB-EGF (zależny od heparyny epidermalny czynnik wzrostu) VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) - neurogenezy w warstwie podkomorowej i zakręcie zębatym (K. Wędzony 2004)

76 Kwas glutaminowy: Transmitery i hormony NMDA - proliferacji komórek w hipokampie, podczas gdy antagoniści NMDA (MK-801, CGP 43487) - proliferacji komórek Aktywacja AMPA (LY451646) - proliferacji komórek w hipokampie Antagonista II grupy metabotropowych receptorów glutaminergicznych (MGS0039) - proliferacji komórek w hipokampie Serotonina (5-HT) Lezja lub hamowanie syntezy 5-HT - proliferacji w hipokampie i warstwie podkomorowej d-fenfluramina (czynnik uwalniający 5-HT) - ilości komórek BrdU - pozytywnych, efekt ten jest blokowany podaniem WAY100635, antagonisty 5-HT1A Agonista 5-HT (8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin) - ilości komórek BrdU - pozytywnych Noradrenalina Obniżenie poziomu noradrenaliny - proliferacji, różnicowanie i przeżywalność komórek hipokampa Blokada receptorów α2 - ilość komórek BrdU pozytywnych w warstwie podkomorowej, natomiast przeżywalność neuronów w opuszce węchowej Dopamina Obniżenie poziomu dopaminy - proliferacji komórek progenitorowych w warstwie podkomorowej i SGZ Stymulacja receptorów D2 i D3 - proliferacji komórek w warstwie podkomorowej

77 Hormony Steroidowe hormony kory nadnerczy neurogenezy (przypuszczalnie związany z NMDA) Estrogen - proliferacji komórek w hipokampie, efekt ten jest związany z 5-HT Prolaktyna - produkcji komórek progenitorowych w warstwie podkomorowej

78 Wiek Zaawansowany wiek wpływa na ilości BrdU pozytywnych komórek w zakręcie zębatym dorosłych szczurów i małp. U myszy stwierdzono zmniejszoną populację komórek macierzystych w warstwie podkomorowej. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z podniesionym poziomem glukokortykosteroidów i czynników wzrostu (sprawdzić, raczej odwrotnie) Środowisko W bogatym środowisku życiowym zwierząt doświadczalnych wykazano większą neurogenezę w hipokampie Depresja a neurogeneza objawy zmniejszenie masy hipokampa, zaburzenia pamięci zależnej od hipokampa w depresji spadek neurogenezy, natomiast leki przeciwdepresyjne nasilają neurogenezę

79 Uzależnienia jako patologiczna plastyczność synaptyczna Uzależnienie jest chorobą OUN, cechującą się utratą kontroli nad zachowaniem. Osoba uzależniona czuje przymus poszukiwania i przyjmowania środka uzależniającego, w celu dostarczenia sobie przyjemnych doznań lub uniknięcia nieprzyjemnych następstw związanych z brakiem bez względu na konsekwencje! Uzależnienia: zależności lekowe (narkomania, lekozależność, alkohol i inne używki) uzależnienia behawioralne (gry hazardowe, RPG, komputerowe, jedzenie, pracoholizm, zakupy i in.)

80 W uzależnieniach od opiatów do nawrotów choroby dochodzi w 90% przypadków, a w alkoholizmie 75-90%! (Przewłocki R., Przewłocka B., po 2009 r.) Proces związane z powstawaniem nałogów przypominają procesy uczenia się i pamięci, a czynniki uzależniające wywołują powstanie śladów pamięciowych w strukturach związanych z układem nagrody Uzależnienie to zaburzenie chroniczne, nawracające nawet po bardzo długim okresie abstynencji. Mimo, że wiele osób ma kontakt z czynnikami uzależniającymi tylko część ulega uzależnieniom: osoby, które cechuje genetyczna podatność na czynniki ryzyka. Uzależnienia wiązane są z funkcjami układu nagrody, którego kluczowe struktury to brzuszne pole nakrywki śródmózgowia (VTA), jądro półleżące przegrody (NAc), a także rozszerzone ciało migdałowate (oprócz amygdali shell NAc) Uważa się, że środki uzależniające wywołują w DA neuronach VTA zmiany plastyczne, obserwowane w hipokampie w trakcie LTP (łącznie z aktywacją rec. AMPA i NMDA). Ostatecznym efektem działania środków uzależniających jest uwrażliwienie neuronów DA, z równoczesną blokadą LTD (depresji synaptycznej), a więc przedłużenie LTP = patologiczna plastyczność w VTA Kostowski 2009

81 DOPAMINA Główne drogi dopaminergiczne: układ nigrostriatalny - z istoty czarnej (A9) do grzbietowego striatum (gałka blada, skorupa, j. ogoniaste) ruchowy mezolimbiczny z VTA (A10) do brzusznego striatum, czyli nacc i innych struktur limbicznych - motywacyjny mezokortykalny z VTA do kory czołowej i PFC uczenie i pamięć guzowo-przysadkowy z j. łukowatego podwzgórza do wyniosłości pośrodkowej; dopamina przechodzi do naczyń włosowatych podwzgórzowo-przysadkowych, hamuje wydzielanie prolaktyny z przedniego pł. przysadki - działanie na ukł. endokrynny Zstępujące włókna DA (głównie z podwzgórza) dochodzą do rdzenia kręgowego (w sznurach bocznych) i unerwiają ośrodki AUN (istota szara pośrednia, rogi tylne)

82 Zmiany anatomiczne w OUN po środkach uzależniających: Kokaina powiększenie objętości j. ogoniastego i skorupy; zmniejszona gęstość istoty szarej w PFC, zmniejszenie objętości istoty szarej w korze przedruchowej, oczodołowoczołowej, skroniowej, wzgórzu i móżdżku nikotyna mniejsza objętość istoty szarej w PFC i wzgórzu ecstasy - zmniejszona gęstość istoty szarej w korze potylicznej, czołowej i skroniowej metamfetamina podobnie Sygnały warunkowe kojarzone z nagrodą same stają się sygnałami uwalniającymi dopaminę, a następująca po nich nagroda traci właściwości nagradzające. Jednak jeżeli zapowiedziana nagroda nie pojawi się, aktywność VTA gwałtownie spada. = błąd w ocenie działającego bodźca Drug addiction and the memory systems of the brain, T.W. Robbins, K.D. Ersche, and B.J. Everitt, 2008

83 Bezpośredni i pośredni wpływ środków uzależniających na transmisję w systemie mezolimbicznym: Niektóre środki (kokaina) nasilają transmisję DA do NAc, blokując transporter dopaminy (DAT), Inne (nikotyna, etanol) nasilają wyładowania neuronów DA modulując receptory/ kanały jonowe na tych neuronach. Nikotyna i etanol, oraz tetrahydrokannabinol mgą również zwiększać aktywność neuronów DA obniżając transmisję GABA w samym VTA. R.C. Pierce,V. Kumaresan, 2006, The mesolimbic dopamine system: The final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neurosci. Biobehav. Rev., 30:

84 Schemat połączeń struktur limbicznych, istotnych w powstawaniu uzależnień: czerwone strzałki połączenia glutaminergiczne, niebieskie dopaminergiczne, czarne GABAergiczne R.C. Pierce,V. Kumaresan, 2006, The mesolimbic dopamine system: The final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neurosci. Biobehav. Rev., 30:

85 Rola snu w procesach plastyczności mózgu skutki deprywacji sennej

86 FAZY SNU (na podstawie rejestracji poligraficznych: EEG, EOG, EMG, EKG) sen wolnofalowy (SWS, NREM) - ma 4 stadia, coraz głębsze 90 min sen paradoksalny (PS, REM) - cykle powtarzają się kilka razy w ciągu nocy - w kolejnych cyklach epizody SWS skracają się, a epizody PS wydłużają

87 ROLA SNU - HIPOTEZY odnowa mózgu i konserwacja energii zapewnianie rozwoju ośrodkowego układu nerwowego utrwalanie śladów pamięciowych odwrotne uczenie się (aktywne zapominanie zbędnych faktów) odtwarzanie pobudliwości neuronów Wybrane hipotezy dotyczące znaczenia snu w procesach plastycznych

88 Stadia SWS PS czas - kolejne godziny snu Hipnogram wykres stadiów i faz snu w ciągu nocy Zapisy elektroencefalograficzne, charakterystyczne dla czuwania oraz różnych faz snu (zmodyfikowane wg P. Hauri, 1987)

89 Gęstość wrzecion w SWS po uczeniu się (przyswajanie słów, jasne kółka kontrola, bez prób, czarne po próbach) (S. Gais, J. Born 2004 a)

90 Skuteczność uczenia się (przyswajanie słów), po którym następuje SWS lub czuwanie w warunkach placebo (kontrola, jasne słupki) oraz po fizostygminie (inhibitor acetylocholinesterazy, po którym wzrasta aktywacja Ach, czarne słupki) Mimo snu po testach uczenia się, słaba konsolidacja pamięci (A, czarny słupek) z powodu cholinergicznej aktywacji. Konsolidacja pamięci w SWS zachodzi dzięki niskiemu poziomowi Ach w tej fazie (S. Gais, J. Born 2004 b)

91 REM u szczura widoczne fale PGO (oznaczone PON; jeśli rejestrowane są z mostu, określa się je jako P-fale) (a) przed uczeniem, (b) po uczeniu (wytwarzanie reakcji warunkowej) wzrost PGO; (c) wzrost ilości fal PGO (P-waves) w miarę wyuczania reakcji warunkowej (S. Datta 2000, wg P. Peigneux i wsp. 2001)

92

93 Korzyści ze snu dla procesów pamięciowych zarówno po pełnym śnie, jak i po 1,5 godz. drzemkach, ale i ultra-krótkich (6 min) Dłuższy sen jest korzystniejszy, zwłaszcza dla pamięci proceduralnej

94 Udział REM w konsolidacji pamięci: PRO: Uczenie się daje wzrost REM czy na pewno? KONTRA: Działanie antydepresantów tłumi REM mimo to nie występują ubytki uczenia ani pamięci: - inhibitory MAO (degraduje katecholaminy) całkowicie tłumią sen REM - trójcykliczne antydepresanty tłumią, ale nie eliminują REM - (30-70%) - selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny podobnie (40-85%) Uszkodzenia pnia znoszące REM (u zwierząt i ludzi) - nie dają zaburzeń pamięci (ani objawów psychozy)

95 Ilość wypadków drogowych związanych z porą dnia i z sennością kierowców Pack, 1995

96 Najczęstszy skutek zaśnięcia za kierownicą - zjechanie z drogi Sagberg, 1999

97 Uważa się, że pamięć deklaratywna związana jest ze snem wolnofalowym (SWS), a pamięć proceduralna ze snem paradoksalnym (PS). Konsolidacja pamięci w SWS zachodzi dzięki niskiemu poziomowi Ach w korze w tej fazie (Gais S., Born J. 2004), sprzyja temu niski poziom kortyzolu (Plihal W., Born J. 1999).

98 Hipokamp struktura ważna dla pamięci deklaratywnej człowieka i pamięci przestrzennej zwierząt. Deprywacja senna tłumi neurogenezę w hipokampie (Guzman-Marin R. et al. 2005) Pamięć proceduralna u człowieka i zwierząt raczej związana jest ze zwojami podstawy.

99 Zaburzenia snu w depresji: skrócenie stadiów 3. i 4. SWS, zmniejszenie ilości całkowitego snu skrócenie latencji REM (uwaga może sygnalizować wystąpienie depresji) wydłużenie epizodów REM Leczenie zaburzeń snu w depresji: środki antydepresyjne - skracają REM i wydłużają SWS deprywacja snu, głównie REM podobne działanie, poprawia również nastrój

100 Deprywacja snu jest użyteczną metodą leczniczą we wszystkich rodzajach zespołów depresyjnych. Dla jej stosowania nie ma ograniczeń wiekowych i może być powtarzana wielokrotnie. Można wykorzystywać deprywację całkowitą lub częściową (sen służący odpoczynkowi nie może być dłuższy niż 3 godziny). Choć uzyskane efekty generalnie są krótkotrwałe, to mogą być przedłużane przez leki antydepresyjne, terapię światłem lub przesuwanie czasu snu.

101 Lateralizacja - inaczej "stronność" - asymetria czynnościowa prawej i lewej strony ciała ludzkiego, wynikająca z różnic w budowie i funkcjach obu półkul mózgowych Lateralizacja funkcji w korze mózgowej: Lateralizacja związana jest z dominowaniem jednej z półkul mózgowych U większości ludzi lewa półkula odpowiada za mowę i funkcje językowe (w tym czytanie i pisanie), logikę, rozumowanie oraz programowanie motoryczne Prawa półkula zarządza percepcją przestrzenną, umiejętnościami muzycznymi i plastycznymi, mimiką i emocjami Procesy wzrokowe, słyszenie, umiejętności matematyczne są podzielone między obie półkule

102 Stopień lateralizacji jest różny u poszczególnych osób Dominacja półkuli mózgowej oznacza jej przewodzenie w konkretnej czynności i kierowanie (a nie kontrolowanie tej funkcji) Pomiędzy półkulami istnieje łaczność i współpraca. Należy pamiętać, że większość zadań angażuje obie półkule U większości ludzi wykształca się tzw. preferencja lateralna (stronność), zarówno dla ręki, nogi, oka i ucha. U osób praworęcznych zazwyczaj występuje ścisłe przyporządkowanie czynności określonej półkuli. Za mowę oraz inne funkcje językowe i logiczne odpowiada zawsze lewa strona mózgu, podczas gdy muzyka, sztuka oraz emocje są zlokalizowane w prawej półkuli. U osób leworęcznych sytuacja jest bardziej skomplikowana. U części z nich funkcje językowe występują po stronie lewej (czyli jak u praworęcznych, 70%), u części osób funkcje językowe zlokalizowane są po prawej stronie, a jeszcze inni wykazują typ mieszany, czyli funkcje językowe zlokalizowane są po obu stronach mózgu, co nazywamy lateralizacją skrzyżowaną (bilateralizacją) - leworęczność nie jest prostą odwrotnością praworęczności.

103 Przyczyny leworęczności dysfuncje mózgu (w okresie prenatalnym lub podczas porodu) - wylew, niedotlenienie, prowadzące do zaburzeń funkcji w drogach piramidowych Lewa półkula mózgu rozwija się później i wolniej niż prawa, jest również nieco inaczej zaopatrywana w krew, stąd większe prawdopodobieństwo jej uszkodzenia w życiu płodowym. Między innymi dlatego udary lewej półkuli mózgu mają znacznie poważniejsze konsekwencje dla osób starszych niż udary półkuli prawej nadmiar testosteronu wpływa na lateralizację. Płód męski bardziej narażony jest na działanie wyższych stężeń testosteronu we krwi niż płód żeński, co może tłumaczyć półtora raza wyższą liczbę osób leworęcznych wśród mężczyzn niż wśród kobiet czynniki genetyczne - leworęczność uwarunkowana jest dziedzicznie wpływy środowiskowe praworęczność to wyuczona reakcja na praworęczny świat Ogólnie można stwierdzić, że pewne przypadki leworęczności mają charakter patologiczny, ale na pewno nie wszystkie

104 Ręczność a lateralizacja funkcji Czy organizacja funkcji językowych jest różna u osób prawo- i leworęcznych? Praworęczni Leworęczni Lewa półkula 95% 70% Prawa półkula 5% 30% Z badań prowadzonych w latach 70. wynika jak w tabeli: u ponad 95% praworęcznych, u których nie stwierdzono żadnych uszkodzeń mózgu, mowę i język kontroluje lewa półkula, u 5% - prawa; u leworęcznych w 70% również w lewej, u 15% - w prawej, a u pozostałych 15% - bilateralnie. U pacjentów z uszkodzeniami lewej półkuli mózgu we wczesnych okresach rozwojowych lub w dzieciństwie wykazano znacznie więcej przypadków prawopółkulowej lub obupółkulowej kontroli mowy: 70% osób leworęcznych i 19% osób praworęcznych należało do jednej z tych 2 kategorii. Wyniki wskazują na ogromne możliwości przystosowawcze (czyli plastyczne) mózgu oraz na ograniczoną wartość ręczności jako wskaźnika organizacji czynnościowej mózgu, zwłaszcza u osób leworęcznych.

105 Asymetria międzypółkulowa w chorobach psychicznych Schizofrenia występowanie u około 1% populacji, choroba genetycznie uwarunkowana powiększenie komór brak asymetrii w wielkości planum temporale brak wzrostu aktywności metabolicznej (a nawet spadek) podczas wykonywania zadań angażujących płaty czołowe, skroniowe czy ruchowe zaniki neuronów w czołowych i skroniowych obszarach korowych Według dopaminowej teorii schizofrenii nadwrażliwość rec. dopaminowych (a nie sam nadmiar DA) jest przyczyną objawów Psychotyczne objawy pozytywne: omamy, urojenia i zmiany zachowania nimi spowodowane - dysfunkcja płatów skroniowych Psychotyczne objawy negatywne: wycofywanie się, brak reakcji emocjonalnych, anhedonia, brak dbałości o higienę dysfunkcja okolic przedczołowych (zwłaszcza PFC okolicy grzbietowo-bocznej w lewej półkuli - badania f. poznawczych metodą PET)

106 Depresja występuje u około 4% populacji, uwarunkowana genetycznie obniżenie poziomu metabolizmu w lewej półkuli aktywacja pł. czołowych prawej półkuli Według katecholaminowej teorii depresji przyczyną może być spadek poziomu NA i DA. Rezerpina, bloker uwalniania katecholamin, stosowana w nadciśnieniu pogarsza depresję. Serotoninowa teoria kortyzol hamuje wytwarzanie kortykoliberyny, a ta hamuje wytwarzanie serotoniny w jądrach szwu.

107 Anatomiczne i fizjologiczne różnice między mózgiem kobiety i mężczyzny mózg większy u mężczyzn niż u kobiet, ale stosunek masy mózgu do masy ciała jest wyższy u kobiet asymetria międzypółkulowa słabiej zaznacza się u kobiet (więcej włókien w ciele modzelowatym, a to są wł. kojarzeniowe) j. przedwzrokowe podwzgórza mniejsze u kobiet, ale dużo receptorów estrogenowych jądro nadskrzyżowaniowe podwzgórza większe u kobiet (też u osób homoseksualnych); natomiast j. płciowo-dwupostaciowe (INAH-3) większe u mężczyzn u kobiet większe są niektóre obszary kory limbicznej (zakręt obręczy, hipokamp) u mężczyzn większe jest ciało migdałowate wytwarzanie serotoniny o 1/3 mniejsze u kobiet niż u mężczyzn

108 gęstsze upakowanie neuronów w żeńskim mózgu (zwłaszcza w obrębie planum temporale) więcej istoty szarej w mózgach kobiet, więcej białej w mózgach mężczyzn większa lateralizacja mózgów męskich wyraża się też większą ilością istoty szarej w lewej półkuli mężczyzn