(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 471/04 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/32 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Pirydo[2,3-b]pirazyno-8-podstawione związki i ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/38 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2015/02 (73) Uprawniony z patentu: Cancer Research Technology Limited, London, GB Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital, London, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CAROLINE JOY SPRINGER, Sutton, GB DAN NICULESCU-DUVAZ, Sutton, GB ION NICULESCU-DUVAZ, Sutton, GB RICHARD MARAIS, London, GB BARTHOLOMEUS MARINUS JOSEPHUS MARIE SUIJKERBUIJK, Sutton, GB ALFONSO ZAMBON, Sutton, GB ARNAUD NOURRY, Le Mans, FR DELPHINE MENARD, Sutton, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 20771/14/P-RO/DR EP B1 Pirydo[2,3-b]pirazyno-8-podstawione związki i ich zastosowanie Opis DZIEDZINA TECHNIKI [0001] Wynalazek dotyczy ogólnie dziedziny związków terapeutycznych do leczenia zaburzeń proliferacyjnych, nowotworu, itd., a dokładniej pewnych, opisanych tu pirydo[2,3- b]pirazyno-8-podstawionych związków, które między innymi hamują aktywność RAF (np. B- RAF). Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki oraz zastosowania takich związków i kompozycji, zarówno in vitro, jak i in vivo do hamowania aktywności RAF (np. BRAF) do hamowania aktywności receptora kinazy tyrozynowej (RTK), do hamowania proliferacji komórek i do leczenia chorób i zaburzeń, które są łagodzone przez hamowanie RAF, RTK, itd., zaburzeń proliferacyjnych takich, jak nowotwór (np. nowotworu jelita grubego i odbytnicy, czerniaka), itd. TŁO [0002] Wiele patentów i publikacji cytuje się tu celem pełniejszego opisu i ujawniają one wynalazek i stan techniki, którego wynalazek ten dotyczy. [0003] W całym niniejszym opisie, włącznie z zastrzeżeniami, które nastąpią, chyba, że kontekst wymaga inaczej, słowo zawierać oraz jego odmiany takie, jak zawiera i zawierający będą rozumiane jako sugerujące włączenie określonej liczby całkowitej lub etapu lub grupy liczb całkowitych lub etapów, bez wykluczenia jakiejkolwiek innej liczby całkowitej lub etapu lub grupy liczb całkowitych lub etapów. [0004] Należy zauważyć, że użyte w opisie i załączonych zastrzeżeniach formy w liczbie pojedynczej obejmują ich odniesienia do liczby mnogiej chyba, że kontekst wyraźnie wskazuje inaczej. Zatem na przykład odniesienie do nośnika farmaceutycznego obejmuje mieszaniny dwóch lub więcej takich nośników i podobne. [0005] Zakresy często wyraża się tu jako od około jednej szczególnej wartości i/lub do około innej szczególnej wartości. Gdy taki zakres jest podany, inny przykład wykonania obejmuje zakres od tej pierwszej konkretnej wartości i/lub do tej drugiej konkretnej wartości. Podobnie, gdy wartości wyraża się jako przybliżone poprzez użycie poprzednika około, należy rozumieć, że ta konkretna wartość stanowi inny przykład wykonania. [0006] Ujawnienie to zawiera informacje, które mogą być przydatne dla zrozumienia niniejszego wynalazku. Nie stanowi to przyznania, że jakiekolwiek informacje przedstawione w niniejszym dokumencie stanowią stan techniki lub są związane z aktualnie zastrzeżonym wynalazkiem lub że jakakolwiek publikacja wyraźnie lub pośrednio odwołuje się do stanu techniki.

3 2 RAF, Zaburzenia Proliferacyjne i Nowotwór [0007] Mutacje w genach, które bezpośrednio lub pośrednio kontrolują wzrost i różnicowanie się komórek są na ogół uważane za główną przyczynę nowotworu. Nowotwory złośliwe rozwijają się poprzez serię etapowych, progresywnych zmian, które prowadzą do utraty charakterystyki kontroli wzrostu komórek nowotworowych, a więc, stałej nieregulowanej proliferacji, zdolności do dokonywania inwazji otaczających tkanek i zdolności do tworzenia przerzutów do różnych miejsc narządów. Dokładnie kontrolowane badania in vitro pomogły zdefiniować czynniki, które charakteryzują rozwój prawidłowych i nowotworowych komórek i doprowadziły do identyfikacji specyficznych białek, które kontrolują wzrost i różnicowanie komórek. [0008] RAF jest kluczowym celem leżącym poniżej dla GTPazy ras i pośredniczy w aktywacji kaskady kinaz MAP składającej się z raf-mek-erk. Aktywowana ERK jest kinazą, która jest następnie celem wielu białek odpowiedzialnych za pośredniczenie między innymi we wzroście, funkcjach przeżycia i transkrypcji szlaku. Obejmują one czynniki transkrypcyjne ELK1, C-JUN, rodzinę Ets (w tym Ets 1, 2 i 7) i rodzinę FOS. Szlak transdukcji sygnału ras-raf-mek-erk jest aktywowany w odpowiedzi na bodźce wielu komórek, w tym czynniki wzrostowe takie, jak EGF, PDGF, KGF, itd. Ponieważ szlak ten jest głównym celem działania dla czynnika wzrostu stwierdzono, że aktywność raf-mek- ERK ulega regulacji w górę w przypadku nowotworów zależnych od wielu czynników. Obserwacja, że około 20% wszystkich guzów uległo aktywującej mutacji w jednym z białek ras wskazuje, że szlak ten ma szersze znaczenie w tworzeniu się guzów. Istnieje coraz więcej dowodów, że mutacje aktywujące w innych elementach szlaku występują także w ludzkich nowotworach. Jest to prawdą dla RAF. [0009] Rodzina onkogenu RAF obejmuje trzy wysoce konserwatywne geny nazywane A- RAF, B-RAF i C-RAF (zwany także Raf-1). Geny RAF kodują kinazy białkowe, które wydają się odgrywać istotną rolę w regulacji procesów transdukcji sygnałów, które regulują proliferację komórek. Geny RAF kodują wysoce konserwatywne kinazy białkowe specyficzne dla seryny-treoniny, które są rekrutowane do błony komórkowej w wyniku bezpośredniego wiązania z małymi białkami G Ras (ang. Ras small Guanine-nucleotide binding proteins) i to jest inicjujące zdarzenie w aktywacji RAF. Białka RAF są częścią szlaku transdukcji sygnału, który składa się z receptorowych kinaz tyrozynowych, p21 Ras, kinaz białkowych RAF, kinaz Mek1 (aktywator ERK lub MAPKK) i kinaz ERK (MAPK), które ostatecznie fosforylują wiele substratów komórkowych, w tym czynniki transkrypcyjne. Sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może pośredniczyć w różnicowaniu, proliferacji lub transformacji onkogennej w różnych kontekstach komórkowych. A zatem uważa się, że kinazy RAF odgrywają zasadniczą rolę w normalnym komórkowym szlaku przekazywania sygnału, sprzęgając wiele czynników wzrostu do ich efektu netto, proliferacji komórkowej. Ponieważ białka RAF są bezpośrednimi efektorami funkcji białka ras, uważa się, że terapie skierowane przeciwko kinazom RAF są użyteczne w leczeniu nowotworów zależnych od ras. [0010] Kinazy RAF są różnicowo regulowane i eksprymowane; C-RAF jest najdokładniej scharakteryzowaną i jest eksprymowana we wszystkich narządach i we wszystkich liniach

4 3 komórkowych, które zostały zbadane. A-RAF i B-RAF wydają się być również powszechne, ale najczęściej są silnie eksprymowane odpowiednio w mózgu, układzie moczowo-płciowym i tkankach. Ponieważ B-RAF jest silnie eksprymowana w tkankach nerwowych, to kiedyś uważano jest ograniczona do tych tkanek, ale stwierdzono, że jest eksprymowana bardziej powszechnie. Chociaż wszystkie białka RAF mogą wiązać się z aktywnym Ras, B-raf jest najsilniej aktywowana przez onkogenne Ras i może być głównym celem onkogennych Ras w transformowanych komórkach. [0011] Najnowsze dowody wskazują, że aktywacja mutacji B-RAF występuje w szeregu różnych nowotworów, w tym ponad 65% przypadków czerniaka złośliwego, ponad 10% nowotworów jelita grubego i odbytnicy (Davies, H., i wsp., 2002, Nature, Vol. 417, str ; Rajagopalan, H. i wsp., 2002, Nature, Vol. 418, p. 934), nowotworów jajnika (Singer, G., i wsp., 2003, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 95, str ) i nowotworów brodawkowatych tarczycy (Brose, M., i wsp., 2002, Cancer Res., Vol. 62, str ; Cohen, Y., i wsp., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, str ). Zidentyfikowano szereg różnych mutacji B-RAF w różnych guzach, przy czym najczęstszą mutacją jest V600E w tak zwanej pętli aktywacji domeny kinazy (Davies, H., i wsp., 2002, Nature, Vol. 417, str ). [0012] Inne mutacje B-RAF wykryte w połączeniu z ludzkimi nowotworami nie muszą aktywować B-RAF bezpośrednio, ale regulują w górę aktywność szlaku ras-raf-mek-erk przez mechanizmy, które nie są w pełni zrozumiałe, ale mogą wykorzystywać tzw. cross-talk z innymi izoformami RAF takimi, jak A-RAF (Wan, P., i wsp., 2004, Cell, Vol. 116, str ). W takich przypadkach hamowanie aktywności RAF pozostaje korzystnym celem w leczeniu nowotworów. [0013] Obok powiązań pomiędzy B-RAF i niektórymi nowotworami, istnieje znaczna ilość dowodów wskazujących na to, że bardziej szerokie hamowanie aktywności RAF może być korzystne w terapii przeciwnowotworowej. Blokowanie szlaku na poziomie B-RAF byłoby skuteczne w przeciwdziałaniu regulacji w górę szlaku spowodowanego przez tumorogenne mutacje ras, a także w guzach reagujących na działanie czynnika wzrostu poprzez ten szlak. Genetyczne dowody w Drosophila i C. elegans wskazują, że homologi RAF są niezbędne dla wpływów zależnych ras na różnicowanie (Dickson, B., i wsp., 1993, Nature, Vol. 360, str ). Wprowadzenie konstytucyjnie aktywnego MEK w komórkach NIH3T3 może mieć działanie transformacyjne, natomiast ekspresja dominujących negatywnych białek MEK może hamować tumorogenność stransformowanych komórek Ras (Mansour, S.J., i wsp., 1994, Science, Vol. 265, str ; Cowely, S., i wsp., 1994, Cell, Vol. 77, str ). Stwierdzono również, że ekspresja dominującego negatywnego białka raf hamuje sygnalizację zależną od ras, ponieważ tłumi ekspresję raf z zastosowaniem antysensownego konstruktu oligonukleotydu (Koch, W., i wsp., 1991, Nature, Vol. 349, str ; Bruder, T.T., i wsp., 1992, Genes and Development, Vol. 6, str ). [0014] Te i inne dane sugerują, że hamowanie aktywności RAF (np. B-RAF) byłoby korzystne w leczeniu nowotworu i że hamowanie aktywności RAF (np. B-RAF) mogłoby być

5 4 szczególnie korzystne w tych nowotworach, które zawierają konstytutywnie aktywowany B- Raf. [0015] Szlak raf-mek-erk działa w dół wielu receptorów oraz bodźców wskazując na szeroką rolę w regulowaniu funkcji komórek. Z tego względu inhibitory RAF mogą znaleźć zastosowanie w innych stanach chorobowych, które są związane z regulacją w górę sygnału przez ten szlak. Szlak raf-mek-erk jest również ważnym składnikiem normalnej odpowiedzi komórek nietransformowanych do działania czynnika wzrostu. Dlatego inhibitory RAF mogą być użyteczne w chorobach, w których występuje nadmierna lub nieodpowiednia proliferacja normalnych tkanek. Obejmują one, lecz nie są ograniczone do łuszczycy i kłębuszkowego zapalenia nerek. Szlak przekazywania sygnałów w komórce, którego częścią jest RAF, wiązano również z chorobami zapalnymi, charakteryzującymi się proliferacją komórek T (aktywacja komórek T oraz wzrost) takimi, jak odrzucenie przeszczepu tkanek, wstrząs endotoksynowy oraz kłębuszkowe zapalenie nerek. [0016] Wykazano, że RAF (np. B-RAF) jest ważnym celem terapeutycznym w chorobach proliferacyjnych takich, jak nowotwór. Aktywowane wersje RAF (np. B-RAF) są zdolne do transformowania komórek ssaczych, pozwalając im na przyjęcie charakterystyki komórek nowotworowych i wzrost tych komórek będzie zależny od mutanta białka RAF (np. B-RAF). Hamowanie aktywności RAF (np. B-RAF) w liniach komórkowych ludzkich nowotworów wykazujących ekspresję zmutowanych form RAF (np. B-RAF) blokuje ich wzrost i ostatecznie powoduje ich śmierć. Angiogeneza [0017] Przewlekłym chorobom proliferacyjnym często towarzyszy głęboka angiogeneza, która może przyczyniać się do lub utrzymywać stan zapalny i/lub proliferacyjny lub która prowadzi do zniszczenia tkanek przez inwazyjną proliferację naczyń krwionośnych. (Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, str. 1-81; Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, str ; Folkman i Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p ) [0018] Angiogeneza jest ogólnie stosowana do opisu rozwoju nowych lub zastępczych naczyń krwionośnych lub neowaskularyzacji. Jest to konieczny i fizjologicznie prawidłowy proces, przez który dochodzi do powstania unaczynienia w zarodku. Angiogeneza nie występuje, generalnie, w większości prawidłowych tkanek dorosłego, przy czym wyjątkiem są miejsca owulacji, miesiączka i gojenie się ran. Wiele chorób jednak charakteryzuje się stałą i rozregulowaną angiogenezą. Na przykład, w zapaleniu stawów, nowe włosowate naczynia krwionośne inwadują i niszczą chrząstkę stawu (Colville-Nash i Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p. 919). W cukrzycy (oraz w wielu różnych chorobach oczu), nowe naczynia atakują plamkę lub siatkówkę lub inne struktury oka i mogą spowodować utratę wzroku (Brooks i wsp., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157). Proces miażdżycy powiązano z angiogenezą (Kahlon i wsp., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60). Wzrost nowotworu i przerzuty okazały się być zależne od angiogenezy (Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65; Denekamp, 1993, Br. J. Rad., Vol. 66, p. 181; Fidler i Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p. 185).

6 5 [0019] Uznanie zaangażowania angiogenezy w poważnych chorobach towarzyszyło badaniom mającym na celu określenie i opracowanie inhibitorów angiogenezy. Inhibitory te są zazwyczaj klasyfikowane w odpowiedzi na odrębne cele w kaskadzie angiogenezy takie, jak aktywacja komórek śródbłonka angiogennego sygnału; synteza i uwalnianie enzymów rozkładających; migracja komórek śródbłonka; proliferacja komórek śródbłonka; i tworzenie kanalików kapilarnych. W związku z tym, angiogeneza występuje na wielu etapach i trwają próby odkrywania i opracowywania związków, które działają dla blokowania angiogenezy na tych różnych etapach. [0020] Istnieją publikacje, które ujawniają, że inhibitory angiogenezy działające przez różne mechanizmy, są korzystne w przypadku chorób takich, jak nowotwór i przerzuty (O'Reilly i wsp., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315; Ingber i wsp., 1990, Nature, Vol. 348, p. 555), choroby oczu (Friedlander i wsp., 1995, Science, Vol. 270, p. 1500), zapalenie stawów (Peacock i wsp., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135; Peacock i wsp., 1995, Cell. Immun., Vol. 160, p. 178) i naczyniak (Taraboletti i wsp., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293). RTK [0021] Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) odgrywają ważną rolę w przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę plazmatyczną komórek. Te cząsteczki transbłonowe charakterystycznie składają się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez segment w błonie plazmatycznej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Związanie ligandu z receptorem powoduje pobudzenie aktywności kinazy tyrozynowej związanej z receptorem, która prowadzi do fosforylacji reszt tyrozynowych zarówno na samym receptorze, jak i innych wewnątrzkomórkowych białkach, prowadząc do rozmaitych odpowiedzi komórkowych. Do tej pory zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasów, które zostały zidentyfikowane. FGFR [0022] Rodzina czynników wzrostu fibroblastów (FGF) polipeptydów sygnałowych reguluje różne funkcje fizjologiczne w tym mitogenezę, gojenie się ran, różnicowanie komórek i angiogenezę oraz rozwój. Zarówno wzrost komórek prawidłowych i złośliwych, a także proliferacja są dotykane zmianami miejscowego stężenia tych zewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnalizacyjnych, które działają jako czynniki autokrynne, a także parakrynne. Autokrynna sygnalizacja FGF może być szczególnie istotna w progresji nowotworów zależnych od hormonów steroidowych i do stanu niezależnego od hormonu (Powers i wsp., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, str ). [0023] FGF i ich receptory są wyrażane na podwyższonych poziomach w kilku tkankach i liniach komórkowych i uważa się, że nadekspresja przyczynia się do fenotypu złośliwego. Ponadto, wiele onkogenów jest homologami genów kodujących receptory czynnika wzrostu i istnieje potencjał dla nieprawidłowej aktywacji sygnalizacji zależnej od FGF w ludzkim nowotworze trzustki (Ozawa i wsp., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, str ).

7 6 [0024] Dwaj członkowie prototypowi to kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów (afgf lub FGF1) i zasadowe czynniki wzrostu fibroblastów (bfgf lub FGF2), i do tej pory zidentyfikowano co najmniej dwudziestu różnych członków rodziny FGF. Reakcja komórkowa na FGF jest transmitowana przez cztery rodzaje receptorów czynników wzrostu fibroblastów kinazy tyrozynowej transbłonowej o wysokim powinowactwie o numerach 1 do 4 (FGFR-1 do FGFR-4). Po związaniu liganda, receptory dimeryzują i auto- lub transfosforylują specyficzne cytoplazmatyczne reszty tyrozynowe do przesyłania sygnału wewnątrzkomórkowego, który ostatecznie osiąga efektory czynnika transkrypcji jądrowej. [0025] Zakłócenie szlaku FGFR-1 powinno wpływać na proliferację komórkową guza, ponieważ ta kinaza jest aktywowana w wielu typach guzów, obok proliferacji komórek śródbłonka. Nadmierna ekspresja i aktywacja FGFR-1 w układzie naczyniowym związanym z nowotworem zasugerowała rolę tych cząsteczek w angiogenezie guza. [0026] FGFR-2 ma wysokie powinowactwo do kwasowych i/lub zasadowych czynników wzrostu fibroblastów, jak również ligandów czynnika wzrostu keratynocytów. FGFR-2 propaguje również silne działanie osteogenne FGF podczas wzrostu i różnicowania osteoblastów. Mutacje w FGFR-2, prowadzące do złożonych zmian funkcjonalnych, okazały się wywoływać zaburzenia kostnienia szwów czaszkowych (kraniosynostoza), sugerując kluczową rolę sygnalizacji FGFR w międzybłonkowym tworzeniu kości. Na przykład, w zespole Aperta (AP), cechującym się przedwczesnym kostnieniem szwów czaszkowych, w większości przypadków są związane z mutacjami punktowymi pociągającymi za sobą pozyskanie funkcji w FGFR-2 (Lemonnier i wsp., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, str ). [0027] Kilka poważnych nieprawidłowości w rozwoju szkieletu człowieka, w tym zespoły Aperta, Crouzona, Jacksona-Weissa, Beare-Stevenson cutis gyrata i Pfeiffera związane są z występowaniem mutacji w FGFR-2. Większość, jeśli nie wszystkie, przypadki zespołu Pfeiffera (PS) są spowodowane także de novo mutacją genu FGFR-2 (Meyers i wsp., 1996, Am. J. Hum. Genet., Vol. 58, str ; Plomp i wsp., 1998, Am. J. Med. Genet., Vol. 75, ), a ostatnio wykazano, że mutacje w FGFR-2 łamią jedną z kardynalnych zasad regulujących specyficzność ligandu. Mianowicie, dwie zmutowane postaci splicingowe receptora czynnika wzrostu fibroblastów, FGFR2c i FGFR2b, nabyły zdolność do wiązania i bycia aktywowanymi przez nietypowe ligandy FGF. Ta utrata specyficzności ligandów powoduje nieprawidłową sygnalizacją i sugeruje, że te ciężkie fenotypy zespołów chorobowych wynikają z ektopowej aktywacji zależnej od ligandu FGFR-2 (Yu i wsp., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, str ). [0028] Aktywujące mutacje receptora kinazy tyrozynowej FGFR-3 takie, jak translokacje chromosomowe lub mutacje punktowe dają zderegulowane, konstytucyjnie aktywne, receptory FGFR-3, które miały swój udział w szpiczaku mnogim i rakach pęcherza moczowego i szyjki macicy (Powers, C.J., i wsp., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p. 165). Zgodnie z tym, hamowanie FGFR-3 byłoby użyteczne w leczeniu szpiczaka mnogiego, raka pęcherza i szyjki macicy.

8 7 VEGFR [0029] Naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), polipeptyd, jest mitogenem dla komórek śródbłonka in vitro i stymuluje reakcję angiogenezy in vivo. VEGF powiązano także z niewłaściwą angiogenezą (Pinedo, H.M., i wsp., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001), str. 1-2). VEGFR są białkowymi kinazami tyrozynowymi (PTK). PTK katalizują fosforylację specyficznych reszt tyrozynowych w białkach zaangażowanych w regulację wzrostu i różnicowanie komórek. (Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, str ; Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp.I, str ; Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), str ; Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), str ; Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), str ). [0030] Wykryto trzy receptory PTK dla VEGF: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 lub KDR) i VEGFR-3 (Flt-4). Receptory te zaangażowane są w angiogenezę i uczestniczą w transdukcję sygnałową (Mustonen, T., i wsp., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, str ). [0031] Szczególnie interesujący jest VEGFR-2, który jest transbłonową receptorową PTK eksprymowaną głównie w komórkach śródbłonka. Aktywacja VEGFR-2 przez VEGF jest kluczowym etapem w szlaku transdukcji sygnału, który inicjuje angiogenezę guza. Ekspresja VEGF może być konstytutywna do komórek nowotworowych i może być także regulowana w górę w odpowiedzi na pewne bodźce. Jednym z takich bodźców jest niedotlenienie, gdzie ekspresja VEGF jest podwyższona zarówno w guzie, jak i związanych tkankach gospodarza. Ligand VEGF aktywuje VEGFR-2, wiążąc się z zewnątrzkomórkowym miejscem wiązania VEGF. To prowadzi do dimeryzacji receptora VEGFR i autofosforylacji reszt tyrozynowych w wewnątrzkomórkowej domenie kinazy VEGFR-2. Domena kinazy prowadzi do przenoszenia fosforanu z ATP do reszt tyrozynowych, zapewniając w ten sposób miejsca wiązania dla białek sygnałowych w dół od VEGFR-2, prowadząc ostatecznie do inicjacji angiogenezy (McMahon, G., 2000, The Oncologist, Vol. 5(90001), str. 3-10). [0032] Hamowanie w miejscu wiązania domeny kinazy VEGFR-2 blokowałoby fosforylację reszt tyrozynowych i służy do zakłócenia rozpoczęcia angiogenezy. TIE [0033] Angiopoieten 1 (Ang1), ligand dla specyficznego dla śródbłonka receptora kinazy tyrozynowej TIE-2 jest nowym czynnikiem angiogennym (Davis i wsp., 1996, Cell, Vol. 87, str ; Partanen i wsp., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, str ; Patenty US Nry 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; i 6,030,831). Akronim TIE oznacza kinazę tyrozynową zawierającą domeny homologii Ig i EGF. TIE stosuje się do identyfikacji klasy receptorów kinaz tyrozynowych, które są wyrażane jedynie w komórkach śródbłonka naczyń i wczesnych komórkach krwiotwórczych. Typowo, kinazy receptora TIE charakteryzują się obecnością domeny podobnej do anegf i domeny podobnej do immunoglobuliny (Ig), która składa się z pozakomórkowych jednostek fałdujących stabilizowanych przez wewnątrz łańcuchowe mostki dwusiarczkowe (Partanen i wsp., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol. 237, str ). W przeciwieństwie do VEGF, który funkcjonuje we wczesnych etapach rozwoju naczyń, Ang1 i jego receptor TIE-2 funkcjonują w późniejszych

9 8 stadiach rozwoju naczyń, tj. podczas przebudowy naczyń (przebudowa dotyczy tworzenia prześwitu naczyniowego) i dojrzewania (Yancopoulos i wsp., 1998, Cell, Vol. 93, str ; Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), str ; Suri i wsp., 1996, Cell, Vol. 87, str ). [0034] W konsekwencji, można oczekiwać, że hamowanie TIE-2 służy do zakłócania przebudowy i dojrzewania nowego unaczynienia zainicjowanego przez angiogenezę, a tym samym zakłócając proces angiogenezy. Eph [0035] Największa podrodzina kinaz tyrozynowych receptorowych (RTK), rodzina Eph, i ich ligandy (efryny), odgrywają ważną rolę w fizjologicznych i patologicznych procesach naczyniowych. Zarówno Eph (receptory) i efryny (ligandy) są podzielone na dwie grupy, podgrupy A i B. (Eph Nomenclature Committee, 1997). Wiązanie się ligandów efryny z receptorami Eph są zależne od oddziaływania komórka-komórka. Niedawno wykazano, że oddziaływania efryn i Eph działają poprzez sygnalizację dwukierunkową. Wiązania efryn z receptorami Eph inicjują fosforylację przy specyficznych resztach tyrozynowych w cytoplazmatycznej domenie receptorów Eph. W odpowiedzi na wiązanie receptora Eph, ligand efryna również ulega fosforylacji tyrozyny, tak zwanej odwrotnej sygnalizacji (Holland, S.J., i wsp., 1996, Nature, Vol. 383, str ; Bruckner i wsp., 1997, Science, Vol. 275, str ). [0036] RTK Eph i ich ligandy efryny odgrywają ważną rolę w rozwoju zarodka naczyń. Zakłócenia specyficznych ligandów i receptorów Eph (w tym efryna-b2) prowadzi do wadliwej przebudowy naczyń, organizacji i kiełkowania powodujących śmierć embrionalną (Wang, H.U., i wsp., 1998, Cell, Vol. 93, str ; Adams, R.H., i wsp., 1999, Genes Dev, Vol. 13, str ; Gale i Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, str ; Helbling, P.M., i wsp., 2000, Development, Vol. 127, str ). Koordynowana ekspresja układu Eph/efryna determinuje fenotyp embrionalnych struktur naczyniowych: efryna-b2 występuje na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych (EC), natomiast EphB4 występuje na żylnych EC (Gale i Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, str ; Shin, D., i wsp., 2001, Dev Biol, Vol. 230, str ). Ostatnio stwierdzono, że Eph i efryny są zaangażowane we wzrost nowotworu i angiogenezę. [0037] Stwierdzono, że Eph i efryny ulegają nadekspresji w wielu ludzkich nowotworach. W szczególności zidentyfikowano rolę EphB2 w drobnokomórkowym raku płuc (Tang, X.X., i wsp., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, str ), ludzkich nerwiakach zarodkowych (Tang, X.X., i wsp., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, str ) i nowotworach jelita grubego i odbytnicy (Liu, W., i wsp., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, str ) i stwierdzono, że wyższe poziomy ekspresji Eph i efryn, w tym EphB2, korelują z guzami bardziej agresywnymi i przerzutowymi (Nakamoto, M. i Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, str ). [0038] W konsekwencji, można oczekiwać, że hamowanie EphB2 służy do zakłócania angiogenezy zwłaszcza w pewnych nowotworach, w których zachodzi nadekspresja.

10 9 [0039] Wynalazcy odkryli, że związki, na przykład, do hamują aktywność RAF (np. B-RAF) i/lub są przydatne w leczeniu, na przykład, zaburzeń proliferacyjnych, nowotworu, itp. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0040] Jeden aspekt wynalazku dotyczy określonych opisanych tu pirydo[2,3-b]pirazyno-8- podstawionych związków (określanych tu jako związki PDP8 ). [0041] Inny aspekt wynalazku dotyczy kompozycji (np. kompozycji farmaceutycznej) zawierającej opisany tu związek PDP8 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. [0042] Opisany jest tu również sposób wytwarzania kompozycji (np. kompozycji farmaceutycznej) obejmujący etap zmieszania opisanego tu związku PDP8 i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. [0043] Opisany jest tu również sposób hamowania aktywności RAF (np. B-RAF) w komórce, in vitro lub in vivo, obejmujący kontaktowanie komórki ze skuteczną ilością opisanego tu związku PDP8. [0044] Opisany jest tu również sposób hamowania aktywności receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK) takiej, jak aktywność FGFR, Tie, VEGFR i/lub Eph, na przykład, aktywności FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 i/lub EphB2, w komórce, in vitro lub in vivo, obejmujący kontaktowanie komórki ze skuteczną ilością opisanego tu związku PDP8. [0045] Opisany jest tu również sposób regulowania (np. hamowania) proliferacji komórkowej (np. proliferacji komórki), hamowania progresji cyklu komórkowego, promowania apoptozy, lub kombinacji jednego lub więcej z nich, in vitro lub in vivo, obejmujący kontaktowanie komórki ze skuteczną ilością opisanego tu związku PDP8. [0046] Opisany jest tu również sposób leczenia obejmujący podawanie osobnikowi wymagającemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości opisanego tu związku PDP8, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej. [0047] Inny aspekt według niniejszego wynalazku dotyczy opisanego tu związku PDP8 do zastosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego przez terapię. [0048] Inny aspekt według niniejszego wynalazku dotyczy opisanego tu związku PDP8 do zastosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego przez terapię, przy czym wymieniony związek jest stosowany w kombinacji z innymi farmaceutycznie czynnymi substancjami [0049] Inny aspekt według niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania opisanego tu związku PDP8 do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu. [0050] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem choroby lub zaburzenia (np. nowotworu), która cechuje się regulacją w górę i/lub aktywacją RAF (np. B-RAF), i/lub jest łagodzona przez hamowanie RAF (np. B-RAF).

11 10 [0051] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem choroby lub zaburzenia (np. nowotworu), która cechuje się regulacją w górę i/lub aktywacją receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK), i/lub jest łagodzona przez hamowanie receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK). Przykłady RTK obejmują FGFR, Tie, VEGFR i/lub Eph, na przykład, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 i/lub EphB2. [0052] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem choroby lub zaburzenia, która cechuje się nieprawidłową, nadmierną i/lub niepożądaną angiogenezą. [0053] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem zaburzenia proliferacyjnego. [0054] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem nowotworu. [0055] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem czerniaka. [0056] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem nowotworu jelita grubego i odbytnicy. [0057] Opisany jest tu również zestaw zawierający (a) opisany tu związek PDP8, korzystnie dostarczony jako kompozycja farmaceutyczna i w odpowiednim pojemniku i/lub odpowiednim opakowaniu; i (b) instrukcje użytkowania, na przykład, pisemne instrukcje dotyczące sposobu podawania związku. [0058] Opisany jest tu również związek PDP8 dający się otrzymać opisanymi tu sposobami syntezy lub sposobem obejmującym opisaną tu metodę syntezy. [0059] Opisany jest tu również związek PDP8 otrzymany opisanymi tu sposobami syntezy lub sposobem obejmującym opisaną tu metodę syntezy. [0060] Ponadto opisano tu nowe związki pośrednie są, które są odpowiednie do zastosowania w sposobach syntezy opisanych w niniejszym dokumencie. [0061] Opisano tu również zastosowanie takich nowych opisanych tu związków pośrednich, w sposobach syntezy opisanych w niniejszym dokumencie. [0062] Jak zauważy znawca w dziedzinie, cechy i korzystne przykłady wykonania jednego aspektu wynalazku będą także dotyczyć innego aspektu według wynalazku. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0063] Figura 1 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 1 (AA-018) (nierutynowe) (5 mg/kg/dobę) (dootrzewnowo). Figura 2 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 2 (AA-018) (nierutynowe) (10 mg/kg/dobę) (dootrzewnowo).

12 11 Figura 3 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 3 (AA-019) (nierutynowe) (5 mg/kg/dobę) (dootrzewnowo). Figura 4 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 4 (AA-019) (nierutynowe) (10 mg/kg/dobę) (dootrzewnowo). Figura 5 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 5 (AA-019) (nierutynowe) (15 mg/kg/dobę) (doustnie). Figura 6 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 6 (AA-019) (rutynowe) (10/5 mg/kg/dobę) (dootrzewnowo). Figura 7 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 7 (AA-019) (rutynowe) (15 mg/kg/dobę) (doustnie). Figura 8 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 8 (AA-062) (rutynowe) (50 mg/kg/dobę) (doustnie). Figura 9 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 9 (AA-067) (rutynowe) (10 mg/kg/dobę) (doustnie). Figura 10 jest wykresem względnej objętości guza w zależności od liczby dni od inokulacji dla badania In Vivo 10 (AA-017) (rutynowe) (20 mg/kg/dobę) (doustnie). SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Związki [0064] Jeden aspekt według niniejszego wynalazku dotyczy związków wybranych spośród związków o poniższym wzorze i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów (dla wygody w niniejszym dokumencie określanych łącznie jako pirydo[2,3- b]pirazyno-8-podstawione związki i związki PDP8 ): przy czym: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OH, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; przy czym: każdy -R 1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil, i jest niepodstawiony lub podstawiony, na przykład, jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -OH, -OR 11, -NH 2, -NHR 11, i -NR 11 2, przy czym każdy -R 11 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil;

13 12 każdy -R 1X oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -F, -Cl, -Br i -I; i -NR RA R RB oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino i jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród nasyconego alifatycznego C 1-4 alkilu; -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OH, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; przy czym: każdy -R 2 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil, i jest niepodstawiony lub podstawiony, na przykład, jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -OH, -OR 22, -NH 2, -NHR 22, i -NR 22 2, przy czym każdy -R 22 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil; każdy -R 2X oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -F, -Cl, -Br, i -I; i -NR RC R RD oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino i jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród nasyconego alifatycznego C 1-4 alkilu; -X- oznacza niezależnie -O-, -S-, -S(=O)-, lub -S(=O) 2 -; -M- jest niezależnie wybrany spośród: przy czym: każde n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; i każdy R PH1 oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, -I, -R 3, -R 3Y, -CF 3, -OH, -OR 3, -OCF 3, -NH 2, -NHR 3, -NR 3 2, -CN, -SH, lub -SR 3 ; przy czym każdy -R 3 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, i każdy -R 3Y oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl lub alifatyczny C 2-6 alkinyl; J-L- jest niezależnie wybrany spośród: J-NR N1 -C(=Y)-NR N1 -, J-NR N1 -C(=Y)-, i J-C(=Y)-NR N1 -; przy czym:

14 13 każdy -R N1 oznacza niezależnie -H lub nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; i każdy =Y oznacza niezależnie =O lub =S; i -J oznacza niezależnie fenyl lub C 5-6 heteroaryl i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -R 4, -R 4S, -R 4A, -R 4B, -R 4C, -L 4 -R 4C, -Ar, -L 4 -Ar, -OH, -OR 4, -L 4 -OH, -L 4 -OR 4, -O-L 4 -OH, -O-L 4 -OR 4, -OR 4C, -O-L 4 -R 4C, -OAr, -O-L 4 -Ar, -SH, -SR 4, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 4SS, -R N, -L 4 -NH 2, -L 4 -NHR 4SS, -L 4 -R N, -O-L 4 -NH 2, -O-L 4 -NHR 4SS, -O-L 4 -R N, -NH-L 4 -NH 2, -NH-L 4 -NHR 4SS, -NH-L 4 -R N, -NR 4 -L 4 -NH 2, -NR 4 -L 4 -NHR 4SS, -NR 4 -L 4 -R N, przy czym: każdy -R 4 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 4S oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -OH, -OR 4SS, -C(=O)OH, -C(=O)OR 4SS, -NH 2, -NHR 4SS, -N(R 4SS ) 2, -R N, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 4SS, -C(=O)N(R 4SS ) 2, i -C(=O)R N ; każdy -R 4A oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 4B oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 4C oznacza niezależnie ewentualnie podstawiony nasycony C 3-6 cykloalkil, na przykład, nasycony C 3-6 cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród -F, -R 5, -OH, -OR 5, -CF 3, i -OCF 3, każdy -L 4 - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkilen; każdy -Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub C 5-6 heteroaryl, na przykład, fenyl lub C 5-6 heteroaryl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród -F, -Cl, -Br, -I, -R 5, -OH, -OR 5, -CF 3, -OCF 3, i -S(=O) 2 R 5 ; każdy -R 4SS oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; każdy -R N oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino i jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród nasyconego alifatycznego C 1-4 alkilu; i każdy -R 5 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil.

15 14 [0065] W jednym przykładzie wykonania, związek jest wybrany spośród związków o następującym wzorze, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów: przy czym: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -Cl, -OH, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; przy czym: każdy -R 1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil, i jest niepodstawiony lub podstawiony, na przykład, jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -OH, -OR 11, -NH 2, -NHR 11, i -NR 11 2, przy czym każdy -R 11 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil; i -NR RA R RB oznacza niezależnie piperydyno, piperazyno, lub morfolino i jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród nasyconego alifatycznego C 1-4 alkilu; -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -Cl, -OH, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; przy czym: każdy -R 2 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil, i jest niepodstawiony lub podstawiony, na przykład, jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród -OH, -OR 22, -NH 2, -NHR 22, i -NR 22 2, przy czym każdy -R 22 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilu; i -NR RC R RD oznacza niezależnie piperydyno, piperazyno, lub morfolino i jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród nasyconego alifatycznego C 1-4 alkilu; -X- oznacza niezależnie -O- lub -S-; -M- jest niezależnie wybrany spośród:, przy czym: każdy n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; i każdy R PH1 oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, -I, -R 3, -OH, -OR 3, -SH, lub -SR 3 ;

16 15 przy czym każdy -R 3 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; -L- jest niezależnie wybrany spośród: przy czym: każdy -R N1 oznacza niezależnie -H lub nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; i -J oznacza niezależnie fenyl lub C 5-6 heteroaryl i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród -F, -Cl, -Br, -I, -R 4, -OH, -OR 4, -CF 3, -OCF 3, i -Ph, przy czym każdy -R 4 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; i każdy -Ph oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, na przykład, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród -F, -Cl, -Br, -I, -R 5, -OH, -OR 5, -CF 3, -OCF 3, przy czym każdy -R 5 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil. Grupa -R Q1 [0066] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OH, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0067] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -R 1X, -Cl, -OH, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0068] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0069] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0070] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -Cl, -OH, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0071] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -Cl, -OH, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0072] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -Cl, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0073] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -Cl, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. [0074] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0075] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno.

17 16 [0076] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0077] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0078] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0079] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -OH, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0080] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0081] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza niezależnie -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0082] W jednym przykładzie wykonania, -R Q1 oznacza -OH. W tym przypadku możliwa jest tautomeryzacja, a dwa równoważne tautomery są przedstawione poniżej. Grupa -R Q2 [0083] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OH, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 22, lub -NR RC R RD. [0084] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -R 2X, -Cl, -OH, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0085] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0086] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0087] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -Cl, -OH, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0088] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -Cl, -OH, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD.

18 17 [0089] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -Cl, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0090] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -Cl, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0091] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0092] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0093] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0094] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0095] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0096] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -OH, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0097] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0098] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza niezależnie -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0099] W jednym przykładzie wykonania, -R Q2 oznacza -OH. W tym przypadku możliwa jest tautomeryzacja, a dwa równoważne tautomery są przedstawione poniżej. Niektóre Kombinacje Grup -R Q1 i -R Q2 : Obie nie oznaczają -H [0100] W jednym przykładzie wykonania albo: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OH, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i

19 18 -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -R 2X, -Cl, -OH, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; albo: -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -R 1X, -Cl, -OH, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OH, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0101] W jednym przykładzie wykonania albo: albo: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; i -R Q2 oznacza niezależnie -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; -R Q1 oznacza niezależnie -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -OH, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. Niektóre Kombinacje Grup -R Q1 i -R Q2 : Dokładnie jedna oznacza -OH [0102] W jednym przykładzie wykonania: albo: R Q1 oznacza niezależnie -OH; i R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; albo: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -OH. [0103] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -OH; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0104] W jednym przykładzie wykonania:

20 19 R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i R Q2 oznacza niezależnie -OH. [0105] W jednym przykładzie wykonania: albo: R Q1 oznacza niezależnie -OH; i R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; albo: R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; i R Q2 oznacza niezależnie -OH. [0106] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -OH; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. [0107] W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -CF 3, -CH 2 Br, -NH 2, -NHMe, -NMe 2, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno; i -R Q2 oznacza niezależnie -OH. [0108] W jednym przykładzie wykonania: albo albo: -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno. -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N-metylo-piperazyno, i -R Q2 oznacza -OH: [0109] W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N- metylo-piperazyno. [0110] W jednym przykładzie wykonania,

21 20 -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N- metylo-piperazyno, i -R Q2 oznacza -OH. [0111] W jednym przykładzie wykonania albo: albo: -R Q1 oznacza -Me lub -NH 2, i -R Q2 oznacza -OH; -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza -Me lub -NH 2. [0112] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza -Me lub -NH 2, i -R Q2 oznacza -OH. [0113] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza -Me lub -NH 2. [0114] W jednym przykładzie wykonania: albo: -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza -H; albo: -R Q1 oznacza -H, i -R Q2 oznacza -OH. W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza -OH, i -R Q2 oznacza -H. W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza -H, i -R Q2 oznacza -OH. Niektóre Kombinacje Grup -R Q1 i -R Q2 : Obie oznaczają -OH

22 21 [0115] W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza -OH i -R Q2 oznacza -OH. [0116] W tym przypadku możliwa jest tautomeryzacja, a dwa równoważne tautomery są przedstawione poniżej. Niektóre Kombinacje Grup -RQ1 i -R Q2 : Żadna nie oznacza -OH [0117] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X. -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2. lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0118] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -CA, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -Cl, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0119] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N- metylo-piperazyno; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N- metylo-piperazyno. [0120] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -H; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -Me, -NH 2, -NHMe, morfolino, lub piperazyno, lub N- metylo-piperazyno. Niektóre Kombinacje Grup -R Q1 i -R Q2 : Żadna nie oznacza -OH i Obie nie oznaczają -H [0121] W jednym przykładzie wykonania: albo: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i

23 22 -R Q2 2oznacza niezależnie -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; albo: -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0122] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0123] W jednym przykładzie wykonania: -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -R 1X, -Cl, -OR 1, -OR 1X, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie-h, -R 2, -R 2X, -Cl, -OR 2, -OR 2X, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0124] W jednym przykładzie wykonania: albo: albo: -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -Cl, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -Cl, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD ; -R Q1 oznacza niezależnie -R 1, -Cl, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB ; i -R Q2 oznacza niezależnie -H, -R 2, -Cl, -OR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0125] W jednym przykładzie wykonania -R Q1 oznacza niezależnie -H, -R 1, -Cl, -OR 1, -SH, -SR 1, -NH 2, -NHR 1, -NR 1 2, lub -NR RA R RB. i -R Q2 oznacza niezależnie -R 2, -Cl, -QR 2, -SH, -SR 2, -NH 2, -NHR 2, -NR 2 2, lub -NR RC R RD. [0126] W jednym przykładzie wykonania