(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/05 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/16 ( ) A61K 31/215 ( ) A61K 31/167 ( ) A61K 31/192 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja łączona zawierająca ibuprofen i paracetamol (30) Pierwszeństwo: NZ (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/19 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/07 (73) Uprawniony z patentu: AFT Pharmaceuticals Limited, Auckland, NZ (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HARTLEY CAMPBELL ATKINSON, Auckland, NZ (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 14007/12/P-RO/MW/KM EP Opis Dziedzina techniki Kompozycja łączona zawierająca ibuprofen i paracetamol [0001] Wynalazek dotyczy łączonej kompozycji do leczenia bólu. W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji do leczenia bólu, zawierającej ibuprofen i paracetamol. Tło wynalazku [0002] Bez recepty wypisanej przez praktykującego lekarza (tj. bez recepty, ang. over the counter ( OTC )), do leczenia bólu pełna dawka terapeutyczna paracetamolu (acetaminofen) wynosi 1000 mg, pełna dawka terapeutyczna ibuprofenu wynosi 400 mg. Całkowita dzienna ilość jest także ograniczona do 4000 mg paracetamolu i 1200 mg ibuprofenu na dzień, w dawkach podzielonych. Schematy dawkowania, zarówno dla paracetamolu, jak i ibuprofenu, podawanych pacjentom odrębnie często są zmaksymalizowane w celu podania pełnej samodzielnej dawki terapeutycznej. Należy dołożyć starań, żeby maksymalna dawka dzienna została osiągnięta, ale nie była przekroczona dla każdego z leków. Znane są farmaceutyczne kombinacje, takie jak paracetamol i kodeina (500 mg/8 mg) oraz ibuprofen i kodeina (200 mg/12,8 mg) w postaci pojedynczej dawki. Unikanie stosowania kodeiny może być zaletą ze względu na trudności z zaparciami, które są częstym działaniem niepożądanym. [0003] Kombinacje paracetamolu, ibuprofenu i kodeiny zawierające w jednej tabletce 250 mg paracetamolu, 200 mg ibuprofenu i 10 mg kodeiny są znane w Republice Południowej Afryki. Znana jest także kolejna kombinacja paracetamolu, aspiryny i kodeiny w postaci jednej dawki, zawierająca 325 mg paracetamolu, 325 mg aspiryny i 10 mg kodeiny. W obu przypadkach, w dawce dwóch kapsułek dostarczane są dawki paracetamolu niższe od terapeutycznych. W przypadku kombinacji z Republiki Południowej Afryki, 4 kapsułki dałyby pełną terapeutyczną dawkę paracetamolu OTC, a ilość ibuprofenu przekroczyłaby wtedy dozwolone wartości dopuszczalne dla dawek OTC. CA 1336,687 ujawnia tabletki zawierające ibuprofen ( mg), paracetamol ( mg) i kofeinę. W AE Pickering i wsp., British Journal of Anaesthesia, Jan 2002, 88, 1 omawia się badanie, w którym dzieciom po usunięciu migdałków podawano ibuprofen i paracetamol. Dozowano je w postaci oddzielnych syropów po przeliczeniu dawki przypadającej na masę ciała, a ibuprofen podawano po zabiegu jedynie w razie potrzeby. Pickering nie ujawnia dozowania jakimkolwiek pacjentom połączenia paracetamolu i ibuprofenu zgodnie z wynalazkiem. [0004] Paracetamol może być stosowany bez recepty w dawkach mg, co 4 do 6 godzin, aż do 4 g na dobę w leczeniu gorączki/bólu. Ibuprofen jest przyjmowany bez recepty w dawkach mg, co 6 godzin, aż do 1200 mg na dobę dla osiągnięcia analgezji.

3 - 2 - [0005] Ibuprofen jest zazwyczaj dobrze tolerowany w podzielonych, stosowanych bez konsultacji z lekarzem, dawkach do 1,2 g na dobę, ale wciąż wiąże się z występowaniem działań niepożądanych, takich jak uszkodzenie przewodu pokarmowego u niektórych osób. (Odniesienie: Scheiman JM i wsp Randomizowane kontrolowane porównanie ibuprofenu w maksymalnej dawce stosowanej bez recepty z wypisywaną na receptę dawką celekoksybu, a wywoływanie uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Clin Gastroenterol Hepatol 2(4): 290-5) i szeregu innych działań niepożądanych (odniesienie: AHFS Drug Information, 2004). [0006] Paracetamol jest jednakże traktowany jako względnie nietoksyczny w dawkach terapeutycznych (AHFS Drug Information 2004). [0007] Z doniesień literaturowych wiadomo, że dla niektórych leków częstość podawania jest bardziej istotna dla wystąpienia działań niepożądanych, niż całkowita dawka (IR Edwards, Pharmacological Basis of Adverse Drug Reactions, rozdział 6, str. 293 w Avery's Drug Treatment, 1996, wydanie czwarte: Adis international, Auckland). Sugeruje to, że podawanie 2 x 150 mg ibuprofenu cztery razy dziennie może być lepiej tolerowane niż podawanie 2 x 200 mg trzy razy dziennie. Tego typu zasada stoi również po części za stosowaniem produktów o przedłużonym uwalnianiu, gdzie lek jest stopniowo uwalniany, co pozwala na unikanie ekstremalnych efektów oddziaływania poziomu maksymalnego i minimalnego, charakterystycznych dla postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. Jest również możliwe, że zmniejszenie ilości ibuprofenu podawanego w pojedynczej dawce poprawi tolerancję ibuprofenu. [0008] Istnieje jednak obawa, że stosowanie mniejszej dawki ibuprofenu spowoduje zmniejszenie ulgi w bólu na skutek zmniejszenia stężenia maksymalnego leku, w wyniku czego zmniejszy się skuteczność łagodzenia bólu. [0009] Byłoby dodatkowym atutem, aby móc dostarczać te leki w kombinacji, z dużą dawką terapeutyczną, aby zminimalizować liczbę dawek wymaganych w ciągu dnia, jednocześnie osiągając poziom maksymalnej dawki dobowej dla bardziej efektywnej ulgi w bólu. Zmniejszenie ilości ibuprofenu w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, przy zachowaniu skuteczności łagodzenia bólu i minimalizacji dawek, pozwoliłoby osiągnąć te korzyści. Zdolność do osiągnięcia skutecznego łagodzenia bólu przy zastosowaniu takiej kombinacji w leczeniu bólu krótkoterminowego przerywanego byłaby również zaletą. Taka kombinacja nie została wcześniej dostarczona, a koncepcja ta pozwoliłaby na osiągnięcie szeregu zalet, np. wygody podawania, zwiększenia skłonności użytkownika do przestrzegania zaleceń i skutecznego łagodzenia bólu w czasie. Streszczenie wynalazku [0010] Zgodnie z jednym aspektem wynalazku dostarcza się łączoną kompozycję farmaceutyczną do leczenia bólu, zawierającą około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu i około 475 mg do około 500 mg paracetamolu. [0011] Korzystnie proporcja paracetamol: ibuprofen wynosi około 50:15.

4 - 3 - [0012] Korzystnie kompozycja zawiera mg ibuprofenu i mg paracetamolu. [0013] Korzystnie ibuprofen jest obecny jako sól, ester lub postać skompleksowana w ilości odpowiedniej do dostarczenia od około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu. [0014] Korzystnie kompozycja zawiera 150 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu. [0015] Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania jako dwie dawki jednostkowe cztery razy dziennie. [0016] Korzystnie kompozycja ma postać tabletki lub kapsułki. [0017] Zgodnie z innym aspektem wynalazku zapewnia się stosowanie od około 475 mg do około 500 mg paracetamolu i około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu w wytwarzaniu leku do podawania w postaci dwóch dawek jednostkowych cztery razy dziennie do leczenia bólu. [0018] Korzystnie proporcja paracetamol: ibuprofen wynosi około 50:15. [0019] Korzystnie ibuprofen jest obecny jako sól, ester lub postać skompleksowana w ilości odpowiedniej do dostarczenia od około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu. [0020] Korzystnie kompozycja zawiera mg ibuprofenu i mg paracetamolu w dawce jednostkowej. [0021] Korzystnie 150 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu przypada na dawkę jednostkową. [0022] Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku dostarcza się pakiet farmaceutyczny, zawierający tabletki lub kapsułki, z których każda tabletka lub kapsułka zawiera kompozycję farmaceutyczną według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 7, pakiet zawierający instrukcję dla użytkownika, by przyjmować dwie tabletki lub kapsułki nie częściej niż 4 razy dziennie. [0023] Korzystnie pakiet zawiera parzystą liczbę tabletek lub kapsułek. [0024] Korzystnie pakiet zawiera co najmniej 8 tabletek lub kapsułek. [0025] Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną do leczenia bólu, kompozycję zawierającą paracetamol i ibuprofen w stosunku w przedziale od 47,5: 12,5 do 50: 15, kompozycję poddaną formulacji do odrębnych jednostek dawkowania, dzięki którym przyjęcie jednej lub większej ilości pełnych jednostek dostarcza zasadniczo mg ibuprofenu i zasadniczo 950-1,000 mg paracetamolu, aby zapewnić synergistyczną ulgę w bólu. [0026] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest oferowana z instrukcją zalecającą użytkownikowi przyjęcie liczby jednostek dawkowania dostarczającej mg ibuprofenu i 950-1,000 mg paracetamolu. [0027] Korzystnie proporcja wynosi 50:15. [0028] Korzystnie kompozycja zawiera sól, ester lub skompleksowaną postać ibuprofenu w ilości wystarczającej do dostarczenia użytkownikowi ibuprofenu w proporcjach o wskazanym przedziale lub we wskazanym stosunku.

5 - 4 - [0029] Korzystnie każda jednostka dawkowania ma postać tabletki lub kapsułki. [0030] Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania cztery razy dziennie. [0031] Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku, dostarcza się łączoną kompozycję farmaceutyczną odpowiednią do leczenia bólu, kompozycję zawierającą paracetamol i ibuprofen w stosunku w przedziale od 47,5: 12,5 do 50: 15 odpowiednią dla zapewnienia synergistycznej ulgi w bólu. [0032] Korzystnie paracetamol i ibuprofen są jedynymi składnikami czynnymi. [0033] Korzystnie proporcja paracetamolu do ibuprofenu wynosi 50:15. [0034] Korzystnie kompozycja zawiera sól, ester lub skompleksowaną postać ibuprofenu w ilości wystarczającej do dostarczenia użytkownikowi ibuprofenu w proporcjach o wskazanym przedziale lub we wskazanym stosunku. [0035] Korzystnie kompozycja zawiera tabletkę lub kapsułkę. [0036] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do podawania cztery razy dziennie. [0037] Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną do leczenia bólu, kompozycję zawierającą paracetamol i ibuprofen poddaną formulacji do odrębnych jednostek dawkowania, dzięki którym przyjęcie jednej lub większej ilości pełnych jednostek dostarcza zasadniczo mg ibuprofenu i zasadniczo 950-1,000 mg paracetamolu, aby zapewnić synergistyczną ulgę w bólu, oferowaną z instrukcją zalecającą użytkownikowi przyjęcie liczby jednostek dawkowania koniecznej do dostarczenia mg ibuprofenu i 950-1,000 mg paracetamolu. Szczegółowy opis wynalazku [0038] Wynalazek w ogólnym zarysie odnosi się do preparatu farmaceutycznego zawierającego zarówno ibuprofen, jak i paracetamol, który nadaje się do podawania doustnego do leczenia bólu, i który może być przyjmowany bez zbędnej trudności. W szczególności preparat farmaceutyczny służy do zapewnienia chwilowej ulgi w bólu, takim jak ból głowy, ból menstruacyjny i ból mięśniowo-szkieletowy. Przy doświadczaniu takiego bólu zaletą byłaby możliwość podania pełnej dziennej dawki terapeutycznej OTC ( bez recepty ) obu czynnych środków przeciwbólowych w schemacie dawkowania, który pozwala na osiągnięcie maksymalnej dawki dziennej bez jej przekroczenia. [0039] Preparat farmaceutyczny według wynalazku łączy ibuprofen i paracetamol. Dostarczenie maksymalnych dawek terapeutycznych w kompozycji łączonej paracetamolu i ibuprofenu wymaga użycia 1000 mg paracetamolu i 400 mg ibuprofenu. Przy dostarczaniu w tej kombinacji cztery razy dziennie, by dać maksymalną dawkę dzienną 4000 mg paracetamolu, odpowiednia ilość dostarczanego dobowo ibuprofenu będzie wynosić 1600 mg, 400 mg nadmiarowo wobec maksymalnej ilości 1200 mg. Ograniczenie maksymalnej dawki terapeutycznej do trzech dawek dziennie da maksymalną dzienną dawkę ibuprofenu, ale

6 - 5 - spowoduje nieefektywne użycie paracetamolu, który przy dawce dziennej w ilości 3000 mg będzie poniżej maksymalnej dozwolonej dziennej dawki wynoszącej 4000 mg. [0040] Kompozycja łączona według wynalazku zawiera około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu i około 475 mg do około 500 mg paracetamolu. Pozwala to na przyjmowanie kompozycji 4 razy dziennie, co skutkuje przyjęciem pełnej dawki OTC na dobę, ale z niższymi poziomami szczytowymi ibuprofenu. Oferuje to perspektywę zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych, mogących wynikać z użycia ibuprofenu, ale niesie ze sobą ryzyko, że łagodzenie bólu może być słabsze, a w rezultacie niewystarczające. Nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy kombinacja ibuprofen/paracetamol jest podawana w ilości i w schemacie według wynalazku, daje to niewielką redukcję lub brak redukcji efektu łagodzenia bólu. W rzeczywistości, łagodzenie bólu jest dużo bardziej skuteczne, w porównaniu do tej samej ilości ibuprofenu podawanej samodzielnie. Jest zatem możliwe, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających z poziomu szczytowego zastosowanego ibuprofenu przy zachowaniu lub poprawie efektu redukcji bólu. Przypuszcza się, że obserwowana skuteczność kombinacji może wynikać z synergicznej reakcji zachodzącej pomiędzy ibuprofenem i paracetamolem po podaniu. [0041] Zgłaszający wynalazek przyznają zatem, że dostosowanie stosunku paracetamolu względem ibuprofenu zmaksymalizowałoby skuteczność, z jaką można by podawać kompozycję łączoną, by zapewnić, że poszczególne dawki terapeutyczne mają stężenie wystarczająco wysokie, aby zapewnić skuteczne łagodzenie bólu, z jednoczesnym oferowaniem maksymalnej dawki dobowej. Przez zmniejszenie ilości ibuprofenu w kompozycji do wysokości niższej niż zalecana maksymalna samodzielna dawka terapeutyczna, można go podawać częściej w ciągu dnia, aby doprowadzić do podania maksymalnej dawki dziennej. To pozwala na podawanie kompozycji łączonej zawierającej około 1000 mg paracetamolu i około 300 mg ibuprofenu (około 500 mg paracetamolu + około 150 mg ibuprofenu w 2 tabletkach/kapsułkach) cztery razy na dobę, w wyniku czego podawana jest maksymalna dawka dobowa każdego z leków. Oczekiwaną stratą jest to, że ilość ibuprofenu przypadającego na jedną podawaną dawkę jest mniejsza, więc można oczekiwać, że łagodzenie bólu nie będzie wystarczające lub będzie co najmniej słabsze. Jak wspomniano wcześniej, nieoczekiwanie stwierdzono, że nie dzieje się tak w tym przypadku. Łagodzenie bólu zachowuje stale co najmniej równoważną skuteczność. [0042] Stwierdzono również nieoczekiwanie, że kompozycja (stosunek paracetamol: ibuprofen od około 47,5: 12,5 do około 50:15, korzystnie 50:15) zapewnia wzmożone łagodzenie bólu w przedziale czasu po podaniu pierwszej dawki w porównaniu do działania poszczególnych składników czynnych podawanych w monoterapii. Efekt ten sam w sobie dostarcza opcje leczenia bólu w sytuacji, gdy dalsze podawanie może nie być potrzebne. Pacjent uzyskuje skuteczne złagodzenie bólu będąc w stanie połykać zmniejszone ilości ibuprofenu. Aby osiągnąć ten efekt jest bardzo korzystne, by najniższa samodzielna dawka ibuprofenu dla dorosłych wynosiła około 250 mg, przyjmowana z około 950 mg paracetamolu (np. w 2 tabletkach/pigułkach, z 125 mg ibuprofenu i 475 mg paracetamolu w każdej pigułce). Największa ilość substancji czynnych będzie zależeć od aspektów praktycznych, takich jak

7 - 6 - aspekty bezpieczeństwa odnoszące się do maksymalnej wysokości dawki OTC dziennie i rozmiaru uzyskanej pigułki/kapsułki. Korzystnie ilość substancji czynnych w jednej pigułce/kapsułce będzie wynosić około 150 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu. Dwie takie pigułki/kapsułki będą przyjmowane dla zapewnienia pojedynczej dawki 300 mg ibuprofenu i 1000 mg paracetamolu. Chociaż można wyprodukować pigułki/kapsułki zawierające więcej niż 500 mg paracetamolu i 150 mg ibuprofenu, takie opcje nie są korzystne ze względu na wielkość pigułki/kapsułki i wynikające z tego trudności związane z wchłanianiem i przestrzeganiem zaleceń. [0043] Jak wiadomo fachowcom z danej dziedziny, można również stosować farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry dwóch substancji czynnych. Na przykład, ibuprofen jest zwykle podawany w postaci kwasu, ale można także użyć różne sole, estry i inne kompleksy. Obejmuje to sole lizyny i sole sodowe, estry gwajakolu i pirydoksyny oraz pochodne aminoetanolu, pochodne izobutanoloaminowe i megluminowe. Ibuprofen jest zwykle podawany w postaci mieszaniny racemicznej ale preparaty zawierające jedynie S (+)-izomer (deksybuprofen) są dostępne w niektórych krajach. [0044] Widocznie, gdy w formulacji jest używana postać soli, konieczne będzie użycie wystarczającej jej ilości dla zapewnienia pożądanej ilości kwasu (np. 342 mg lizynianu ibuprofenu = 200 mg ibuprofenu). [0045] W korzystnej postaci, składniki aktywne (paracetamol: ibuprofen) poddawane są formulacji w stosunku około 50:15 w pojedynczej tabletce lub kapsułce, w ilościach wagowych, które są odpowiednie do podawania cztery razy dziennie, aby uzyskać zalecaną dawkę maksymalną (bez recepty przepisanej przez lekarza), bez nadmiernego podawania tabletek lub kapsułek. Biorąc pod uwagę ilości wagowe składników, które można użyć, korzystnie, żeby preparat farmaceutyczny podawano w dwóch tabletkach lub kapsułkach w celu ułatwienia połknięcia przez użytkownika. Stwierdzono, że możliwe jest uzyskanie formulacji preparatu, zawierającej paracetamol (500 mg) i ibuprofen (150 mg) w pojedynczej tabletce lub kapsułce. Zatem dwie tabletki/kapsułki cztery razy dziennie (tj. w okresie 24 godzin; korzystnie qid) dostarczą maksymalną dopuszczalną dawkę dzienną. [0046] Pomimo tego, że skuteczne leczenie bólu można osiągnąć w okresie po podaniu pierwszej dawki, zaleca się zastosowanie schematu podawania cztery razy dziennie. Ta nowa kombinacja ilości składników i schematu dozowania pozwala na proste, skuteczne i możliwe do osiągnięcia leczenie bez recepty w łagodzeniu bólu, przezwyciężając tym samym problemy, które mogą wystąpić w potrzebie stosowania leków bez konsultacji z lekarzem. Problemy te będą obejmować łatwość dostosowywania się do wymaganego systemu dozowania. Dwie tabletki lub kapsułki cztery razy dziennie to względnie prosty schemat dawkowania, łatwy do osiągnięcia dla użytkownika. Zwiększenie tej ilości może prowadzić do problemów dotyczących dawkowania i podawania. Jest to dodatkowa zaleta, poza możliwością zmniejszenia występowania działań niepożądanych. Ilość ibuprofenu i paracetamolu może zostać skorygowana do nieco niższego poziomu w razie potrzeby, w celu zachowania marginesu bezpieczeństwa z punktu widzenia codziennej dawki. Ilość ibuprofenu (jako kwasu) w pojedynczej dawce wynosiłaby zatem od około 125 mg do około 150 mg a

8 - 7 - ilość paracetamolu od około 475 mg do około 500 mg. Dopuszczalne odmiany farmaceutyczne są z założenia objęte zakresem wynalazku. [0047] Składniki będą formułowane w tabletkę lub kapsułkę z użyciem znanych farmaceutycznych nośników i rozczynników. Korzystnie będą formułowane do postaci tabletki powlekanej o wielkości zdolnej do pomieszczenia korzystnych ilości danego składnika. Korzystnie będzie to kształt owalny, ze względu na łatwe połykanie, powleczony otoczką. Kompozycja może także być podawana, na przykład, w dwóch kapsułkach o rozmiarze 00. W mniej korzystnym aspekcie substancje czynne mogą być podawane w oddzielnych dawkach jednostkowych. Rezultatem byłoby na przykład podawanie dwóch pigułek/kapsułek paracetamolu 500 mg i dwóch pigułek/kapsułek 150 ibuprofenu. Jest to mniej korzystne niż podanie czterech pigułek/kapsułek, gdyż nie sprzyja przestrzeganiu zaleceń przyjmowania. [0048] Zasadniczo, stosując stosunek około 50: 15 (np. 500 mg paracetamolu: 150 mg ibuprofenu) można dogodnie dostarczyć użytkownikowi pełną dzienną dawkę terapeutyczną OTC (bez recepty) w dwóch tabletkach/kapsułkach do spożycia 4 razy dziennie (tj. co 6 godzin). Spożywanie większych ilości pigułek w pojedynczej dawce nie jest praktyczne i nasila opór konsumentów. [0049] W korzystnej postaci, tabletka zawierająca substancje czynne będzie tworzona za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnych składników, obejmujących skrobię kukurydzianą, koloidalny dwutlenek krzemu, dwusodową sól EDTA, poliwinylopirolidon, benzoesan sodu, koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, sodowy glikolan skrobi. Dopuszcza się również stosowanie innych farmaceutycznie dopuszczalnych składników, jakie są znane fachowcom w danej dziedzinie. [0050] Paracetamol można dostarczać zarówno w postaci proszku, jak i w postaci krystalicznej. [0051] Ibuprofen można dostarczać w dowolnej odpowiedniej wielkości cząstek, takiej jak rozmiar cząstek 25 mikronów lub 50 mikronów. [0052] Korzystnie, przy przygotowywaniu formulacji należy stosować wodę oczyszczoną. [0053] Tabletki/kapsułki ( pigułki ) należy korzystnie prezentować konsumentowi jako część pakietu farmaceutycznego, takiego jak opakowanie blistrowe, co jest dobrze znane w tej dziedzinie. Pakiet powinien zawierać wewnątrz parzystą liczbę pigułek, korzystnie co najmniej 8 tabletek, a także instrukcję, by przyjmować po 2 pigułki nie więcej niż 4 razy dziennie (tj. w ciągu 24 godzin). Korzystnie instrukcje będą nakazywać przyjmowanie tabletek w odstępach co 6 godzin (tj. qid). Oczywiście dopuszcza się sprzedawanie tabletek w butelce, gdzie tabletki znajdują się luzem w butelce. Przykłady Przykład 1: Tabletki do stosowania doustnego [0054]

9 - 8 - Rdzeń Paracetamol 500,0 mg Ibuprofen 150,0 mg Skrobia kukurydziana (sucha mieszanka) 14,83 mg Koloidalny dwutlenek krzemu 1,70 mg Skrobia kukurydziana (do pasty) 22,5 mg Sól dwusodowa EDTA 0,50 mg Poliwinylopirolidon 7,54 mg Benzoesan sodu 1,00 mg Skrobia kukurydziana (substancja poślizgowa) 12,50 mg Koloidalny dwutlenek krzemu 12,00 mg Stearynian magnezu 2,45 mg Sodowy glikolan skrobi 25,00 mg Woda oczyszczona q.s. Otoczka powlekająca Hydroksypropylometyloceluloza 7,20 mg Glikol polietylenowy ,80 mg Dwutlenek tytanu (substancja barwiąca) 0,21 mg Hydroksybenzoesan metylu 0,20 mg Hydroksybenzoesan propylu 0,02 mg Woda oczyszczona q.s. Ogółem 758,45 mg Przykład 2: Otrzymywanie tabletek A. Otrzymywanie mieszaniny granulacyjnej [0055] 1. odważyć ibuprofen i paracetamol, przesiać za pomocą odpowiedniego odsiewacza wibracyjnego i przenieść do mieszalnika. Odrzucić wszelki materiał, który nie przechodzi przez sito # odważyć i przesiać skrobię kukurydzianą za pomocą odpowiedniego odsiewacza wibracyjnego (sito #40) i przenieść do mieszalnika.

10 odważyć i przesiać koloidalny dwutlenek krzemu za pomocą odpowiedniego odsiewacza wibracyjnego (sito #100) i przenieść do mieszalnika. 4. mieszać przez minut przy małej prędkości. B. Granulacja na mokro i suszenie [0056] 1. Dodać wodę oczyszczoną (0,03 ml/tabletka) do pojemnika ze stali nierdzewnej. 2. Przesiać skrobię kukurydzianą (do pasty) przy pomocy stosownego sita (na przykład #60) i mieszać do momentu utworzenia półpłynnej masy. 3. Dodać wodę oczyszczoną (0,18 ml/tabletka) do odpowiedniego mieszalnika planetarnego z płaszczem i ogrzewać do wrzenia. 4. Dodać sól dwusodową EDTA, poliwinylopirolidon i benzoesan sodu. Rozpuścić i mieszać przez 5-6 minut do momentu uzyskania klarownego roztworu. 5. Dodać półpłynną masę skrobiową w warunkach ciągłego mieszania, do momentu uzyskania przezroczystej pasty. 6. Schłodzić pastę do temperatury C przez cyrkulację zimnej wody w płaszczu mieszalnika planetarnego. 7. Powoli dodać pastę do granulatora szybkoobrotowego, mieszać przy małej prędkości, a następnie przy dużej prędkości do uzyskania stosownej konsystencji. 8. Wyładować mokre granulki do suszarki ze złożem fluidalnym, utrzymując najpierw małe prędkości mieszalnika i rozdrabniacza, a następnie duże prędkości. Suszyć do momentu, gdy wartość ubytku masy wskutek wysuszenia (LOD; ang. loss on drying) nie przekracza 1% wag./wag. C. Przesiewanie na sucho, mielenie i stosowanie substancji poślizgowych [0057] 1. Odsiać wysuszone granulki w odpowiednim młynku wielofunkcyjnym z sitem 2,5 mm. Zmielić pozostałe granulki ponownie. 2. Sprawdzić teoretyczny uzysk (99-100%). 3. Odważyć i przesiać przez sito o numerze oczek 40 [na długości 1 cala] na odpowiednim przesiewaczu wibracyjnym sodowy glikolan skrobi, stearynian magnezu, koloidalny dwutlenek krzemu, a skrobię kukurydzianą (substancję poślizgową) przez sito o numerze oczek 100. Przenieść substancje poślizgowe do wysuszonych granulek i mieszać przez 5 minut przy 25 rpm w odpowiednim mieszalniku. 4. Sprawdzić teoretyczny uzysk (99-100%). E. Kompresja masy tabletkowej, powlekanie i polerowanie [0058]

11 Skompresować przy pomocy tabletkarki rotacyjnej o określonych stemplach do postaci tabletek. 2. Dodać składniki powlekające, hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy 6000, dwutlenek tytanu (substancję barwiącą), hydroksybenzoesan metylu, hydroksybenzoesan propylu do wody, w celu utworzenia półpłynnej masy (10-12% wag./obj.). 3. Powlekać tabletki przy pomocy odpowiedniej powlekarki automatycznej. Nastawić pistolety natryskowe (3) na stosowną szybkość np. 35 ml/min, tj. 105 ml/min i powlekać tabletki. 4. Polerować tabletki końcowe woskiem (wosk pszczeli 0,1 mg/tabletka i woskiem karnauba 0,3 mg/tabletka). Rozpryskiwać zmieszane woski nad tabletkami i obracać przez około 10 minut. [0059] Tabletki spełniają wymogi Farmakopei Europejskiej i Farmakopei Amerykańskiej co do czasu dezintegracji. Przykład 3: Tabletki do stosowania doustnego [0060] Część 1 (mieszanie na sucho) Paracetamol Ibuprofen Skrobia kukurydziana (sucha mieszanka) Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia wstępnie żelowana Kroskarmeloza sodowa 500,0 mg 150,0 mg 25,32 mg 30,00 mg 32,00 mg 2,50 mg Część II (Granulowanie) Skrobia kukurydziana (pasta) Parahydroksybenzoesan metylu Parahydroksybenzoesan propylu Woda oczyszczona 50,00 mg 0,30 mg 0,03 mg q.s. Część III (stosowanie substancji poślizgowych) Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa 10,00 mg 10,00 mg

12 Stearynian magnezu Talk 4,85 mg 10,00 mg Powlekanie otoczką Opadry white OYLS Talk Woda oczyszczona Przykład 4: Otrzymywanie tabletek z przykładu 3 Część I [0061] Część II [0062] 14,00 mg 1,00 mg 1. Przenieść, przesiać i połączyć w odpowiednim szybkoobrotowym mieszalnikugranulatorze ze stali nierdzewnej paracetamol, ibuprofen, skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokrystaliczną, wstępnie żelowaną skrobię i kroskarmelozę sodową. Mieszać przez 10 minut. 1. Przenieść do pojemnika ze stali nierdzewnej wodę oczyszczoną (ilość równoważną 6,00 L/120,000 partię tabletek) i skrobię kukurydzianą, mieszać do otrzymania jednolitej półpłynnej masy. 2. Przenieść wodę (30,00 L/120,000 partię tabletek) do kotła ze stali nierdzewnej do otrzymywania pasty, podgrzewać do wrzenia i rozpuścić parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. 3. Dodać półpłynną masę skrobiową, przy ciągłym mieszaniu, w celu żelowania. 4. Powoli dodawać pastę skrobiową do mieszaniny z Części I w szybkoobrotowym mieszalniku-granulatorze. Prowadzić powoli ostrza mieszalnika przez minut, a następnie równocześnie uruchomić mieszadło z niewielką prędkością i rozdrabniacz z dużą szybkością przez 5-7 minut. 5. Poddać powyższą masę granulacji przy użyciu wielofunkcyjnego młynka wyposażonego w 8 mm sito, z nożami skierowanymi ku przodowi, ze średnią szybkością. 6. Suszyć mokry granulat w suszarce ze złożem fluidalnym w temperaturze C aż do momentu, gdy otrzymana wartość LOD będzie zawierać się w przedziale 2,5-3,5% wag./wag. 7. Przesiać wysuszony granulat za pomocą przesiewacza wyposażonego w sito o numerze oczek 20 [na długości 1 cala] a produkt nadwymiarowy poddać obróbce w q.s.

13 młynku wielofunkcyjnym z sitem 1,5 mm, z nożem skierowanym do przodu, przy nastawieniu średniej prędkości. Część III: Mieszanina końcowa 1. Przenieść zmielone granulki do wewnątrz-procesowej mieszarki z pojemnikiem. 2. Przesiać skrobię kukurydzianą, kroskarmelozę sodową oraz oczyszczony talk, i przenieść do zmieszanych granulek. 3. Mieszać przez 4 minuty przy niewielkiej prędkości, utrzymując rozdrabniacz w pozycji wyłączonej i odnotować czas mieszania wstępnego. Tabletkowanie [0064] 1. Poddać mieszaninę końcową kompresji za pomocą tabletkarki, wyposażonej w stemple o kształcie kapsułki, by uzyskać masę 825 mg przypadającą na tabletkę. Przygotowanie otoczki powlekającej [0065] Zmieszać Opadry white, oczyszczony talk i wodę (13,20 L/120,000 partię tabletek), mieszać przez 10 minut, sprawdzić wagę, w razie potrzeby dodać więcej wody, by uzyskać wymaganą wagę, filtrować zawiesinę przez tkaninę nylonową 100#. Powlekanie otoczką [0066] 1. Powlekanie skompresowanych tabletek zawiesiną powlekającą w bębnie drażerskim. 2. Polerowanie powlekanych tabletek oczyszczonym talkiem w bębnie drażerskim. [0067] Tabletki spełniają wymogi Farmakopei Europejskiej i Farmakopei Amerykańskiej co do czasu dezintegracji. Przykład 5 [0068] Kombinację z przykładu 3 testowano w badaniu pilotażowym stosując model bólu zębów, tj. pacjentom podawano albo 2 tabletki paracetamolu 500 mg + ibuprofen 150 mg, albo 2 tabletki 150 mg zawierające wyłącznie ibuprofen, cztery razy dziennie dla osiągnięcia analgezji po ekstrakcji zęba mądrości w znieczuleniu miejscowym. Wyniki na skali bólu w spoczynku i w stanie aktywności mierzono za pomocą wizualnych skal analogowych natężenia bólu, które wykorzystano do wyprowadzenia parametru powierzchnia-pod-krzywą (AUC) skali bólu. Niższe AUC oznacza lepsze łagodzenie bólu. [0069] Wyniki przedstawione w tabeli 1 są zaskakujące, co do tego, że pomimo ograniczonej liczby pacjentów wykazano dla wszystkich parametrów wyraźną przewagę kombinacji paracetamol 500 mg + ibuprofen 150 mg w leczeniu bólu nad samym ibuprofenem.

14 TABELA 1 AUC skala bólu (mm x min) Leczenie Odpoczynek Aktywność Ibuprofen (N=2) Średnia 34,105 40,015 Mediana 34,105 40,015 Minimum 11,335 12,368 Maksimum 56,876 67,662 Maxigesic (N=3) Średnia 9,970 10,053 Mediana 3,780 3,510 Minimum 0 0 Maksimum 26,130 26,650 [0070] Wynalazek umożliwia skuteczne złagodzenie bólu, które osiąga się za pomocą zmniejszonych ilości ibuprofenu, w połączeniu z paracetamolem. W rezultacie uzyskuje się minimalizację potencjalnych reakcji niepożądanych, wywoływanych szczytowymi ilościami ibuprofenu. Kompozycja pozwala na nastawienie schematu kontroli bólu, która jest osiągalna i skuteczna dla użytkownika, i którą można dostarczyć bez recepty. Przykład 6 [0071] Tabela 2 poniżej przedstawia porównanie średnich wyników natężenia bólu, mierzonych przy pomocy wizualnej skali analogowej (VAS) dla samodzielnie stosowanego ibuprofenu, samodzielnie stosowanego paracetamolu i kompozycji ibuprofen + paracetamol w modelu bólu zębów. Niższy wynik punktowy w skali VAS oznacza mniejszy ból, na skutek zapewnienia lepszego łagodzenia bólu. Wyniki VAS dla samodzielnie stosowanego ibuprofenu i kompozycji ibuprofen + paracetamol (Maxigesic) wyliczano z badań AUC, jak donoszono w przykładzie 5. Wyniki natężenia bólu obliczano raczej jako średnie w przedziale czasu po podaniu pierwszej dawki, niż wartości AUC, aby umożliwić porównanie z wartościami literaturowymi dla paracetamolu w modelu bólu zębów. TABELA 2 Grupa leczenia Ibuprofen 300 mg qid Średni wynik natężenia bólu w spoczynku (w przedziale czasu po podaniu pierwszej dawki) 28 mm

15 Maxigesic qid (Paracetamol 1000 mg + ibuprofen 300 mg) Paracetamol 1000 mg (RA Seymour i wsp. 2003) 8 mm 42 mm (w ciągu 4 godzin) mm (0-30 minut) [0072] Odniesienie dotyczące paracetamolu: RA Seymour i wsp. An investigation into the comparative efficacy of soluble aspirin and solid paracetamol in postoperative pain after third molar surgery. Br Dental J (2003) 194(3), Porównanie bólu po zabiegu stomatologicznym przez 240 minut po dozowaniu. Pacjenci przyjmowali paracetamol 1000 mg lub rozpuszczalną aspirynę 900 mg. [0073] Wyraźnie widoczna była skuteczność kombinacji ibuprofen + paracetamol (Maxigesic) w porównaniu z samodzielnie stosowanymi substancjami czynnymi, co znajdowało odzwierciedlenie w porównaniu wyników w skali VAS. Ten wzmożony efekt ulgi w bólu w czasie po podaniu pierwszej dawki jest niespodziewany i oferuje użytkownikowi zalety w kontroli łagodzenia bólu. Obserwowany dla kombinacji wzrost skuteczności łagodzenia bólu w pierwszym przedziale bólu, przy zmniejszonej ilości ibuprofenu oferuje użytkownikom opcje kontroli bólu przy zwalczaniu bólu przerywanego przez podawanie pojedynczej dawki. Wzmożony efekt wspiera wyniki zaobserwowane przy codziennym podawaniu (4 razy dziennie przy maksymalnym podawaniu OTC) i pokazuje, że przy proporcji substancji czynnych, stosowanej w leczeniu (tj. od około 47,5: 12,5 do około 50:15; korzystnie około 50:15 paracetamol: ibuprofen) występuje synergiczny efekt łagodzenia bólu. [0074] Tam, gdzie w powyższym opisie dokonano odniesienia do konkretnych składników lub liczb całkowitych według wynalazku mających znane odpowiedniki, takie odpowiedniki włączone są w zakres objęty wynalazkiem, jak gdyby przytoczono je odrębnie. [0075] Chociaż wynalazek został opisany wyłącznie poprzez przykłady i w odniesieniu do możliwych przykładów wykonania, należy rozumieć, że dopuszcza się dokonywanie modyfikacji lub ulepszeń. Sporządziła i zweryfikowała Mirosława Ważyńska Rzecznik patentowy

16 Zastrzeżenia patentowe 1. Łączona kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu, zawierająca około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu i około 475 mg do około 500 mg paracetamolu. 2. Kompozycja łączona według zastrzeżenia 1, w której proporcja paracetamol: ibuprofen wynosi około 50: Kompozycja łączona według zastrzeżenia 1, w której kompozycja ma mg ibuprofenu i mg paracetamolu. 4. Kompozycja łączona według zastrzeżenia 1 albo 2, w której ibuprofen jest obecny jako sól, ester lub postać skompleksowana, w ilości odpowiedniej do dostarczenia od około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu. 5. Kompozycja łączona według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 4, w której kompozycja ma 150 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu. 6. Kompozycja łączona według dowolnego z zastrzeżeń 1 do 5, w której kompozycja jest odpowiednia do podawania jako dwie dawki jednostkowe cztery razy dziennie. 7. Kompozycja łączona według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, w postaci tabletki lub kapsułki. 8. Zastosowanie od około 475 mg do około 500 mg paracetamolu i od około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu na jednostkę dawkowania do wytwarzania kompozycji według zastrzeżenia 1 do podawania w postaci dwóch dawek jednostkowych cztery razy dziennie, w leczeniu bólu. 9. Zastosowanie według zastrzeżenia 8, w którym stosunek paracetamol: ibuprofen wynosi około 50: Zastosowanie według zastrzeżenia 8, w którym ibuprofen jest obecny jako sól, ester lub postać skompleksowana, w ilości odpowiedniej do dostarczenia od około 125 mg do około 150 mg ibuprofenu. 11. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 8 lub 10, w którym kompozycja ma mg ibuprofenu i mg paracetamolu na dawkę jednostkową. 12. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrzeżeń 8 do 11, w którym 150 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu jest użyte jako dawka jednostkowa. 13. Pakiet farmaceutyczny zawierający tabletki lub kapsułki, z których każda tabletka lub kapsułka zawierają kompozycję farmaceutyczną według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, przy czym tabletki lub kapsułki stosuje się po dwie naraz i nie więcej niż 4 razy dziennie.

17 Pakiet farmaceutyczny według zastrzeżenia 13, w którym pakiet zawiera parzystą liczbę tabletek lub kapsułek. 15. Pakiet farmaceutyczny według zastrzeżenia 13 lub 14, w którym pakiet zawiera co najmniej 8 tabletek lub kapsułek. 16. Farmaceutyczna kompozycja łączona odpowiednia do leczenia bólu, kompozycja zawierająca paracetamol i ibuprofen w stosunku w przedziale od 47,5: 12,5 do 50: 15 dla zapewnienia synergistycznej ulgi w bólu; w której paracetamol i ibuprofen są jedynymi składnikami czynnymi. 17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 16, kompozycja do dostarczania mg ibuprofenu i 950-1,000 mg paracetamolu na jedno dawkowanie. 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 16 lub 17, przy czym kompozycja zawiera sól, ester lub postać skompleksowaną ibuprofenu, w ilości odpowiedniej do dostarczenia ibuprofenu użytkownikowi, w przedziale proporcji wskazanych dla takiego zastrzeżenia. 19. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń 16 do 18, w którym każda jednostka dawkowania oznacza tabletkę lub kapsułkę. 20. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń 16 do 19, w którym kompozycję podaje się cztery razy dziennie. 21. Farmaceutyczna kompozycja łączona według któregokolwiek z zastrzeżeń 16 do 21, kompozycja poddana formulacji do odrębnych jednostek dawkowania, dzięki którym przyjęcie jednej lub większej ilości pełnych jednostek dawkowania dostarcza zasadniczo mg ibuprofenu i zasadniczo 950-1,000 mg paracetamolu. 22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 16, w której stosunek paracetamol: ibuprofen wynosi 50: Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu, kompozycja zawierająca paracetamol i ibuprofen poddane formulacji do odrębnych jednostek dawkowania, dzięki którym przyjęcie jednej lub większej ilości pełnych jednostek dawkowania dostarcza zasadniczo mg ibuprofenu i zasadniczo 950-1,000 mg paracetamolu, aby zapewnić synergistyczną ulgę w bólu, kompozycja do dostarczania mg ibuprofenu i 950-1,000 mg paracetamolu na jedno dawkowanie. Sporządziła i zweryfikowała Mirosława Ważyńska Rzecznik patentowy