(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21 ) Numer zgłoszenia: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP97/01269 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W097/33564, PCT Gazette nr 40/97 (51) IntCl7 A61K9/16 A61K 9/20 A61K 31/43 Sposób wytwarzania antybiotyku β-laktamowego, aglomeraty antybiotyku (54) β-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk β-iaktamowy (30) Pierwszeństwo: ,AT, A474/ ,AT,A1445/96 (73) U praw niony z patentu: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT MBH, Kundl, AT (4 3) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 02/99 (72) Tw órcy w ynalazku: Johannes Raneburger, Wörgl, AT Erich Zeisl, Jenbach, AT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/04 (74) Pełnom ocnik: tazewska Sławomira, ŁAZEWSKA I ŁAZEWSKI PL B1 (57) 1. Sposób wytwarzania aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierających środków pomocniczych, znam ienny tym, że najpierw przygotowuje się pastę z antybiotyku β-laktamowego i cieczy nie rozpuszczającej lub słabo rozpuszczającej antybiotyk β-laktamowy, otrzymaną pastę ugniata się w temperaturze od 10 C do 80 C, następnie wytłacza się ją przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej oraz ewentualnie suszy się otrzymane aglomeraty. 2. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierające środków pomocniczych, otrzymane według sposobu określonego w zastrz Mieszanina aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku β-laktamowego, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zaw ierająca środki pomocnicze, znam ienna tym, że aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych otrzymuje się według sposobu określonego w zastrz Zastosowanie aglom eratów antybiotyku β-laktam owego nie zawierających środków pom ocniczych, określonych w zastrz. 1 do w ytw arzania m ieszaniny antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, ze środkami pom ocniczym i lub bez nich. 13. Tabletka zawierająca antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, ewentualnie w postaci mieszaniny z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi, znam ienna tym, że antybiotyk β-laktamowy jest w postaci sprasowanych aglomeratów niezawierających środków pomocniczych, uzyskanych sposobem określonym w zastrz 1.

2 Sposób wytwarzania antybiotyku β-laktamowego, aglomeraty antybiotyku β-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk β-laktamowy Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierających środków pomocniczych, znamienny tym, że najpierw przygotowuje się pastę z antybiotyku P-laktamowego i cieczy nie rozpuszczającej lub słabo rozpuszczającej antybiotyk β-laktamowy, otrzymaną pastę ugniata się w temperaturze od 10 C do 80 C, następnie wytłacza się ją przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej oraz ewentualnie suszy się otrzymane aglomeraty. 2. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierające środków pomocniczych, otrzymane według sposobu określonego w zastrz Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2, znamienne tym, że mają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 100 μm do 1000 μm. 4. Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że mają następujący rozkład wielkości ziaren: < 100 μm: 1% do 30% 100 μm do 500 μm: 10% do 80% 500 μm do 1000 μm: 10% do 80% > 1000 μm: maksymalnie 30% > 2000 μm: maksymalnie 0,5% 5. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że mają gęstość nasypową od 0,4 do 0,8 g/ml. 6. Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2, odpowiednie do bezpośredniego formowania tabletki, znamienne tym, że posiadają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 200 μm do 1000 μm, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren: < 100 μm: 10-30% μm: 10-80% μm: 10-80% > 1000 μm: maksymalnie 30% > 2000 μm: maksymalnie 0,5% oraz posiadają gęstość nasypową wynoszącą od 0,4 g/ml do 0,8 g/ml. 7. Mieszanina aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku β-laktamowego, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zawierająca środki pomocnicze, znamienna tym, że aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych otrzymuje się według sposobu określonego w zastrz Mieszanina według zastrz. 7, znamienna tym, że posiada średni rozmiar ziarna wynoszący od 100 μm do 800 μm, a jej rozkład wielkości ziaren jest następujący: < 100 μm: 100 μm do 500 μm: 1% do 50% 20% do 90%

3 μm do > 1000 μm: 20% do 70% > 1000 μm: maksymalnie 15% > 2000 μm: maksymalnie 0,1% 9. Mieszanina według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że posiada gęstość nasypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml. 10. Mieszanina według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że drugą substancją farmakologicznie czynną jest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej. 11. Mieszanina według zastrz. 7, odpowiednia do bezpośredniego formowania tabletki, zawierająca jako składniki podstawowe trójwodzian amoksycykliny i sól potasową kwasu klawulanowego, znamienna tym, że trójwodzian amoksycykliny ma postać aglomeratu, który można uzyskać według sposobu określonego w zastrz. 1, zaś mieszanina ma średnią wielkość ziarna wynoszącą od 100 μm do 800 μm, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren: < 100 μm: μm: μm: > 1000 μm: > 2000 μm: 10-50% 30-70% 10-50% maksymalnie 10% maksymalnie 0,1 % oraz posiada gęstość nasypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml, zaś wartość jej kąta usypu wynosi poniżej Zastosowanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego nie zawierających środków pomocniczych, określonych w zastrz. 1 do wytwarzania mieszaniny antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, ze środkami pomocniczymi lub bez nich. 13. Tabletka zawierająca antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, ewentualnie w postaci mieszaniny z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi, znamienna tym, że antybiotyk β-laktamowy jest w postaci sprasowanych aglomeratów niezawierających środków pomocniczych, uzyskanych sposobem określonym w zastrz Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera drugą substancję farmakologicznie czynną. 15. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że antybiotykiem β-laktamowym jest trójwodzian amoksycykliny, zaś drugą farmakologicznie czynną substancją jest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej. * * * Niniejszy wynalazek obejmuje sposób wytwarzania antybiotyku β-laktamowego, aglomeraty antybiotyku β-laktamowego, mieszaninę aglomeratów antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego oraz tabletkę zawierającą antybiotyk β-laktamowy. Wynalazek dotyczy aglomeratów antybiotyków β-laktamowych obejmujących np. potasową penicyliną V, trójwodzian amoksycyliny, jednowodzian cefaleksyny, które są odpowiednie do bezpośredniego formowania tabletek. Najważniejszą i najczęściej stosowaną postacią doustnie podawanych antybiotyków β-laktamowych i mieszanin, zawierających antybiotyki β-laktamowe poza innymi czynnikami farmaceutycznie aktywnymi i poza fakultatywnymi środkami wspomagającymi, jest tabletka lub tabletka powlekana. W celu wytworzenia tabletki lub tabletki powlekanej istnieją obecnie dwa znane procesy, konkretnie granulowanie i bezpośrednie formowanie tabletki.

4 W trakcie granulowania, ogólnie, w dużym stopniu rozdrobnione, sproszkowane, spoiste, o niskiej plastyczności prasowniczej, nieściśliwe czynniki farmaceutycznie aktywne są granulowane w wielostopniowym procesie z wytworzeniem gruboziarnistych, o dużej plastyczności prasowniczej i ściśliwych granulek. W takim procesie czynniki farmaceutycznie aktywne są mieszane w pierwszym etapie z czynnikiem wiążącym, ubijane na mokro lub sucho i kolejno granulowane w drugim etapie na sicie. Czynnik wiążący może np. być rozpuszczony w cieczy zwilżającej zastosowanej do zwilżania i granulowania proszków. W procesie granulacji mokrej suszenie granulek jest przeprowadzane w połączeniu z kolejnym przesiewaniem finalnego rozmiaru ziarna. W procesie granulacji suchej, po granulacji na ogół jest konieczne oddzielenie cząstek, które są zbyt grube lub zbyt drobne, i zawrócenie tych cząstek, grubych ziaren cząstek do ponownego proszkowania, a drobnych cząstek do ponownego ubijania. Otrzymane granulki mogą być zmieszane ze środkami wspomagającymi, które są korzystnie przyjęte farmaceutycznie, wymagane przy formowaniu tabletek i prasowane w tabletki. Granulowanie, ogólnie, wymaga wiele czasu i energii i jest kosztowne, a zatem może być wyjątkowo nieekonomiczne. Ujawnione procesy produkcji tabletek wymagają znacznej liczby aparatów i bardzo wiele pracy walidacyjnej, a w związku ze znaczną liczbą etapów produkcji występuje wiele źródeł błędu. Bezpośrednie formowanie tabletki jest procesem znacznie łatwiejszym, czynniki farmaceutycznie aktywne są łatwo mieszane ze środkami wspomagającymi (nośnikami, czynnikami wiążącymi, środkami poślizgowymi etc.) i mieszanina jest sprasowywana w tabletki. Jednakże dotychczas, pomimo oczywistych korzyści ekonomicznych względem granulacji, bezpośrednie formowanie tabletek może być stosowane w ograniczonym stopniu, ponieważ ogólnie może być przeprowadzane przy np. następujących zastrzeżeniach: czynniki farmaceutycznie aktywne muszą mieć dostateczną plastyczność prasowniczą i ściśliwość per se oraz porcja czynników farmaceutycznie aktywnych na tabletkę musi wynosić maksymalnie 100 mg lub 25%. Przy takich warunkach dobra zdolność plastyczności prasowniczej i dobra ściśliwość może być jedynie uzyskana po dodaniu dużych ilości specjalnych środków wspomagających (np. Tablettose, Ludipress etc.). W przypadku tabletek antybiotyków P-laktamowych, porcja antybiotyku (P-laktamowego na tabletką może wynosić do 80% i więcej (np. 1 g i więcej), a antybiotyki ((3-laktamowe, ogólnie, nie mają dostatecznej plastyczności prasowniczej i ściśliwości per se. Na przykład zwłaszcza potasowa penicylina V, potasowa fenoksymetylopenicylina, trójwodzian amoksycyliny i jednowodzian cefaleksyny są ogólnie otrzymywane w trakcie produkcji przy przeciętnym, względem objętości, rozmiarze ziarna 10 (im do 30 j.m, przy następującej dystrybucji rozmiaru ziarna: od 4 (im do 80 )im 80% > 125 j,m 1% do 5% i posiadają gęstość nasypową 0,15 g/ml do 0,45 g/ml. Te charakterystyki, ogólnie, czynią niemożliwym zastosowanie procesu bezpośredniego formowania tabletki do antybiotyków P-laktamowych. Mieszaniny zawierające antybiotyki p-laktamowe, na przykład, połączenie trójwodzianu amoksycyliny (antybiotyk p-laktamowy) jako np. związku przeciwbakteryjnie aktywnego z innym czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. solą potasową kwasu klawulanowego (klawulanian potasowy) jako np. inhibitora p-laktamazy, budzą olbrzymie zainteresowanie w leczeniu infekcji wywoływanych przez bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne, które stały się odporne na amoksycylinę wskutek wytwarzania P-laktamazy. Połączenia trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego/środków wspomagających znajdują się na rynku pod nazwą handlową Augmentin. Najważniejszą jego postacią farmaceutyczną do podania doustnego jest tabletka lub tabletka powlekana. Dotychczas wytwarzanie tabletek Augmentinu lub tabletek powlekanych było szczególnie trudne wskutek następujących trudności, dodanych do problemów z formowaniem tabletki dotyczących antybiotyków P-laktamowych 1opisanych powyżej:

5 klawulanian potasowy jest wyjątkowo wrażliwy na wilgoć i może ulegać degradacji w obecności wody, - mieszanina dwóch czynników farmaceutycznie aktywnych o zdefiniowanej proporcji, która ma być uzyskana, może stwarzać niebezpieczeństwo rozwarstwiania się dwóch składników w trakcie produkcji, wskutek np. niejednorodnej zawartości czynnika farmaceutycznie aktywnego w tabletce lub tabletce powlekanej, - całkowita porcja dwóch czynników aktywnych farmaceutycznie w tabletce może stanowić 80% i więcej, a zdolność składników aktywnych do prasowania w tabletkę lub tabletkę powlekaną może być określana prawie wyłącznie fizycznymi właściwościami składników aktywnych, tj. deformacyjnym zachowaniem pod ciśnieniem. Zatem, przy wytwarzaniu tabletki lub tabletki powlekanej z połączenia trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianiu potasowego, w pierwszym etapie na ogół musi być przeprowadzona granulacja, celem zapewnienia, że ściśliwa mieszanina o zadowalającej plastyczności prasowniczej i ściśliwości zostanie otrzymana; oraz celem zapobieżenia rozwarstwiania składników aktywnych. Jednakże, wskutek wyjątkowej wrażliwości klawulanianu potasowego na wilgoć, granulacja mokra z mieszaninami wodno-alkoholowymi lub roztworami czynnika wiążącego, lub z czystą wodą, która to jest obecnie typową drogą wytwarzania tabletek, lub tabletek powlekanych antybiotyków P-laktamowych, nie może być dokonywana, ponieważ podczas zwilżania i kolejnej granulacji proszku trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego/środków wspomagających jak również podczas kolejnego suszenia granulek, klawulanian potasowy może ulegać degradacji wskutek obecności nieakceptowalnie nadmiernej ilości wody. W dotychczasowej praktyce wytwarzania tabletek lub tabletek powlekanych, zawierających trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy o dostatecznej jednorodności, istnieją ogólnie tylko dwa alternatywne procesy granulacji, z których oba mogą być skomplikowane i wyjątkowo nieekonomiczne, i nieekologiczne, a konkretnie: - Granulacja mokra z niezawierającymi wody rozpuszczalnikami organicznymi: Składniki aktywne, trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy, są mieszane w pierwszym etapie z czynnikiem wiążącym, mieszanina jest zwilżana rozpuszczalnikiem organicznym nie zawierającym wody, granulowana i suszona. Czynnik wiążący może być również dodawany rozpuszczony w rozpuszczalniku. Otrzymane granulaty mogą być przesiewane do finalnej wielkości ziarna i mieszane ze środkami wspomagającymi formowanie tabletki (czynniki wiążące, dezintegratory etc.) przed prasowaniem w tabletki. Taki proces jest nieekonomiczny i nieekologiczny, ponieważ rozpuszczalnik musi być regenerowany; wymagane jest specjalne wyposażenie, pojawiają się straty rozpuszczalnika, etc. - Granulacja sucha (kompaktyfikacja, tworzenie brykietów) Składniki aktywne, trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy, mogą być ogólnie mieszane z czynnikiem wiążącym i kompaktyfikowane w postaci suchej. Kompaktyfikacja może zachodzić wskutek prasowania mieszaniny czynnika farmaceutycznie aktywnego/czynnika wiążącego zarówno w ubijarce rolkowej z wytworzeniem tak zwanych muszli lub w tabletkarce mającej duże stemple z wytworzeniem tak zwanych brykietów. Otrzymane zarówno muszle jak i brykiety są proszkowane lub łamane w młynie lub na sicie celem uzyskania właściwej granulacji. Po granulacji, ogólnie, jest konieczne oddzielenie cząstek, które są zbyt gruboziarniste lub zbyt drobne, i zawrócenie tych cząstek, gruboziarnistych cząstek do ponownego proszkowania a drobnych cząstek do ponownego ubijania (tworzenia brykietu). Tak otrzymane granulki mogą być mieszane ze środkami wspomagającymi wymaganymi do formowania tabletki (środki poślizgowe, dezintegratory etc,), które są korzystnie przyjęte farmaceutycznie, i mieszanina może być prasowana z formowaniem tabletek. Środki poślizgowe lub dezintegratory mogą być w części dołączone (zmieszane ze składnikiem aktywnym) przed kompaktyfikacją/tworzeniem brykietu. Taki proces granulacji suchej może być niekorzystny, ponieważ: - jest bardzo czasochłonny - jest kosztowny

6 straty składnika aktywnego mogą być praktycznie nieuniknione - może wymagać znaczącej liczby aparatów - niezbędny jest duży wkład pracy prewalidacyjnej - może być konieczna duża liczba etapów produkcyjnych - istnieje znaczna liczba źródeł błędów. Pomimo takich wad proces taki musi być stosowany do wytwarzania powlekanych tabletek trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego wskutek oczywistego braku alternatywnych możliwości (patrz np. zgłoszenie PCT WO 95/28927). Niespodziewanie okazało się, że aglomeraty P-laktamów, łącznie z potasową penicyliną V, trójwodzianem amoksycyliny, jednowodzianem cefaleksyny, które nie zawierają środków wspomagających, i które posiadają doskonałą zdolność płynięcia, i które mogą być prasowane bezpośrednio w tabletki, fakultatywnie po zmieszaniu tych aglomeratów ze środkami wspomagającymi; oraz sposób wytwarzania o dużej plastyczności prasowniczej i nie zawierających środków wspomagających, ściśliwych aglomeratów antybiotyku P-laktamowego z proszków. Również niespodziewanie okazało się, że mieszaninę czynników farmaceutycznie aktywnych, zawierającą co najmniej jeden antybiotyk P-laktamowy, taką jak mieszanina trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego, zawierającą fakultatywnie środki wspomagające, odpowiednią do wytwarzania tabletki (lub tabletki powlekanej) poprzez bezpośrednie formowanie tabletki; oraz sposób bezpośredniego formowania tabletki z mieszaniny czynników farmaceutycznie aktywnych, zawierającej co najmniej jeden antybiotyk P-laktamowy, takiej jak mieszanina trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego, fakultatywnie zawierającej środki wspomagające, które są przyjęte farmaceutycznie, unikając zwilżania mieszaniny w kilku etapach wytwarzania, inaczej niż w procesach według uprzedniego stanu wiedzy. W pierwszym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania aglomeratów antybiotyku P-laktamowego, wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierających środków pomocniczych. Istotą wynalazku jest fakt, iż najpierw przygotowuje się pastę z antybiotyku P-laktamowego i cieczy nie rozpuszczającej lub słabo rozpuszczającej antybiotyk P-laktamowy, otrzymaną pastę ugniata się w temperaturze od 10 C do 80 C, następnie wytłacza się ją przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej oraz ewentualnie suszy się otrzymane aglomeraty. Aglomeraty według wynalazku, nie zawierające środków wspomagających, mogą być wytworzone następująco: stały antybiotyk P-laktamowy, np. potasowa penicylina V, trójwodzian amoksycyliny i jednowodzian cefaleksyny, np. w postaci proszku o przeciętnej, względem objętości, wielkości ziarna 10 jam do 30 xm, o około następującej dystrybucji wielkości ziarna; 4 im do 80 j.m 80% > 125 am 1 do 5% i gęstości nasypowej 0,15 g/ml do 0,45 g/ml, jaka zwykle jest otrzymywana w procesie wytwórczym antybiotyku p-laktamowego, może być przekształcany w pastę, na przykład tradycyjnymi sposobami, z użyciem cieczy, w której antybiotyk P-laktamowy jest rozpuszczalny lub słabo rozpuszczalny. Pasta ta może być ugniatana i wytłaczana w dwuśrubowej wytłaczarce, posiadającej jednostkowe zużycie energii mechanicznej 0,01 do 0,1 kilowatogodziny/kg, korzystnie 0,02 do 0,6 kilowatogodziny/kg. Podczas procedury ugniatania, temperatura pasty może być utrzymywana w zakresie około 10 C do około 80 C, np. 10 C do 80 C. Mogą być otrzymywane aglomeraty nie zawierające środków wspomagających, które mogą być suszone, np. jak zazwyczaj, na przykład w suszami o złożu fluidalnym. P-laktam np. w postaci proszku może być umieszczony w wytłaczarce już w postaci wilgotnej lub w postaci suchej. Jeśli antybiotyk P-laktamowy, na przykład w postaci proszku, jest umieszczany w wytłaczarce w postaci suchej, ciecz może być dyspergowana w wytłaczarce jednocześnie z antybiotykiem p-laktamowym.

7 Odpowiednie ciecze obejmują np. wodę, alkohole i ich mieszaniny; jak również rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton. Alkohol może korzystnie być etanolem lub izopropanolem. Ilość cieczy winna być odpowiednia do powstającej ugniatalnej pasty z antybiotykiem (3-laktamowym i może być korzystnie następująca (wyrażona w % wagowych, względem pasty): około 3 do około 20, np. 3 do 20, korzystnie około 5 do około 10, np. 5 do 10 w przypadku, gdy składnik aktywny jest słabo rozpuszczalny w cieczy; i około 5 do około 35, np. 5 do 35, korzystnie około 10 do około 20, np. 10 do 20 w przypadku, gdy składnik aktywny jest nierozpuszczalny w cieczy. Optymalna gęstość aglomeratów antybiotyku P-laktamowego winna być taka, aby mechaniczna stabilność aglomeratów była właściwa, tj. po wysuszeniu aglomeraty nie powinny ulegać dezintegracji na proszek, ponieważ wpłynie to negatywnie na plastyczność prasowniczą. Jednak aglomeraty nie powinny być wyjątkowo mechanicznie trwałe (zbyt wysoka gęstość), ponieważ w trakcie procesu formowania tabletki, takie wyjątkowo trwałe aglomeraty nie będą sprzyjały tworzeniu mechanicznie trwałych tabletek, które zatem nie będą mogły być wytworzone. Niespodziewanie optymalny poziom gęstości w sposobie według niniejszego wynalazku odpowiada dokładnie zaobserwowanemu maksimum przyłożonego momentu obrotowego na śrubie tłoczącej, która przemieszcza się w trakcie wytłaczania ze wzrostem ilości cieczy. A zatem, optymalny poziom gęstości proszku może być łatwo regulowany W drugim aspekcie, wynalazek obejmuje aglomeraty antybiotyku p-laktamowego wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierające środków pomocniczych, otrzymane zgodnie ze sposobem według wynalazku. Korzystnie aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych mają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 100 (im do 1000 im. W innym korzystnym wariancie aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych mają następujący rozkład wielkości ziaren: <100 (am: 1% do 30% 100 (im do 500 (im: 10% do 80% 500 (im do 1000 firn: 10% do 80% > 1000 (im: maksymalnie 30% > 2000 (im: maksymalnie 0,5% Korzystnie, aglomeraty antybiotyku P-laktamowego nie zawierające środków pomocniczych mają gęstość nasypową od 0,4 do 0,8 g/ml. W jeszcze innym korzystnym wariancie, aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych odpowiednie do bezpośredniego formowania tabletki posiadają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 200 (im do 1000 (im, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren: < 100 (im: 10-30% (im: 10-80% (im: 10-80% > 1000 im: maksymalnie 30% > 2000 (im: maksymalnie 0,5% oraz posiadają gęstość nasypową wynoszącą od 0,4 g/ml do 0,8 g/ml. W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy mieszaniny aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku P-laktamowego, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zawierająca środki pomocnicze.

8 Istotę wynalazku stanowi fakt, iż aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych otrzymuje się zgodnie ze sposobem według wynalazku. Korzystnie, mieszanina aglomeratów posiada średni rozmiar ziarna wynoszący od 100 μm do 800 μm, a jej rozkład wielkości ziaren jest następujący: < μm: 1% do 50% 100 μm do 500 μm: 20% do 90% 500 μm do 1000 μm: 20% do 70% > 1000 μm: maksymalnie 15% > 2000 μm: maksymalnie 0,1% Korzystnie mieszanina posiada gęstość nasypową wynoszącą, od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml. Korzystnie drugą substancją farmakologicznie czynną jest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej. W innym korzystnym wariancie trójwodzian amoksycykliny ma postać aglomeratu, który można uzyskać według sposobu według wynalazku, zaś mieszanina ma średnią wielkość ziarna wynoszącą od 100 μm do 800 μm, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren: <100 μm: 10-50% μm: % μm: 10-50% > 1000 μm: maksymalnie 10% > 2000 μm: maksymalnie 0,1% oraz posiada gęstość nasypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml, zaś wartość jej kąta usypu wynosi poniżej 40. Mieszanina antybiotyku β-laktamowego takiego jak trójwodzian amoksycyliny z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, tj. klawulanianem potasowym, może łatwo być wytwarzana poprzez zmieszanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, np. trójwodzianu amoksycyliny, które mają dostatecznie dużą plastyczność prasowniczą i są ściśliwe, tak jak aglomeraty otrzymywane sposobem według niniejszego wynalazku, z innym czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, który ogólnie może mieć niedostateczną plastyczność prasowniczą i być nieściśliwym, tak jak np. klawulanian potasowy, mający wielkość ziarna ok. 5 μm do 100 μm, co stanowi zwykłą wielkość ziarna proszków farmaceutycznych otrzymywanych w trakcie produkcji. Niespodziewanie odkryliśmy, że mieszanina ma dostatecznie dużą plastyczność prasowalniczą i jest ściśliwa do bezpośredniego formowania tabletki, nawet jeśli duża ilość klawulanianu potasowego zostanie zmieszana z aglomeratami antybiotyku β-laktamowego według niniejszego wynalazku. Proporcja wagowa aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, takiego jak trójwodzian amoksycyliny, i klawulanianu potasowego w bezpośrednio prasowanej mieszaninie może znajdować się w zakresie 12:1 do 1:1, np. 7:1 do 1:1, takim jak 4:1 do 1:1; na przykład 2:1 do 1:1. Mieszanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. klawulanianem potasowym, np. w postaci proszku, może być dokonana np. w mieszalniku z przepływem wymuszonym lub swobodnym. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego według niniejszego wynalazku, np. aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny, mogą działać jako nośnik dla drugiego czynnika aktywnego farmaceutycznie, np. klawulanianu potasowego, np. w postaci proszku. Środki wspomagające, które są korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie, na przykład środki wspomagające typowe dla procesów formowania tabletek, takie jak na przykład środki poślizgowe, np. stearynian magnezu; wewnętrzne czynniki smarne, np. talk; czynniki wiążące i wypełniające, np. poliwinylopirolidon, celuloza mikrokrystaliczna (Avicel), skrobia modyfikowana (Skrobia 1500 J), czynniki dezintegrujące, np. sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-Di-Sol), sieciowana karboksymetyloskrobia (Primojel) lub sieciowany

9 poliwinylopirolidon (PVPP), mogą być obecne w mieszaninie aglomeratu antybiotyku P-laktamowego i proszku klawulanianu potasowego, korzystnie w małych ilościach ponieważ, jak stwierdzono, jedynie małe ilości mogą być potrzebne. Środki wspomagające, fakultatywnie wstępnie suszone, mogą być zmieszane z mieszaniną, na przykład przed, w trakcie lub po zmieszaniu aglomeratów antybiotyku P-laktamowego z proszkiem klawulanianu potasowego. Aktywność wody mieszaniny jest ujawniona w literaturze i na ogół jest określana jako znajdująca się w zakresie 0,2 do 0,6 (optymalnie 0,4). Niespodziewanie stwierdzono, że ściśliwość mieszaniny według niniejszego wynalazku jest doskonała nawet przy rzeczywiście niskiej aktywności wody mieszaniny, konkretnie < 0,2, co stanowi wielką zaletę, w związku z wrażliwością na wilgoć klawulanianu potasowego. Aktywność wody w 25 C mieszaniny trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego według mniejszego wynalazku może wynosić <0,1, korzystnie < 0,05. W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania aglomeratów antybiotyku P-laktamowego nie zawierających środków pomocniczych otrzymanych zgodnie ze sposobem według wynalazku, do wytwarzania mieszaniny antybiotyku P-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, ze środkami pomocniczymi lub bez nich. W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy tabletki zawierającej antybiotyk p-laktamowy wybrany z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, ewentualnie w postaci mieszaniny z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi. Istotą wynalazku jest fakt, że antybiotyk P-laktamowy jest w postaci sprasowanych aglomeratów nie zawierających środków pomocniczych, uzyskanych zgodnie ze sposobem według wynalazku. Korzystnie tabletka według zawiera drugą substancję farmakologicznie czynną. Korzystnie, antybiotykiem P-laktamowym jest trójwodzian amoksycykliny, zaś drugą farmakologicznie czynną substancjąjest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej. Aglomeraty p-laktamowe, według niniejszego wynalazku, mogą być prasowane, fakultatywnie po zmieszaniu ze środkami wspomagającymi, które korzystnie są przyjęte farmaceutycznie, takie jak poliwinylopirolidon, talk, stearynian magnezu; bezpośrednio w tabletki 0 dużej wadze jednostkowej, zadowalającej trwałości mechanicznej i o szybkim uwalnianiu antybiotyku P-laktamowego (składnika aktywnego). Ponieważ nie ma czynnika wiążącego 1nie ma powiązań pomiędzy cząstkami składnika aktywnego, a czynnik wiążący jest na ogół obecny w aglomeratach, jako, że na ogół jest obecny w procesach granulacji mokrej, uwalnianie składnika aktywnego z tabletek bezpośrednio prasowanych, według niniejszego wynalazku, może być znacząco szybsze niż z tabletek wytwarzanych jak zazwyczaj poprzez granulowanie. W porównaniu z tabletkami wytwarzanymi przez wielostopniowy proces granulacji, jak opisano powyżej, tabletki wytwarzane według niniejszego wynalazku przez bezpośrednie formowanie tabletek z aglomeratów składnika aktywnego nowego typu posiadają następujące zalety: a mianowicie dzięki doskonałej plastyczności prasowniczej aglomeratów według mniejszego wynalazku odchylenie ciężaru tabletek jest mniejsze. Optymalny poziom gęstości aglomeratów prowadzi do wysokiej trwałości mechanicznej (wyższy stopień twardości, niższa kruchość), a mimo to uwalnianie czynnika farmakologicznie aktywnego, tj. antybiotyku P-laktamowego, z tabletki jest istotnie szybsze. Mieszaniny aglomeratów antybiotyku P-laktamowego, na przykład trójwodzianu amoksycyliny i drugiego czynnika farmaceutycznie aktywnego, np. klawulanianu potasowego, w postaci proszku, według niniejszego wynalazku, zawierające fakultatywnie środki wspomagające, mogą być bezpośrednio prasowane w tabletki z wysoką jednorodnością zawartości składnika aktywnego i wysoką jednorodnością ciężaru tabletki, o zadowalającej trwałości mechanicznej i szybkim uwalnianiu składnika aktywnego. Ponieważ wilgoć nie jest potrzebna do całego procesu wytwarzania tabletek, klawulanian potasowy nie ulega degradacji wskutek działania wilgoci, co w dodatku zapewnia wysoką trwałość klawulanianu potasowego w gotowym preparacie farmaceutycznym.

10 Tabletki wytworzone poprzez prasowanie mieszaniny aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, takiego jak np. trójwodzian amoksycyliny z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. klawulanianem potasowym i fakultatywnie ze środkami wspomagającymi, mogą być również powlekane filmem z użyciem zawiesin błonotwórczych, dyspersji (wodnych lub w rozpuszczalnikach organicznych) w aparaturze do powlekania (bęben, złoże fluidalne), na przykład jak zazwyczaj. Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Przykład 1 Wytwarzanie aglomeratów fenoksymetylopenicyliny potasowej (potasowej penicyliny V) Zwilżoną izopropanolem potasową penicylinę V (10% do 20% izo-propanolu względem wilgotnej masy) aglomerowano w wytłaczarce dwu-śrubowej (długość technologiczna 4 D) przy 100 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 25% do 30%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi i lewymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty potasowej penicyliny V (99,7% wydajności teoretycznej), posiadające następujące właściwości: dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 12% 100 μm do 500 μm 68% 500 μm do 1000 μm: 18% > 1000 μm: 2% Gęstość nasypowa: 0,58 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,70 g/ml. Przykład 2 Wytwarzanie aglomeratów fenoksymetylopenicyliny potasowej (potasowej penicyliny V) Suchą, sproszkowaną potasową penicylinę V (BP, USP) aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 3 D) z wodą (5% do 10% względem wilgotnej masy) przy 200 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 10% do 15%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty potasowej penicyliny V (wydajność 99,8%), posiadające następujące właściwości: dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 10% 100 μm do 500 μm: 39% 500 μm do 1000 μm 52% > 1000 μm: 1% Gęstość nasypowa: 0,63 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,71 g/ml. Przykład 3 Wytwarzanie aglomeratów trójwodzianu amoksycyliny Zwilżony acetonem trójwodzian amoksycyliny (10% do 15% acetonu względem wilgotnej masy) aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 3 D) przy 150 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 25% do 35%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi i lewymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny (wydajność 99,9%), posiadające następujące właściwości: dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 13%

11 μm; 71% μm: 12% > 1000 μm: 4% Gęstość nasypowa: 0,56 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,67 g/ml. Przykład 4 Wytwarzanie aglomeratów jednowodzianu cefaleksyny Suchy jednowodzian cefaleksyny w postaci proszku aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 4 D) z 50% wodnym etanolem (5% do 15% względem wilgotnej masy) przy 200 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 12% do 18%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty jednowodzianu cefaleksyny (wydajność 99,1%), posiadające następujące właściwości: dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 7% μm: 43% μm: 47% > 1000 μm: 3% Gęstość nasypowa: 0,60 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,71 g/ml. Przykład 5 Wytwarzanie tabletek z aglomerowanej potasowej penicyliny V Składniki tabletki są następujące: Potasowa penicylina V, aglomerowana według przykładu 1 Poliwinylopirolidon K25 Talk Glikol polietylenowy 6000 Stearynian magnezu 150,0 kg 6,0 kg 6,9 kg 2,6 kg 2,2 kg Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano przez ok. 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (200 litrowym, Rhonerad) z potasową penicyliną V, aglomerowaną według przykładu 1. Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (KILLIAN LX 18) w tempie tabletek na godzinę. Przeciętny ciężar tabletki: 705 mg. Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,5%. Twardość tabletki (Pharmatest - próbnik wytrzymałości na złamanie P58200): pomiędzy 100 N i 130 N. Kruchość (400 obr./min, Roche Friabilator): 0,6%). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37 C w ciągu 6 minut. 100% potasowej penicyliny V z tabletki ulega rozpuszczeniu po 15 minutach w buforze fosforanowym ph 6,8 w 37 C (Paddel model 50 obr./min) Przykład 6 Wytwarzanie tabletek z aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny Składniki tabletki są następujące: Trójwodzian amoksycyliny, aglomerowany według przykładu 3 Poliwinylopirolidon Karboksymetyloskrobia sodowa Celuloza (mikokrystaliczna), ph 10,2 Stearynian magnezu 172,2 kg 3,75 kg 6,0 kg 2,6 kg 1,5 kg

12 Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano przez ok. 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (300 litrowym, Rhonerad) z trójwodzianem amoksycyliny, aglomerowanym według przykładu 3. Mieszaniną prasowano w prasie rotacyjnej (KILLIAN LX 18) w tempie tabletek na godziną. Przeciętny ciążar tabletki: 665 mg. Względne odchylenie standardowe ciążaru: 0,4%. Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 130 N i 160 N. Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 0,7% (400 obrotów). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37 C w ciągu 3 minut i po 20 minutach 100% trójwodzianu amoksycyliny z tabletki ulega rozpuszczeniu. Przykład 7 Mieszanina aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej Całość mieszaniny: 4 kg Trój wodzian amoksycyliny był aglomerowany według przykładów 1 do 4. Kompozycja (% wag/wag) Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 77(+/-l 0) Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej (liczony jako wolny kwas) 33(+/- 10) Aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny i klawulanian potasowy mieszano przez 10 minut przy 20 obr./min w suchej atmosferze w mieszalniku wolnospadowym (Rhoenrad, 10 litrowy bęben roboczy); przeciętna wielkość ziarna wyniosła 320 μm. Dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm 34% 100 μm do 500 μm 50% 500 μm do 1000 μm: 13% 1000 μm: 3% > 2000 μm 0% Gęstość nasypowa: 0,43 g/ml. Mieszanina ma dużą plastyczność prasowniczą. Kąt spoczynku (metoda określania Pfrengle): 34 +/- 2 Aktywność wody (patrz na przykład P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopff): < 0,1 w 25 C. Przykład 8 Mieszanina aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej Całość mieszaniny: 5 kg Trójwodzian amoksycyliny byt aglomerowany według przykładów 1 do 4. Kompozycja (% wag/wag) Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 80(+/-10) Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej (liczony jako wolny kwas) 20(+/-10) Aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny i klawulanian potasowy mieszano przez 3 minuty przy 90 obr/min w suchej atmosferze, w mieszalniku z przepływem wymuszonym (Stephan UHC, 15 litrowy); przeciętna wielkość ziarna wyniosła 340 μm.

13 Dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 26% 100 μm do 500 μm: 51 % 500 μm do 1000 μm: 14% > 1000 μm: 9% > 2000 μm 0% Gęstość nasypowa: 0,54 g/ml. Mieszanina ma dużą plastyczność prasowniczą. Kąt spoczynku (metoda określania Pfrengle): 32 +/- 2. Aktywność wody (patrz na przykład P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopff): < 0,1 w 25 C. Przykład 9 Mieszanina aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej Całość mieszaniny: 5 kg Trójwodzian amoksycyliny był aglomerowany według przykładów 1 do 4. Kompozycja (% wag/wag) Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny, (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 87,5(+/-10) Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej (liczony jako wolny kwas) 12,5(+(-10) Aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny i klawulanian potasowy mieszano przez 10 minut przy 20 obr./min w suchej atmosferze w mieszalniku wolnospadowym (Rhoenrad, 10 litrowy bęben roboczy); przeciętna wielkość ziarna wyniosła 450 μm. Dystrybucja wielkości ziarna: < 100 μm: 14% 100 μm do 500 μm: 46% 500 μm do 1000 μm: 38% > 1000 μm: 12% > 2000 μm 0% Gęstość nasypowa: 0,61 g/ml. Mieszania ma dużą plastyczność prasowniczą. Kąt spoczynku (metoda określania Pfrengle): 31 +/- 2. Aktywność wody (patrz na przykład P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopff): < 0,1 w 25 C. Przykład 10 Tabletki mieszaniny aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej Kompozycja Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny, (% wag./wag. całk. ciężaru miesz.) (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 77(+/- 10) Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej, (% wag./wag. całk. ciężaru miesz.) (liczony jako wolny kwas) 33 (+/- 10) Poliwinylopirolidon K25 (KOLLIDON 25 ) 0,15 kg Talk 0,19 kg Stearynian magnezu 0,12 kg Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (AcDiSol ) 0,20 kg Celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL, ph 102) 0,50 kg

14 Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano w suchej atmosferze przez 10 minut przy 20 obr./min w wolno-spadowym mieszalniku (Rhonerad, 10 litrowy bęben roboczy) z aglomeratem trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianem potasowym, jak otrzymywano według przykładu 7. Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (PHARMA 1) w tempie tabletek na godzinę. Przeciętny ciężar tabletki: 635 mg. Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,4%. Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 110 N i 142 N. Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 0,7% (400 obrotów). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37 C w ciągu 8,5 minuty a po 30 minutach 100% trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego z tabletki ulega rozpuszczeniu (Paddel model, woda 37 C, 75 obr./min). Zawartość amoksycyliny w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 97 do 103% teoretycznej. Zawartość kwasu klawulanowego w tabletce (przeciętna z 20 tabletek); 96 do 102% teoretycznej. Świadczy to o wysokiej jednorodności zawartości dwóch aktywnych składników w tabletce. Przykład 11 Tabletki mieszaniny aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej Kompozycja Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny, (% wag/wag całk. ciężaru miesz.) (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 87,5(+/-10) Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej, (% wag/wag całk. ciężaru miesz.) (liczony jako wolny kwas) 12,5(+/-10) Poliwinylopirolidon K25 (KOLLIDON 25 ) 0,53 kg Silnie zdyspergowany dwutlenek krzemu (AEROSIL 200 ) 0,19 kg Stearynian magnezu 0,20 kg Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (AcDiSol ) 0,40 kg Celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL, ph 101) 0,50 kg Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano w suchej atmosferze przez 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (Rhonerad, 15 litrowy bęben roboczy) z aglomeratem trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianem potasowym, jak otrzymywano według przykładu 9. Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (KILIAN Eifel RUH 3) w tempie tabletek na godzinę. Przeciętny ciężar tabletki: 1065 mg. Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,76%. Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 149 N i 178 N. Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 1,1% (400 obrotów). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37 C w ciągu 9,05 minuty, a po 30 minutach więcej niż 90% trójwodzianu amoksycyliny i więcej niż 90% klawulanianu potasowego z tabletki ulega rozpuszczeniu (Paddel model, woda 37 C, 75 obr./min). Zawartość amoksycyliny w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 96 do 102% teoretycznej. Zawartość kwasu klawulanowego w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 95 do 103% teoretycznej. Świadczy to o wysokiej jednorodności zawartości dwóch aktywnych składników w tabletce. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.