(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/34 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/48 (06.01) A61K 31/08 (06.01) A61K 9/08 (06.01) A61K 9/ (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Nowe doustne preparaty ospemifenu (30) Pierwszeństwo: US 672 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/03 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/01 (73) Uprawniony z patentu: Hormos Medical Ltd., Turku, FI (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 VELI-MATTI LEHTOLA, Turku, FI MARKKU ANTTILA, Pajulantie, FI (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wojciech Tykarski SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-2901/VAL EP B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Wynalazek dotyczy ciekłego doustnego preparatu leku w postaci roztworu, zawierającego jako składnik czynny ospemifen lub blisko spokrewniony związek. TŁO WYNALAZKU 1 [0002] Publikacje i inne materiały zastosowane tutaj do zilustrowania tła wynalazku, a w szczególności przypadków dostarczających dodatkowe szczegóły w odniesieniu do realizacji, wprowadza się niniejszym przez powołanie. [0003] SERM (selektywne modulatory receptora estrogenu) mają właściwości estrogenopodobne i antyestrogenowe (Kauffman & Bryant, 199). Efekty mogą być swoiste dla tkanki, tak jak w przypadku tamoksyfenu i toremifenu, które mają estrogenopodobne działanie w kości, częściowe estrogenopodobne działanie w macicy i wątrobie oraz czysto antyestrogenowe działanie w raku sutka. Raloksyfen i droloksyfen są podobne do tamoksyfenu i toremifenu, z tym wyjątkiem, że dominują ich właściwości antyestrogenowe. W oparciu o opublikowane informacje, wiele SERM może bardziej prawdopodobnie spowodować menopauzalne objawy niż im zapobiegać. Dają one jednak inne ważne korzyści u starszych kobiet: zmniejszają poziom cholesterolu całkowitego i LDL, a zatem zmniejszają zagrożenie chorobami sercowo-naczyniowymi i mogą zapobiegać osteoporozie oraz hamować wzrost raka sutka u kobiet po menopauzie. Są również opracowywane niemal czyste antyestrogeny. [0004] Ospemifen jest izomerem Z związku o wzorze (I) 2 jest on jednym z głównych metabolitów toremifenu i jest znanym agonistą oraz antagonistą estrogenu (Kangas, 1990; międzynarodowe publikacje patentowe WO 96/07402 i WO 97/3274). Związek ten jest również nazywany (deaminohydroksy)toremifenem i jest także znany pod kodem FC-1271a. Ospemifen ma względnie słabe działanie estrogenowe i

3 2 antyestrogenowe w klasycznych testach hormonalnych (Kangas, 1990). Wykazuje działanie przeciw osteoporozie oraz zmniejsza poziomy cholesterolu całkowitego i LDL w obu modelach eksperymentalnych i u ludzkich ochotników (międzynarodowe publikacje patentowe WO 96/07402 i WO 97/3274). W zwierzęcym modelu raka sutka wykazuje również aktywność przeciwnowotworową na wczesnym etapie rozwoju raka sutka. Ospemifen jest również pierwszym SERM, który okazał się mieć korzystne działanie w zespołach klimakteryjnych u zdrowych kobiet. Zastosowanie ospemifenu do leczenia pewnych klimakteryjnych zaburzeń u kobiet po menopauzie, mianowicie suchości pochwy i zaburzeń seksualnych, ujawniono w WO 02/ Opublikowane zgłoszenie patentowe WO 03/3649 opisuje zastosowanie ospemifenu do hamowania atrofii i do leczenia lub profilaktyki chorób oraz zaburzeń związanych z atrofią u kobiet, zwłaszcza u kobiet podczas lub po menopauzie. CEL I STRESZCZENIE WYNALAZKU 1 [000] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego preparatu leku zawierającego ospemifen, w przypadku którego zasadniczo zwiększone jest wchłanianie leku i zasadniczo zmniejszona jest zmienność poziomu w osoczu. [0006] Zatem wynalazek dotyczy ciekłego doustnego preparatu leku zawierającego terapeutycznie czynny związek o wzorze (I) albo jego izomer geometryczny, stereoizomer, farmaceutycznie dopuszczalną sól, jego ester lub metabolit, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. KRÓTKI OPIS RYSUNKU [0007] Figura 1 przedstawia stężenie ospemifenu w surowicy w czasie, po pojedynczej dawce 60 mg ospemifenu podawanej jako tabletka 60 mg (kółka), dwie twarde żelatynowe kapsułki 30 mg (trójkąty) lub roztwór (gwiazdki). 2 SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0008] Określenie ciekły preparat dotyczy tutaj w szczególności roztworu.

4 [0009] Ciekły preparat leku stanowi roztwór związku I w odpowiednim nośniku, którym może być pojedynczy nośnik lub mieszanina kilku nośników. Związki o wzorze I mają bardzo niską rozpuszczalność w wodzie. Nośnik powinien więc korzystnie zawierać jeden lub większą liczbę składników lipofilowych. Dla uzyskania polepszonej biodostępności korzystne jest użycie strawnych lipidów, takich jak triglicerydy, diglicerydy, kwasy tłuszczowe, fosfolipidy lub tym podobne, zamiast niestrawnych olejów, takich jak oleje mineralne (Porter i Charman, 01). Specjalną grupą przydatnych nośników lub składników mogą być pochodne cholanu. Patent US ujawnia grupę pochodnych cholanu przydatnych do zmniejszania poziomu cholesterolu i zwiększania przepływu żółci. Składniki polepszające biodostępność nie są jednakże ograniczone do uprzednio wymienionych. [00] Chociaż ciekłe preparaty można pakować w większe butelki z wieloma dawkami, korzystne może być umieszczenie preparatu leku zapakowanego w jednostkową postać dawkowaną, taką jak kapsułka. Takie preparaty w postaci kapsułek są nazywane miękkimi kapsułkami żelowymi. Miękkie kapsułki żelatynowe (czyli miękkie kapsułki żelowe) składają się z ciekłej matrycy wewnątrz jednoczęściowej zewnętrznej otoczki, takiej jak otoczka żelatynowa. Sam związek leczniczy jest w roztworze w wypełniającej kapsułkę matrycy. Charakterystyka wypełniającej matrycy może być hydrofilowa (przykładowo glikole polietylenowe) lub lipofilowa (taka jak triglicerydowe oleje roślinne) lub może być mieszaniną zarówno składników hydrofilowych, jak i lipofilowych. [0011] Miękka kapsułka żelowa składa się przykładowo z żelatyny, wody i plastyfikatora. Może być przezroczysta lub nieprzejrzysta i może być w razie potrzeby barwiona oraz aromatyzowana. Dzięki niskiej aktywności wody w gotowym produkcie konserwanty nie są konieczne. Miękki żel może być powlekany substancją dojelitową lub o opóźnionym uwalnianiu. Chociaż można wytwarzać miękki żel o niemal dowolnym kształcie, zwykle do doustnego podawania wybierane są kształty owalne lub obłe. [0012] Ulepszony preparat leku według niniejszego wynalazku jest szczególnie przydatny przy leczeniu kobiet podczas lub po menopauzie. Jednakże sposób według tego wynalazku nie jest ograniczony do kobiet w tej grupie wiekowej. [0013] Określenie metabolit należy rozumieć jako obejmujące dowolny metabolit ospemifenu lub (deaminohydroksy)toremifenu, już odkryty lub który zostanie odkryty. Jako przykłady takich metabolitów można wspomnieć metabolity po utlenianiu wspomniane w Kangas (1990) na str. 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), zwłaszcza TORE VI i TORE XVIII oraz inne metabolity tego związku. Najważniejszym metabolitem ospemifenu jest 4-hydroksyospemifen, który ma wzór

5 4 1 2 [0014] Zastosowanie mieszanin izomerów związku (I) powinno również być objęte niniejszym wynalazkiem. [001] Związkiem (I) jest korzystnie ospemifen. [0016] Ulepszony preparat leku według tego wynalazku jest przydatny w dowolnym zastosowaniu ospemifenu, zwłaszcza gdy związek stosuje się do leczenia lub zapobiegania osteoporozie albo do leczenia lub zapobiegania objawom związanym z zanikiem skóry lub z zanikiem nabłonka albo śluzówki. [0017] Szczególną formą atrofii, którą można hamować podając ospemifen, jest zanikowe zapalenie pochwy. Objawy związane z zanikowym zapaleniem pochwy można podzielić na dwie podgrupy: objawy moczowe i objawy pochwowe. Jako przykłady objawów moczowych można wymienić zaburzenia oddawania moczu, trudności w oddawaniu moczu, krwiomocz, częstość oddawania moczu, odczucie nagłego parcia na mocz, infekcje układu moczowego, zapalenie układu moczowego, nokturię, nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu z parcia i niekontrolowane oddawanie moczu. Jako przykłady objawów pochwowych można wymienić podrażnienie, świąd, pieczenie, cuchnące upławy, zakażenie, białe upławy, świąd sromu, odczucie ciśnienia i krwawienie po stosunku. [0018] Zgodnie z dotychczasowymi danymi, spodziewana optymalna kliniczna dawka ospemifenu powinna być wyższa niż 2 mg dziennie i niższa niż 0 mg dziennie. Szczególnie korzystna, sugerowana dzienna dawka mieści się w zakresie 30 do 90 mg. Przy wyższych dawkach (0 i 0 mg dziennie) ospemifen wykazuje właściwości bardziej podobne do właściwości tamoksyfenu i toremifenu. Wskutek podwyższonej biodostępności zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku, można przewidywać, że ten sam efekt leczniczy można osiągnąć dawkami niższymi od zalecanych wcześniej. [0019] Wynalazek ujawniono bardziej szczegółowo w następującym nie stanowiącym ograniczenia Przykładzie. Przykład 30 [00] Prowadzono badanie kliniczne dla określenia biodostępności ospemifenu podawanego jako tabletka, twarda żelatynowa kapsułka i jako roztwór. [0021] Zdrowych osobników płci męskiej rasy kaukaskiej (n=23), w wieku 18 do 3 lat, poddano 3 różnym testom, w których otrzymali oni a) dwie twarde żelatynowe kapsułki,

6 każda zawierająca 30 mg ospemifenu; b) jedną tabletkę zawierającą 60 mg ospemifenu; lub c) 3,7 g roztworu zawierającego 60 mg ospemifenu. W c) rozpuszczalnikiem była mieszanina etanolu-peg-glikolu propylenowego (2,7:1:2,). Testy oddzielono od siebie okresem wypłukiwania trwającym co najmniej jeden tydzień. Podczas każdego testu, dla określenia stężeń ospemifenu w surowicy próbki krwi zebrano w kilku punktach czasowych po podawaniu. Stężenia ospemifenu w surowicy określono z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z wykrywaniem fluorescencji po aktywacji fotochemicznej. [0022] Wyniki pokazano na Figurze 1, która przedstawia średnie stężenie ospemifenu w surowicy w czasie po podawaniu, po pojedynczej doustnej dawce 60 mg ospemifenu podanej jako dwie 30 mg twarde żelatynowe kapsułki (trójkąty), jako jedna 60 mg tabletka (kółka) lub jako dawka roztworu zawierająca 60 mg ospemifenu (gwiazdki). Można zauważyć, że szczytowe stężenia były znacznie wyższe po podaniu roztworu (700 ng/ml) niż po podaniu tabletki i twardych kapsułek, które były bardzo podobne, odpowiednio 280 i 277 ng/ml. Odpowiednio, wartości AUC były zasadniczo wyższe po podaniu roztworu (w przybliżeniu 3000 ng h/ml) w porównaniu z wartościami AUC dla tabletek i twardych kapsułek (w przybliżeniu 00 ng h/ml). Tak więc można wnioskować, że wchłanianie ospemifenu z roztworu było znacznie szybsze, a biodostępność znacznie wyższa niż z tabletek i twardych kapsułek. Dodatkowo zmniejszyła się zmienność parametrów farmakokinetycznych. [0023] Należy zdawać sobie sprawę, że sposoby według niniejszego wynalazku można realizować w formie różnych postaci, przy czym ujawniono tutaj jedynie kilka z nich. Dla znawcy w dziedzinie oczywiste będzie, że istnieją inne postacie nie odbiegające od istoty wynalazku. Zatem opisane postacie stanowią ilustrację i nie należy ich uważać za ograniczające. LITERATURA [0024] Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 31-39, 199. Christopher J H Porter i William N Charman. Lipid-based formulations for oral administration: opportunities for bioavailability enhancement and lipoprotein targeting of lipophilic drugs. J. of Receptor and Signal Transduction Research, 21(2&3), (01).

7 6 Zastrzeżenia patentowe 1. Ciekły doustny preparat leku w postaci roztworu, zawierający terapeutycznie czynną ilość ospemifenu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. 2. Preparat leku według zastrzeżenia 1, który to preparat jest zapakowany w jednostkową postać dawkowaną. 3. Preparat leku według zastrzeżenia 2, w którym postać dawkowaną stanowi preparat kapsułkowany w miękkiej kapsułce. 4. Preparat leku według zastrzeżenia 1, zawierający ponadto środek pobudzający przepływ żółci.. Preparat leku według zastrzeżenia 1, w którym nośnik obejmuje strawny lipid wybrany z grupy obejmującej trigliceryd, digliceryd, kwas tłuszczowy lub fosfolipid. 6. Preparat leku według zastrzeżenia 2, w którym tę postać dawkowaną stanowi dzienna postać dawkowana powyżej 2 mg i poniżej 0 mg. 7. Preparat leku według zastrzeżenia 2, w którym tę postać dawkowaną stanowi dzienna postać dawkowana w zakresie od 30 do 90 mg. 8. Ciekły doustny preparat leku w postaci roztworu, zawierający terapeutycznie czynną ilość ospemifenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i środek pobudzający przepływ żółci. Uprawniony: Pełnomocnik: Hormos Medical Ltd. dr inż. Wojciech Tykarski Rzecznik patentowy

8 7 Ospemifen w osoczu (ng/ml) roztwór tabletka kapsułki Czas po podaniu (h)

9 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie 8 WO A [0004] WO A [0004] WO A [0004] WO A [0004] US A [0009] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie KANGAS L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol, 1990, tom 27, 8-12 [0024] KAUFFMAN RF ; BRYANT HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect, 199, tom 8, [0024] CHRISTOPHER J H PORTER ; WILLIAM N CHARMAN. Lipid-based formulations for oral administration: opportunities for bioavailability enhancement and lipoprotein targeting of lipophilic drugs. J. of Receptor and Signal Transduction Research, 01, tom 21, (2, 3) [0024]