(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/HU02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/HU02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/565 ( ) A61P 15/18 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel i zastosowanie lewonorgestrelu (73) Uprawniony z patentu: RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR RT., Budapeszt, HU (30) Pierwszeństwo: , HU, P (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 08/05 (72) Twórca(y) wynalazku: PAUL F.A. VAN LOOK, Geneva, CH ILLÉSNÉ BALOGH, Budapeszt, HU KATALIN KOMÁNDI, Budapeszt, HU LÁSZLÓ NEMES, Budapeszt, HU ZSOLT SZABÓ, Csömör, HU (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej, zawierający lewonorgestrel i zastosowania lewonorgestrelu do wytwarzania leku. Wiadomo, iż w wielu przypadkach, w których zachodzi stosunek należy ze wszech miar zapobiegać zapłodnieniu. W celu zapobiegania niepożądanemu zapłodnieniu w przypadku regularnych i planowanych stosunków dostępnych jest szereg środków ochronnych i środków farmaceutycznych. Przykładami takich środków są prezerwatywy, krążki maciczne, wewnątrzmaciczne środki ochronne, jak również różne jedno- lub wielofazowe doustne środki antykoncepcyjne. Natomiast w przypadku nieplanowanych stosunków lub stosunków z niepełną antykoncepcją te środki nie są dostępne lub są dostępne w ograniczonej mierze, a zatem pewne środki zaradcze w celu zapobiegania zapłodnieniu muszą zostać podjęte po stosunku. Taka sytuacja ma miejsce przykładowo w przypadku kobiet, które prowadzą nieregularne życie seksualne lub są ofiarami gwałtów albo w przypadku gdy środek ochronny zapobiegający zapłodnieniu, np. prezerwatywa, ulega uszkodzeniu lub rozerwaniu. Mając na uwadze, iż w tych przypadkach antykoncepcję należy osiągnąć przed zagnieżdżeniem się zapłodnionego jaja, w stosunkowo krótkim czasie, te sposoby określa się mianem antykoncepcji doraźnej. Norgestrel i lewonorgestrel, czyli izomer D norgestrelu [±-17α-13-etylo-17-hydroksy-18,19- -dinorpregn-4-en-20-in-3-onu], od dawna stosuje się w złożonych preparatach będących środkami antykoncepcyjnymi. Przykładowym środkiem farmaceutycznym jest środek zwany OVRAL, wprowadzony na rynek w 1968 r., zawierający 0,05 mg etynyloestradiolu i norgestrelu. W brytyjskim opisie patentowym nr opisano wytwarzanie tabletek, kapsułek i zawiesin o działaniu anabolicznym, zawierających 5 mg norgestrelu jako substancji czynnej, przy czym w opisie działania biologicznego substancji czynnej podano, że jej działanie jako antagonisty estrogenu jest 53,7-krotnie silniejsze niż działanie progesteronu, a działanie progestogenu jest takie samo jak działanie progesteronu. W latach siedemdziesiątych przeprowadzono wszechstronne badania [The Journal of Reproductive Medicine, 13(2), (1974); Contraception, 7(5), , (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal of Fertility, 20, , (1975)] w celu zbadania zastosowania wielu progestyn, w tym lewonorgestrelu, jako rutynowych środków antykoncepcyjnych do stosowania po stosunku. Rutynowa antykoncepcja po stosunku oznacza, iż kobieta, która nie prowadzi regularnego życia płciowego, stosuje lek w sposób zamierzony, ale po stosunku. Stosowane pojedyncze dawki dzienne wynosiły μg. Wyniki tych badań wykazały, iż skuteczność antykoncepcyjna lewonorgestrelu po stosunku, w przypadku stosowania tylko tej substancji, była mała nawet w przypadku dawki 1 mg. A. A. Yuzpe i jego współpracownicy zamieścili w The Journal of Reproductive Medicine [13(2), (1974)] wyniki badań, w których jako środek antykoncepcyjny po stosunku stosowano środek farmaceutyczny zawierający 100 μg etynyloestradiolu i 1,0 mg norgestrelu w postaci pojedynczej dawki. Środek podawano przez pięć dni po stosunku bez zabezpieczenia. Później sposób ten zmodyfikowano. Okres możliwości stosowania środka skrócono od 5 dni do 72 godzin, natomiast dawkę podwajano w taki sposób, iż podawanie powtarzano w 12 godzin po pierwszym podaniu. [Fertility and Sterility, 28, , (1977), ibid. 37, (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15, , (1977)]. Ta modyfikacja spowodowała zwiększenie skuteczności tego sposobu. Po badaniach przeprowadzonych przez A. A. Yuzpe i jego współpracowników przeprowadzono wiele innych prób w celu wykazania skuteczności tego połączenia. W tych badaniach całkowita dawka etynyloestradiolu wynosiła 0,2 mg w połączeniu z 2,0 mg norgestrelu lub 1,0 mg lewonorgestrelu. Wyniki tych badań wykazały, że chociaż przy trybie podawania (tryb Yuzpe) występowało mniej działań ubocznych niż w przypadku stosowanych wcześniej w wysokich dawkach estrogenów (głównie w latach sześćdziesiątych), jednak występowanie nudności i wymiotów było nadal stosunkowo bardzo częste (odpowiednio 50 i 20%). Te działania uboczne były wywoływane działaniem estrogenu i powodowały zmniejszenie zdyscyplinowania pacjentów, a ponadto w przypadku występowania wymiotów, ulegała zmniejszeniu skuteczność leczenia. Zastosowanie lewonorgestrelu do antykoncepcji doraźnej odkryto w latach dziewięćdziesiątych. Wyniki badań opublikowano w dwu dobrze udokumentowanych publikacjach [Lancet, 352, , (1998) i Human Reproduction, 8(3), , (1993)]. Skuteczność tabletek zawierających tylko 0,75 mg lewonorgestrelu i złożonych tabletek stosowanych w sposobie Yuzpe, zawierających 0,1 mg etynyloestradiolu + 1,0 mg lewonorgestrelu, badano przez podawanie dawek w odstępach 12 godzin w ciągu 48, jak również 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. Wyniki wykazały, iż zabezpieczenie osiągnię-

3 PL B1 3 te w wyniku podawania dwu tabletek zawierających 0,75 mg lewonorgestrelu było większe niż w przypadku trybu Yuzpe, ale w przypadku kobiet, które otrzymywały tylko lewonorgestrel, zaobserwowano mniej działań ubocznych, czego powodem mógł być brak etynyloestradiolu. Mechanizm działania lewonorgestrelu stosowanego jako środek antykoncepcyjny po stosunku badano w wielu doświadczeniach. Keserü i Garmendia wykazali, iż działanie przeciwowulacyjne zapewne częściowo zależy od upływu czasu pomiędzy przyjęciem ostatniej tabletki i czasem owulacji, częściowo od ilości użytego hormonu [Contraception, 10, (1974)]. Według innych autorów obok hamowania owulacji na działanie antykoncepcyjne mogą mieć również wpływ inne czynniki [Contraception, 63, , (2001)]. Lewonorgestrel podawany w fazie pęcherzykowej zmniejszał działanie namnażające śluzówki macicy, natomiast nie wykazywał żadnego działania w fazie lutealnej [Contraception, 39(3), , (1989)]. Przeprowadzono szereg prób w celu wykazania działania lewonorgestrelu na śluzówkę szyjki macicy, które można zaobserwować w kilka godzin po podaniu. Lewonorgestrel hamuje plemniki przedostające się do górnego przewodu rozrodczego w ten sposób, iż powoduje pogrubienie śluzówki szyjki macicy prawie bezpośrednio po absorbcji hormonu. Wykazano również, iż po podaniu 400 μg lewonorgestrelu już w 4 godziny po podaniu rozpoczyna się proces alkalizacji płynu wewnątrzmacicznego i proces ten trwa przez około 48 godzin. Ten proces może odgrywać rolę w hamowaniu ruchu plemników, a zatem również i w działaniu antykoncepcyjnym [Contraception, 11(1), (1975)]. Badania wykazały, iż w wyniku zastosowania dwóch środków farmaceutycznych zawierających 0,75-0,75 mg lewonorgestrelu stosowanych co 12 godzin w okresie 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia uzyskano zahamowanie zapłodnienia, które w innym przypadku mogło nastąpić. Skuteczność była znacznie lepsza niż skuteczność trybu Yuzpe stosowanego wcześniej na świecie. Ze względu na brak składnika w postaci estrogenu, znacznie rzadziej obserwowano występowanie działań ubocznych (nudności, odczucie niedomagania, wymioty) prowadzących do zmniejszenia zdyscyplinowania pacjenta i skuteczności leczenia. Wyniki badań klinicznych wykazały, iż skuteczność była tym lepsza im wcześniej po stosunku rozpoczynało się leczenie. Jednakże zgodnie z doświadczeniami, w przypadku gdy kobieta chciała postępować właściwie i zgodnie z instrukcjami, zwykle opóźniano przyjmowanie pierwszej tabletki, tak aby przyjęcie drugiej dawki po 12 godzinach nie przypadało na bardzo niekorzystną porę dnia (np. o 3 rano). Wyniki badań wykazały, iż zalecanie 12-godzinnej przerwy pomiędzy dwiema dawkami zwiększało niezdyscyplinowanie pacjenta. Zgodnie z danymi statystycznymi większość kobiet przyjmowało drugą dawkę w ciągu 12 do 16 godzin po pierwszej dawce [Lancet, 352, , (1998)]. Wyniki badania mechanizmu działania lewonorgestrelu stosowanego jako środek antykoncepcyjny po stosunku wykazały, iż działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji odgrywało dużą rolę. Zgodnie z literaturą [Contraception, 63, , (2001)] działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji stanowiło około 42% całego działania, podczas gdy reszta działania obejmowała inne rodzaje oddziaływania na śluzówkę szyjki macicy, ruch plemników, transport zygoty przez przewód jajowodu, śluzówkę macicy i zagnieżdżanie. Działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji częściowo zależy od ilości zastosowanego hormonu, częściowo od upływu czasu pomiędzy podaniem leku a oczekiwanym czasem owulacji. Powyższe wydaje się potwierdzać znaczenie 12-godzinnej przerwy. Zgodnie z powyższymi ustaleniami, przyjęcie 0,75 mg lewonorgestrelu w celu antykoncepcji doraźnej dwukrotnie z 12-godzinną przerwą w ciągu 72 godzin po stosunku wydaje się uzasadnione. Poza tym badano możliwość podawania dwu dawek jednocześnie w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia dla wyeliminowania niedogodności związanych z 12-godzinną przerwą. Nieoczekiwanie stwierdzono, iż podawanie dwu dawek 0,75 mg lewonorgestrelu jako substancji czynnej w tym samym czasie nie powodowało zmniejszenia skuteczności. Istniała potrzeba opracowania środka farmaceutycznego do antykoncepcji doraźnej, w postaci dawkowanej do podawania w określonym trybie dawkowania. Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do antykoncepcji doraźnej, zawierającego lewonorgestrel jako substancję czynną, w pojedynczej postaci dawkowanej, charakteryzującego się tym, że zawiera 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w mieszaninie ze znanymi zaróbkami, rozcieńczalnikami, środkami smakowo/zapachowymi lub aromatyzującymi, środkami stabilizującymi, jak również dodatkami ułatwiającymi formułowanie lub umożliwiającymi formułowanie, zwykle stosowanymi w praktyce farmaceutycznej. Wynalazek dotyczy również zastosowania lewonorgestrelu w ilości 1,5 ± 0,2 mg do wytwarzania leku do antykoncepcji doraźnej.

4 4 PL B1 Korzystnie lewonorgestrel stosuje się do wytwarzania leku, który jest przeznaczony do podawania w pojedynczej postaci dawkowanej w okresie do 72 godzin po stosunku płciowym. Tryb dawkowania polega na podaniu pojedynczej dawki zawierającej tylko 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu jako substancji czynnej kobiecie, która ma przyjąć środek farmaceutyczny w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. Postacie dawkowane wymagane do zrealizowania powyższego trybu dawkowania mogą mieć postać stałą lub ciekłą i mogą je stanowić np. tabletki, tabletki z powłoczką, tabletki powlekane, kapsułki, pigułki lub preparaty w postaci proszku. Preparaty w postaci ampułek zawierających liofilizowany proszek, umożliwiające wytworzenie ciekłych środków in situ, również należą do takich postaci dawkowanych. Ciekłe środki mogą stanowić np. roztwory do iniekcji lub wlewów. Skuteczność nowego trybu podawania lewonorgestrelu porównano do znanego trybu podawania 0,75-0,75 mg lewonorgestrelu co 12 godzin w poniższych próbach. W podwójnie ślepej, losowej, wieloośrodkowej, wielonarodowej próbie 1356 kobietom podano 0,75-0,75 mg lewonorgestrelu z 12-godzinną przerwą w tradycyjny sposób, podczas gdy 1356 kobiet otrzymało pojedynczą dawkę 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. W grupie kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, stopień antykoncepcji wynosił 1,77%, podczas gdy w drugiej grupie kobiet, którym podano pojedynczą dawkę stopień ten wynosił 1,47%. Tak zwany udział kobiet zabezpieczonych" (liczba ta wskazuje jakiemu odsetkowi zapłodnień, do których w innym przypadku mogłoby dojść, zapobieżono dzięki zastosowanemu trybowi dawkowania) wynosiła 77,3% w grupie kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, podczas gdy w drugiej grupie wynosiła 81,9%. Dane te potwierdzają, że tryb podawania polegający na podawaniu pojedynczej dawki jest skuteczniejszy, chociaż istotności statystycznej tych danych nie można wykazać. Wyniki próby wykazały, iż zapłodnieniom, do których w innym przypadku mogłoby dojść, można zapobiegać dzięki stosowaniu pojedynczej tabletki zawierającej dwukrotną dawkę 0,75 mg lewonorgestrelu co najmniej tak skutecznie jak w przypadku znanego trybu dawkowania. Oceniając działania uboczne stwierdzono, iż nudności występowały u 14,5% kobiet z grupy kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, podczas gdy w grupie kobiet, którym podano pojedynczą dawkę, nudności występowały u 13,7%. Wymioty występowały u 1,4% kobiet w obu grupach. Mając na uwadze, iż nowy tryb dawkowania ma również korzystne cechy dzięki pominięciu estrogenu, przypadki występowania nudności, odczucia niedomagania, wymioty były wyraźnie rzadsze. Nie stwierdzono również znaczącego zróżnicowania pod względem przypadków występowania innych działań ubocznych (biegunka, zmęczenie, zawroty głowy, bóle głowy, tkliwość uciskowa sutka, ból w podbrzuszu). Nie zwiększyła się liczba przypadków występowania zaburzeń miesiączkowania zarówno w grupie, której podano pojedynczą dawkę 1,5 mg lewonorgestrelu, jak i grupie, której podano dwie dawki po 0,75 mg. Odsetek przypadków występowania zaburzeń miesiączkowania wynosił 30,9% w obu grupach. Wyniki badań porównawczych wykazują, iż w wyniku podania pojedynczej dawki 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu nieoczekiwanie uzyskano zapobieżenie zapłodnieniu, do którego w innym przypadku mogłoby dojść, z takim samym powodzeniem jakie możliwe byłoby do osiągnięcia przez dwukrotne podanie takiej samej ilości substancji czynnej z 12-godzinną przerwą w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. Jednakże podanie pojedynczej dawki zwiększa zdyscyplinowanie pacjenta i zmniejsza możliwość niewłaściwego stosowania przez kobiety. Jeśli chodzi o działania uboczne, podanie pojedynczej dawki jest tak samo korzystne jak podanie podwójnej dawki znanego środka zawierającego tylko lewonorgestrel w celu antykoncepcji doraźnej. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. P r z y k ł a d 1 Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników: lewonorgestrel 1,5 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu skrobia kukurydziana 23,5 mg skrobia ziemniaczana talk 2,5 mg stearynian magnezu 1,0 mg monohydrat laktozy 7 Tabletki o wyżej podanym składzie wytworzono przez jednorodne zmieszanie obliczonej ilości substancji czynnej z mieszaniną w postaci proszku, zawierającą monohydrat laktozy i skrobię kukury-

5 PL B1 5 dzianą, albo rozpylanie jej roztworu w alkoholu i/lub w mieszaninie alkoholu i chloroformu na powyższą mieszaninę w postaci proszku, zawierającą laktozę i skrobię kukurydzianą (tworzącą fazę wewnętrzną) w urządzeniu do granulacji w złożu fluidalnym. Następnie ciecz granulacyjną wytworzoną z części skrobi kukurydzianej rozpylono na mieszaninę i złoże fluidalne zestalono z użyciem strumienia powietrza. Granulacja zaszła jednocześnie z suszeniem. Otrzymane ziarna w razie potrzeby ponownie poddano granulacji, dodano hydrofilowego koloidalnego ditlenku krzemu, talku i stearynianu magnezu (tworzących fazę zewnętrzną), a następnie jednorodną mieszaninę sprasowano w tabletki. P r z y k ł a d 2 Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników: lewonorgestrel 1,5 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu talk stearynian magnezu 1,0 mg poliwinylopirolidon (Polivinodum K-30) 2,5 mg sól sodowa kroskarmelozy 4,0 mg monohydrat laktozy 40,0 mg celuloza mikrokrystaliczna 50,0 mg Tabletki o wyżej podanym składzie wytworzono przez jednorodne zmieszanie obliczonej ilości substancji czynnej z mieszaniną w postaci proszku, zawierającą monohydrat laktozy i celulozę mikrokrystaliczną, albo rozpylanie jej roztworu w alkoholu i/lub w mieszaninie alkoholu i chloroformu na powyższą mieszaninę w postaci proszku, zawierającą laktozę i celulozę mikrokrystaliczną (tworzącą fazę wewnętrzną) w urządzeniu do granulacji z ugniataniem. Następnie dodano ciecz granulacyjną wytworzoną z użyciem PVP-K30 i produkt poddano granulowaniu przez ugniatanie. Mokry granulat ponownie poddano granulowaniu i wysuszono w mikrofalowej suszarce próżniowej lub w urządzeniu fluidyzacyjnym. Do powyższego granulatu dodano soli sodowej kroskarmelozy, hydrofilowego koloidalnego ditlenku krzemu, talku i stearynianu magnezu (tworzących fazę zewnętrzną), a następnie jednorodną mieszaninę sprasowano w 100 mg tabletki. P r z y k ł a d 3 Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników: lewonorgestrel 1,5 mg celuloza mikrokrystaliczna 50,0 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu wstępnie żelowana skrobia 4,0 mg ultra amolipektyna 3,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg monohydrat laktozy 40,0 mg Powyższą kompozycję tworzącą mieszaninę w postaci proszku ujednorodniono, z wyjątkiem stearynianu magnezu, w zbiorniku lub w homogenizatorze z pojemnikiem, a następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę w postaci proszku na końcu ujednorodniono. Następnie jednorodną mieszaninę w postaci proszku sprasowano w 100 mg tabletki. Zastrzeżenia patentowe 1. Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel jako substancję czynną, w pojedynczej postaci dawkowanej, znamienny tym, że zawiera 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w mieszaninie ze znanymi zaróbkami, rozcieńczalnikami, środkami smakowo/zapachowymi lub aromatyzującymi, środkami stabilizującymi, jak również dodatkami ułatwiającymi formułowanie lub umożliwiającymi formułowanie, zwykle stosowanymi w praktyce farmaceutycznej. 2. Zastosowanie lewonorgestrelu w ilości 1,5 ± 0,2 mg do wytwarzania leku do antykoncepcji doraźnej. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania w pojedynczej postaci dawkowanej w okresie do 72 godzin po stosunku płciowym.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)