(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/44 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4545 ( ) A61K 31/137 ( ) A61P 11/02 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Nowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie w sposobie leczenia pacjentów z przekrwieniem śluzówki górnych dróg oddechowych (30) Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/11 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/03 (73) Uprawniony z patentu: AFT Pharmaceuticals Limited, Auckland, NZ (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HARTLEY CAMPBELL ATKINSON, Auckland, NZ (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Iwona Płodzich-Hennig JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 15481/12/P-RO/IH/KM EP Nowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie w sposobie leczenia pacjentów z przekrwieniem śluzówki górnych dróg oddechowych Opis Wstęp [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej loratydynę, jej zastosowanie w leczeniu przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych i sposobu podawania kompozycji. W szczególności, choć nie ograniczająco, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej loratydynę w ilości odpowiedniej do podawania najwyżej 4 razy dziennie, oraz drugą substancję czynną, którą jest hydroksylo-α- [(metyloamino)-metylo]-benzenometanol, taki jak 3-hydroksylo-α-[(metyloamino)-metylo]- benzenometanol (fenylefryna), albo jego sól. Tło wynalazku [0002] Przekrwienie śluzówki górnych dróg oddechowych spowodowane przez infekcje, takie jak zwykłe przeziębienie i grypa, albo katar alergiczny, może prowadzić do szeregu objawów nosowych i ocznych. Obejmują one nieżyt nosa i zapalenie zatok, przekrwienie nosa i zatok lub nadmierne wydzielanie wydzieliny z nosa i zatok, bóle głowy, kichanie i swędzenie oraz nadmierne łzawienie. Infekcje takie jak przeziębienie mogą być bardzo częste w miesiącach zimowych, podczas gdy objawy nieżytu nosa są również rozpowszechnione w różnych częściach świata. [0003] Objawy takie można leczyć za pomocą produktów zawierających substancje antyhistaminowe i za pomocą produktów zawierających środki obkurczające śluzówkę. Produkty te są na ogół sprzedawane jako część nie przepisywanych przez lekarza środków leczniczych, które są dostępne dla pacjentów poprzez rynki zbytu takie jak apteki. [0004] Istnieje szereg dostępnych środków antyhistaminowych zawierających niesedatywne antyhistaminy, takie jak loratadyna, cetyryzyna lub feksofenadyna. Produkty te wywołują mniejsze działanie uspokajające w porównaniu z normalnymi substancjami antyhistaminowymi i w związku z tym łatwiej pozwalają użytkownikom na wykonywanie czynności zawodowych, takich jak prowadzenie samochodu lub operowanie maszynami. [0005] Feksofenadyna jest czynnym metabolitem kwasu karboksylowego terfenadyny. Ta ostatnia została wycofana ze względu na poważne reakcje kardiotoksyczne i interakcje lekowe. Informacje takie dotyczące ryzyka takich reakcji w przypadku feksofenadyny nie są dostępne. Lecz zgodnie z AHFS Drug Information 2004 w wyniku badań porównawczych pomiędzy feksofenadyną i terfenadyną uważa się, że skuteczność kliniczna terfenadyny jest porównywalna z feksofenadyną. [0006] Ryzyko podobnych reakcji jak wywoływane przez terfenadynę w przypadku stosowania feksofenadyny nie zostało wykluczone.

3 - 2 - [0007] Cetyryzyna jest innym niesedatywnym środkiem antyhistaminowym. Jednakże stwierdzono, że w porównaniu z loratadyną, cetyryzyna wykazuje wyższą częstotliwość występowania szkodliwych reakcji lekowych (ADRs), zwłaszcza ADRs 1 ośrodkowego układu nerwowego. Niektóre badania wskazują również, że cetyryzyna wykazuje wyższą częstotliwość występowania senności niż loratadyna. [0008] Loratadyna jest opisana w opisie patentowym USA nr 4,282,233 jako niesedatywny środek antyhistaminowy stosowany jako środek antyalergiczny na przykład w przypadku leczenia objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa, takich jak kichanie i swędzenie. Maksymalna dawka loratadyny dostępna bez recepty (OTC) wynosi 10 mg dziennie. Na ogół podaje się ją raz dziennie w najwyższej dawce z różnych względów, takich jak przewidywana skuteczność i zdyscyplinowanie pacjenta. Jednakże, istnieją efekty uboczne, które mogą wystąpić przy szczytowym stężeniu, a także przy zmniejszaniu działania związanym z zakończeniem dawkowania. [0009] Dostępny jest również szereg środków obkurczających śluzówkę. W przeszłości stosowano fenylefrynę jako środek obkurczający śluzówkę. Jednakże, jej stosowanie zostało ostatnio zastąpione przez następną generację produktów obkurczających śluzówkę zawierających pseudoefedrynę. Pseudoefedryna działa z większą skutecznością i ma trochę dłuższy okres półtrwania niż produkty generyczne, takie jak fenylefryna, powodując wzrost skuteczności w łagodzeniu objawów. [0010] Kombinację produktów antyhistaminowych i obkurczających śluzówkę udostępniono w wyniku zapotrzebowania na produkty kombinacyjne, które rozwiązują problemy związane z przyjmowaniem wielu produktów. Kombinacje loratadyny i środków obkurczających śluzówkę nowej generacji, takich jak pseudoefedryna, zostały ujawnione z zamiarem podawania kombinacji raz albo dwa razy dziennie. Kombinacje takie ujawnia na przykład WO 98/18470 dla Schering Corporation. [0011] Kombinacje leków obkurczających śluzówkę starszego typu, takich jak fenylefryna, i sedatywnych środków antyhistaminowych są dostępne w preparatach ciekłych. Stosowanie takich produktów zostało jednak zastąpione przez stosowanie kombinacji z zastosowaniem leków obkurczających śluzówkę nowego typu, takich jak pseudoefedryna, z wyżej podanych względów. [0012] Obecnie dostępny jest szereg stałych produktów do dawkowania, które łączą leki nowego typu, takie jak pseudoefedryna, z niesedatywnymi środkami antyhistaminowymi. Przykłady takich produktów dostępnych w Australazji są podane w poniższej Tabeli 1. Tabela 1 - Obecne kombinacyjne produkty zawierające niesedatywne substancje antyhistaminowe i donosowe substancje obkurczające śluzówkę w stałej postaci do dawkowania dostępne w Australazji

4 - 3 - Produkt Środek obkurczający śluzówkę Niesedatywnyśrodek antyhistaminowy Dawka dzienna Clarinase 12 Hour Pseudoefedryna 240 mg Loratadyna 5 mg 1 tabletka dwa razy dziennie Clarinase 24 Hour Relief Dermazin Non- Drowsy Pseudoefedryna 240 mg Loratadyna 10 mg Pseudoefedryna 240 mg Loratadyna 5 mg 1 tabletka dziennie 1 tabletka dwa razy dziennie Telfast Decongestant Pseudoefedryna 240 mg Feksofenadyna 60 mg Zyrtec Decongestant Pseudoefedryna 240 mg Cetyryzyna 5 mg 1 tabletka dwa razy dziennie 1 tabletka dwa razy dziennie [0013] Jednakże, produkty zawierające pseudoefedrynę są obecnie przedmiotem problemów nadużywania związanych z nielegalnym stosowaniem leku w społeczeństwie. Składnik pseudoefedrynowy tych środków leczniczych można przeprowadzać w substancje silnie stymulujące, takie jak metamfetamina i metkatinon, przy czym obydwie te substancje są stymulantami ośrodkowego układu nerwowego (CNS) o dużym potencjale powstawania nałogu i uzależnienia fizycznego i/lub psychicznego. Wynikiem tego są napady na apteki, kradzieże zapasów z magazynów i związane z tym znaczne przestępstwa. Przestępstwa te i ich oddziaływanie na rynek zbytu, który dostarcza te środki lecznicze na rynek, oznacza, że niektóre rynki zbytu nie są wybierane dla składowania tych produktów albo przynajmniej ograniczono ich dostępność. To sprawia, że są mniej dostępne dla ludzi istotnie potrzebujących leków. W Stanach Zjednoczonych, na przykład, ustawodawstwo ogranicza próg zawartości pseudoefedryny w produktach OTC (bez recepty), na przykład mogą one zawierać nie więcej niż 3 g pseudoefedryny (w przeliczeniu na zasadę) w opakowaniach zawierających 1 lub 2 dawki jednostkowe na opakowanie albo jako preparaty ciekłe w opakowaniach o określonej wielkości. [0014] Korzystne byłoby posiadanie alternatywnego środka leczniczego, który mógłby być dostępny bez recepty i który byłby skuteczny w leczeniu objawów przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych i który łagodziłby przynajmniej niektóre problemy wymienione powyżej. Streszczenie wynalazku [0015] W pierwszym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej około 2,5 mg loratadyny albo odpowiednią ilość w postaci jej odpowiedniej soli wraz z hydroksy-α-[(metyloamino) metylo]-benzenometanolem, korzystnie 3-hydroksy-α-

5 - 4 - [(metyloamino)-metylo]-benzenometanolem (fenylefryna), albo jego odpowiednią solą, do stosowania w sposobie leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych przez podawanie pacjentowi w ciągu dnia. [0016] Korzystnie kompozycja nadaje się do podawania na podstawie qid. [0017] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera około 8 do 10 mg wolnej zasady fenylefryny albo odpowiednią ilość w postaci jej odpowiedniej soli. [0018] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna występuje w stałej postaci dawkowania. [0019] Korzystnie solą fenylefryny jest sól chlorowodorku. Bardziej korzystnie kompozycja zawiera 10 do 12,2 mg soli w postaci chlorowodorku. [0020] W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania około 2,5 mg loratadyny, wraz z hydroksy-α-[(metyloamino)-metylo]-benzenometanolem, korzystnie 8 do 10 mg fenylefryny, albo odpowiedniej ilości w postaci jej odpowiednich soli do wytwarzania środka leczniczego do podawania pacjentom 4 razy dziennie dla leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych. [0021] Korzystnie środek leczniczy wytwarza się do podawania qid. [0022] Korzystnie fenylefryna występuje w postaci soli, zwłaszcza jako sól chlorowodorku. [0023] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalne nieaktywne substancje pomocnicze i/lub nośniki. [0024] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna stanowi pigułkę, kapsułkę lub tabletkę. [0025] W jednym z rozwiązań kompozycja farmaceutyczna zawiera mg chlorowodorku fenylefryny, 2.50 mg loratadyny, mg laktozy, mg skrobi kukurydzianej, mg wstępnie żelowanej skrobi, 0.20 mg laku z żółci chinolinowej, 0.40 mg pirosiarczynu sodu, 0.14 mg disodowej pochodnej EDTA, 3.00 mg talku i 3.00 mg stearynianu magnezu. [0026] W innym aspekcie wynalazek obejmuje syrop zawierający loratadynę i fenylefrynę, albo ich odpowiednie sole, do stosowania w leczeniu przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych przez podawanie około 2,5 mg loratadyny i około 8 do 10 mg fenylefryny na dawkę jednostkową 4 razy dziennie. [0027] Korzystnie fenylefryna występuje w postaci soli, zwłaszcza jako sól chlorowodorku. [0028] Odniesienie do leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych ma obejmować leczenie objawów przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych, takich jak nieżyt nosa, zapalenie zatok, przekrwienie nosa i zatok, nadmierne wydzielanie wydzieliny, bóle głowy, kichanie, swędzenie i/lub nadmierne łzawienie. W przypadku tego traktowania chodzi raczej o polepszanie stanu lub łagodzenie, niż o leczenie. [0029] W przypadku stosowania wyrażenia odpowiednia ilość w odniesieniu do ilości odpowiedniej soli, chodzi o ilość soli potrzebną do dostarczenia równoważnej dawki wolnej zasady, np mg chlorowodorku fenylefryny jest ilością odpowiadającą 10 mg fenylefryny w postaci wolnej zasady.

6 - 5 - Szczegółowy opis korzystnego rozwiązania [0030] Ogólnie biorąc, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do stosowania w sposobie leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych, przy czym kompozycja farmaceutyczna zawiera loratadynę w ilości odpowiedniej do podawania 4 razy dziennie. Kompozycja dodatkowo zawiera środek obkurczający śluzówkę. [0031] Ponadto stwierdzono, że wybór środka obkurczającego śluzówkę, którym jest hydroksylo-α-[(metyloamino)-metylo]-benzenometanol albo jego sól, nie wykazuje wad występujących przy wyborze środka obkurczającego śluzówkę, którym jest α-[1- (metyloamino)-etylo]-benzenometanol. [0032] Niższa skuteczność i krótszy okres półtrwania wybranego środka obkurczającego śluzówkę może być zrównoważony co najmniej w ograniczonym zakresie przez jego stosowanie w kombinacji z loratadyną. Zalety tej szczególnej kombinacji nie były dotychczas znane w przypadku kompozycji ujawnionych w opisach towarzyszących międzynarodowemu zgłoszeniu nr PCT/IB03/01197 (publikacja nr WO 03/089007) albo międzynarodowemu zgłoszeniu nr PCT/US2003/ (publikacja nr WO 2004/023984). [0033] Kompozycja zawiera loratadynę (niesedatywną antyhistaminą), i korzystnie fenylefrynę (środek obkurczający śluzówkę). Kompozycja farmaceutyczna jest bezpieczna w stosowaniu bez przepisywania przez lekarza i może być wobec tego sprzedawana bez recepty ("OTC"). Tabela 2 - Wielkości dawek fenylefryny i pseudoefedryny Środek Dawka Odnośnik Fenylefryna Pseudoefedryna 10 mg 3-4 razy dziennie 10 mg q 4 godziny 60 mg 3-4 razy dziennie 60 mg qid albo 120 mg bd Martindale 28 wydanie Drug Tx, 4 wydanie Martindale 28 wydanie Drug Tx, 4 wydanie [0034] Jak stwierdzono w odnośniku Martindale, można stosować szereg odpowiednich soli fenylefryny. [0035] Składnik fenylefrynowy można dostarczać w postaci każdej odpowiedniej soli (np. HCl, winian). Można też stosować postać zasady. Odpowiednie sole są znane fachowcom. Odnośniki dotyczące stosowania fenylefryny mają obejmować odnośniki do dostarczania jej w postaci odpowiedniej soli. [0036] Loratadyna wykazuje najwyższą dawkę OTC do dziennego podawania wynoszącą 10 mg dziennie. Tak jak w przypadku fenylefryny, można też stosować odpowiednie sole do dostarczania loratadyny, jak to wiadomo fachowcom. Odnośniki dotyczące stosowania loratadyny mają też obejmować stosowanie jej w postaci odpowiedniej soli.

7 - 6 - [0037] Niespodziewanie stosowanie około 2,5 mg loratadyny podawanej 4 razy dziennie (np. qid) wykazuje korzyści terapeutyczne w porównaniu ze stosowaniem 10 mg podawanych raz dziennie. Przypuszcza się, że może to być w związku z idealnym profilem stężenie-czas dla ciągłego działania, utrzymującego stałe stężenie w czasie (co może występować przy ciągłej infuzji). Ponieważ stosowanie 2,5 mg loratadyny spłaszcza różnice pomiędzy szczytem i stężeniami w plazmie, ten sposób podawania jest najbardziej zbliżony do działania ciągłej infuzji. Spłaszczony profil stężenie-czas dostarcza korzyści polegające na mniejszym szkodliwym działaniu stężeń szczytowych i mniejszym efekcie zmniejszonego działania zakończenia dawkowania. Podawanie kompozycji, pod kątem działania loratadyny, zapewnia użytkownikowi wyraźne korzyści. Działanie to stanowi podstawę jednego z aspektów wynalazku. [0038] Stosowanie kombinacji niesedatywnego środka antyhistaminowego i środka obkurczającego śluzówkę jest znane w leczeniu przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych, lecz obecnie stosuje się ostatnią generację leków obkurczających śluzówkę i zazwyczaj zaleca stosowanie najwyższych dawek OTC substancji czynnych w pojedynczym aplikowaniu. Fenylefryna, lek wcześniejszej generacji, ma inną siłę działania w porównaniu z pseudoefedryną na miligram przy podstawie miligramowej. Rozwój środków obkurczających śluzówkę, takich jak pseudoefedryna, które są bardziej skutecznymi środkami obkurczającymi śluzówkę, oznacza, że środki obkurczające śluzówkę starszej generacji, takie jak fenylefryna, nie są substancjami czynnymi, które zazwyczaj powinny być zawarte w kombinacyjnych środkach leczniczych. Opracowanie produktu zawierającego loratadynę plus fenylefrynę, który pozwala na uzyskanie terapeutycznych i użytkowych korzyści zgodnie z niniejszym wynalazkiem, jest więc nieoczekiwane i stanowi znaczny postęp. [0039] Stwierdzono, że stosowanie leku starszej generacji (fenylefryny), choć mniej skutecznego, w kombinacji ze skutecznym niesedatywnym środkiem antyhistaminowym zapewnia uzyskanie środka leczniczego pomocnego w łagodzeniu objawów przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych. [0040] Podawanie kombinacji zawierającej fenylefrynę (korzystnie w postaci odpowiedniej soli, np. chlorowodorku, winianu) 4 razy dziennie (np. korzystnie qid) dostarcza terapeutycznych i użytkowych korzyści, które łagodzą terapeutyczny efekt stosowania leku starszego typu, oferując dodatkowe korzyści. To sprawia, że alternatywny środek leczniczy jest akceptowany przez osobników cierpiących objawowo, bez ograniczeń w dostępności tego środka leczniczego w związku z kwestiami społecznymi wynikającymi ze stosowania leków nowszego typu. Stwierdzono też, że w przypadku stosowania leku starszej generacji w kombinacji z niesedatywnym środkiem antyhistaminowym istotnie zmniejsza się potencjał działań niepożądanych leku. [0041] Podawanie fenylefryny 4 razy dziennie pozwala na rozłożenie działania szczytowego tego leku na ćwiartki w ciągu dnia, łagodząc w ten sposób szybkie działanie okresu półtrwania fenylefryny na skuteczność obkurczania śluzówki. Jest to kombinacja zapewniająca korzystne ćwiartkowe podawanie loratadyny i fenylefryny oraz interakcję działania pomiędzy nimi, która pozwala tej kompozycji farmaceutycznej na dostarczanie

8 - 7 - użytkownikowi takiej użytecznej alternatywy wobec kombinacji, które stosują leki obkurczające śluzówkę nowego typu. Ewentualnie fenylefryna może być zawarta w preparatach, które uwalniają ją powoli z kompozycji, lecz nie jest to uważane za niezbędne. Uważa się, że kombinowane działanie tych dwóch leków, gdy podaje się je 4 razy dziennie, może być synergistyczne z tej perspektywy. Jest to kombinacja przynosząca korzystne efekty działania, wynikające z korzystnego ćwiartkowego podawania obydwu leków, które pozwala użytkownikowi uzyskiwać korzyści poza i ponad tymi, które zapewnia proste podawanie tych leków indywidualnie albo w kombinacji stosującej maksymalną dawkę dzienną raz albo dwa razy dziennie. Podawanie w celu leczenia poważnych objawów stosuje się 4 razy dziennie i jest ono tak bliskie qid, jak to tylko możliwe. Stosuje się to w celu maksymalizowania korzyści uzyskiwanych ze spłaszczania szczytu/stężenia loratadyny w plazmie. Pozwala to tej kompozycji dostarczać użyteczną z perspektywy skuteczności alternatywę wobec istniejących kompozycji, które stosują nową generację środków obkurczających śluzówkę i dostarczać kompozycję, która nie doświadcza problemów społecznych, które są przeszkodą w stosowaniu środków obkurczających śluzówkę nowej generacji (np. pseudoefedryny). Działanie kombinacyjne (loratadyny i fenylefryny) tworzy podstawę do innego lub dodatkowego aspektu wynalazku. [0042] Schemat dawkowania 2,5 mg albo 2,5 mg/10 mg qid wykazuje wady w porównaniu z innymi reżimami podawania leków. Tryb raz dziennie i dwa razy dziennie ma wyższość w porównaniu z reżimem qid pod kątem przydatności. Jednakże przydatność jest również związana z powagą objawów i pacjenci są na ogół przestrzegani, aby byli zdyscyplinowani, gdy ich objawy utrzymują się. W przypadku, gdy objawy zmniejszają się, brak zdyscyplinowania nie jest niekorzystny. Podczas gdy podawanie raz lub dwa razy dziennie może wykazywać zalety dla przydatności, korzystny skutek podawania 2,5 mg loratadyny 4 razy dziennie (np. qid) do leczenia poważnych objawów przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych indywidualnie lub razem z fenylefryną jest wciąż znaczący. [0043] Kombinacja farmaceutyczna według wynalazku pozwala na dostarczanie łącznie około 10 mg loratadyny i 40 mg fenylefryny dziennie, podawane w 4 dawkach. Kompozycja farmaceutyczna zawiera loratadynę w ilości około 2,5 mg i fenylefrynę (korzystnie jako sól chlorowodorku) w ilości około 10 mg. Ilość substancji czynnych stosowanych w kompozycji może oczywiście występować w granicach błędu dozwolonego w przypadku środków farmaceutycznych. [0044] Kompozycje zawierają także składniki nieaktywne, takie jak środki wiążące i inne dodatki, jak to wiadomo fachowcom. Składniki można formułować w postaci tabletek, pigułek lub kapsułek, stosując znane farmaceutyczne nośniki i substancje pomocnicze (takie jak rozcieńczalniki, środki wiążące, substancje barwiące, przeciwutleniacze, środki chelatujące, substancje poślizgowe i/lub smarujące). Kompozycję formułuje się w tabletki o wymiarach zdolnych do obejmowania korzystnych ilości składników. Korzystnie kompozycję wytwarza się z zastosowaniem składników farmaceutycznie dopuszczalnych, jak to wiadomo fachowcom, takich jak skrobia kukurydziana lub wstępnie żelowana, laktoza (np.

9 - 8 - monohydrat), mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, żółć chinolinowa, pirosiarczyn sodu, EDTA, talk. [0045] Korzystnie stosuje się oczyszczoną wodę. Jak wiadomo fachowcom, oczyszczaną wodę można stosować w procesie formułowania, który obejmuje etap suszenia. W etapie suszenia woda odparowuje z kompozycji, co oznacza, że woda nie przyczynia się do końcowej wagi kompozycji. [0046] Tabletki/pigułki przedstawia się korzystnie konsumentowi jako część opakowania farmaceutycznego, takiego jak opakowanie listkowe, jak to jest ogólnie znane. Opakowanie powinno podawać liczbę pigułek w nim zawartych oraz instrukcje dotyczące maksymalnej liczby pigułek/tabletek pobieranych w danym czasie i w określonym przedziale czasu. W tym przypadku jedną tabletkę/pigułkę/kapsułkę należy przyjmować 4 razy dziennie (korzystnie qid). Jest oczywiście możliwe, aby pigułki/tabletki/kapsułki były sprzedawane w butelkach, przy czym pigułki znajdują się w butelce luzem. Jednak instrukcja o podawaniu 4 razy dziennie (korzystnie qid) powinna być tam zawarta. [0047] W dalszym alternatywnym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna może stanowić syrop do podawania dzieciom i pacjentom mającym trudności z połykaniem pigułek. Standardowe metody wytwarzania takich syropów są znane. Syrop powinien być zawarty w butelce, fiolce albo innym pojemniku i wytwarzany w sposób umożliwiający dostarczanie około 2,5 mg loratadyny i korzystnie około 10 mg fenylefryny na dawkę 4 razy dziennie. Można to uzyskać przez wytwarzanie syropu wykazującego specyficzne stężenie substancji czynnych, w zestawieniu z instrukcjami o tym, ile syropu powinno się przyjmować w przeliczeniu na dawkę ćwiartkową. W odniesieniu do dawek dla młodszych dzieci wiadomo, że odpowiednie są mniejsze dawki takiego syropu. Odnośnie loratadyny dawka dla dzieci poniżej 12 lat powinna być mniejsza niż 5 mg/dziennie. [0048] Wynalazek można więc określić jako dotyczący kompozycji farmaceutycznej do stosowania w sposobie leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych u pacjenta wymagającego takiego traktowania, przy czym kompozycja farmaceutyczna zawiera około 2,5 mg loratadyny i korzystnie około 10 mg fenylefryny, przy czym podaje się ją pacjentowi 4 razy dziennie. Stosowanie około 2,5 mg loratadyny i korzystnie około 10 mg fenylefryny do wytwarzania środka leczniczego dla takiego leczenia jest również przedmiotem wynalazku. [0049] Korzystna kompozycja jest przedstawiona w poniższej Tabeli 3. Przykład [0050] Składniki przedstawione w Tabeli 3 łączy się na pojedynczą tabletkę, przyjmowaną przez dorosłych albo przez dzieci w wieku 12 lat lub starszych. Tabletkę można przyjmować 4 razy dziennie, co daje maksymalną dawkę 10 mg loratadyny i 40 mg fenylefryny dziennie.

10 - 9 - Tabela 3 Preparat kompozycji kombinacyjnej Nazwa składnika Ilość na tabletkę Substancja czynna: Funkcja Odnośniki do specyfikacji Chlorowodorek fenylefryny 10,00 mg Substancja czynna Ph. Eur. Loratadyna 2,50 mg Substancja czynna IHS Inne składniki: Laktoza 180,40 mg Rozcieńczalnik Ph. Eur. Skrobia kukurydziana 140,00 mg Rozcieńczalnik, środek wiążący Ph. Eur. Wstępnie żelowana skrobia 10,365 mg Środek wiążący Ph. Eur. Lak żółci chinolinowej 0,20 mg Środek barwiący IHS Pirosiarczyn sodu 0,40 mg Przeciwutleniacz Ph. Eur. Disodowa pochodna EDTA 0,14 mg Środek chelatujący Ph. Eur. Talk 3,00 mg Środek poślizgowy Ph. Eur. Stearynian magnezu 3,00 mg Środek smarujący Ph. Eur. [0051] Preparat podawany 4 razy dziennie zapewnia skuteczne traktowanie 24-godzinne wobec objawów przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych przy zredukowanych skutkach ubocznych i bez stosowania pseudoefedryny jako środka obkurczającego śluzówkę. Odnośniki: [0052] (1) The American Society of Health System Pharmacists Drug Information G.K. McEvoy (wydawca), Bethesda, USA Iwona Płodzich-Hennig Rzecznik patentowy

11 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca około 2,5 mg loratadyny albo odpowiadającą jej ilość w postaci odpowiedniej soli, wraz z hydroksy-α-[(metyloamino)- metylo]-benzenometanolem, albo jego odpowiednią solą, do stosowania w sposobie leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych przez podawanie pacjentowi cztery razy dziennie. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, która jest odpowiednia do podawania na podstawie qid. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1 albo 2, przy czym hydroksy-α-[(metyloamino)- metylo]-benzenometanolem jest 3-hydroksy-α-[(metyloamino)-metylo]-benzenometanol (fenylefryna). 4. Kompozycja według zastrzeżenia 1, 2 albo 3, zawierająca około 8 do 10 mg wolnej zasady fenylefryny albo odpowiednią ilość w postaci jej odpowiedniej soli. 5. Kompozycja według zastrzeżenia 3 albo 4, w której fenylefryna występuje w postaci soli chlorowodorku. 6. Kompozycja według zastrzeżenia 5, zawierająca 10 do 12,2 mg soli chlorowodorku. 7. Kompozycja według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, która występuje w stałej postaci do dawkowania. 8. Zastosowanie około 2,5 mg loratadyny, wraz z hydroksy-α-[(metyloamino)-metylo]- benzenometanolem albo ich odpowiednią solą do wytwarzania środka leczniczego do leczenia przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych, przy czym środek leczniczy należy podawać pacjentowi cztery razy dziennie. 9. Zastosowanie według zastrzeżenia 8, obejmujące stosowanie 8 do 10 mg fenylefryny albo odpowiadającej jej ilości w postaci odpowiedniej soli, do wytwarzania środka leczniczego. 10. Zastosowanie według zastrzeżenia 9, przy czym środek leczniczy wytwarza się do podawania qid. 11. Zastosowanie według zastrzeżenia 9 albo 10, przy czym fenylefryna jest w postaci soli. 12. Zastosowanie według zastrzeżenia 11, przy czym solą fenylefryny jest sól chlorowodorku. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, przy czym kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalne nieczynne substancje pomocnicze i/lub nośniki. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4 albo 13, przy czym kompozycja farmaceutyczna stanowi pigułkę, kapsułkę lub tabletkę.

12 Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, 13 lub 14, zawierająca mg chlorowodorku fenylefryny, 2.50 mg loratadyny, mg laktozy, mg skrobi kukurydzianej, mg wstępnie żelowanej skrobi, 0.20 mg laku z żółci chinolinowej, 0.40 mg pirosiarczynu sodu, 0.14 mg disodowej pochodnej EDTA, 3.00 mg talku i 3.00 mg stearynianu magnezu. 16. Syrop zawierający loratadynę i fenylefrynę albo ich odpowiednie sole, do stosowania w leczeniu przekrwienia śluzówki górnych dróg oddechowych przez podawanie około 2,5 mg loratadyny i około 8 do 10 mg fenylefryny 4 razy dziennie. 17. Syrop według zastrzeżenia16, przy czym fenylefryna występuje w postaci soli. 18. Syrop według zastrzeżenia17, przy czym fenylefryna występuje w postaci soli chlorowodorku. Iwona Płodzich-Hennig Rzecznik patentowy