Magdalena Szopa Związek pomiędzy polimorfizmami w genie adiponektyny a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. med. Aldona Dembińska-Kieć Kierownik Zakładu Biochemii Klinicznej Katedry Biochemii Klinicznej UJ CM
Zespół metaboliczny - istotny problem na świecie i w Polsce czynniki środowiskowe nadciśnienie tętnicze insulinooporność otyłość trzewna ADIPOKINY miażdżyca czynniki genetyczne dyslipidemia nieprawidłowa glikemia
Adiponektyna jako białko Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 26;116(7):1784-92
Adiponektyna mechanizm działania Zmodyfikowane wg Yamauchi T i in.: Nature 23; 423(6941):762-9
Adiponektyna w badaniach genetycznych Wybrane polimorfizmy wykazują związek z: elementami zespołu metabolicznego poziomem adiponektyny Zmodyfikowane wg Vasseur F.: Expert Rev Mol Med. 26; 8(27):1-12
Cel projektu Poszukiwanie związku pomiędzy polimorfizmami genu adiponektyny: -11,391G>A (promotor) 45T>G (egzon 2) 276G>T (intron 2) a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego w grupie osób z obszaru Polski Południowej Cele szczegółowe: wykonanie genotypowania wybranych polimorfizmów genu adiponektyny w grupie pacjentów z zespołem metabolicznym bez klinicznych cech cukrzycy pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz w grupie kontrolnej bez cukrzycy typu 2 ocena związku alleli, genotypów, haplotypów tworzonych przez badane polimorfizmy genu adiponektyny z fenotypem zespołu metabolicznego, w tym poszerzenie o związek z: poziomem adiponektyny we krwi, insulinowrażliwością badanych oraz wykładnikiem uszkodzenia śródbłonka
Metody Osoby badane: 11 chorych z zespołem metabolicznym wg ATP III Zakład Biochemii Klinicznej UJCM 55 chorych z cukrzycą typu 2 (DM2) i 494 osoby grupy kontrolnej () Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych UJCM Badania biochemiczne (w tym Doustny Test Tolerancji Lipidów) Badania antropometryczne (BMI, WHR) Badania genetyczne (w tym RFLP) Analiza statystyczna (za pomocą SAS 9.1)
Wyniki charakterystyka badanych grup Zespół metaboliczny Cukrzyca typu 2 Kontrola do cukrzycy typu 2 Płeć (K/M) 65/36 298/254 289/25 Wiek (lata) 5,47± 8,51 58,84 ±9,57 5,24 ±14,53 BMI (kg/m2) 33,31± 3,73 31,76 ±6,3 3,71 ±7,87 Glukoza na czczo (mmol/l) 5,52 ±,56 / 4,8 ±,7 Insulina na czczo (µiu/ml) 14,51±7,68 / 11,87 ±8,74 Cholesterol całk.(mmol/l) 5,48±,83 / 5,28 ±1,15 HDL (mmol/l) 1,49±,29 / 1,41 ±,59 LDL (mmol/l) 3,25±,81 / 3,2 ±1,1 TG (mmol/l) 1,76±,74 / 1,55 ±1,6 Nadciśnienie tętnicze 5% 74% 29,2%
Wyniki poziom adiponektyny i leptyny 2 18 adiponektyna [µg/ml] 16 14 12 K+M 1 8 M 6 4 K/M: K 2 ZM 62/36 DM2 24/28 DM2 6 55 22/21 5 leptyna [ng/ml] 45 4 35 K+M 3 K 25 M 2 15 1 5 DM2
Wyniki wskaźnik L/A 2 1,8 1,6 1,4 L/A 1,2 K+M 1 K,8,6,4,2 DM2 K/M: ZM 62/36; DM2 24/28; 22/21 M
Wyniki - rozkład alleli, genotypów i haplotypów 276G>T 1% DM2 + D r2 276G>T vs. -11,391G>A,4,76 276G>T vs. 45T>G,81,11-11,391G>A vs. 45T>G,6,25 ZM D r2 276G>T vs. -11,391G>A,66,15 276G>T vs. 45T>G,2,14-11,391G>A vs. 45T>G,35,14 9% 8% 7% 6% TT 5% GT 4% GG 3% 2% 1% % DM2 45T>G -11,391G>A 1% 1% 9% 9% 8% 8% 7% 7% 6% AA 6% GG 5% GA 5% TG GG 4% TT 4% 3% 3% 2% 2% 1% 1% % % DM2 DM2
Wyniki polimorfizmy a poziom adiponektyny, leptyny i wskaźnika L/A 45T>G 2 1,8 1,6 1,4 L/A 1,2 TT 1 TG+GG,8,6,4,2 DM2 TT/GX: ZM 73/15, DM2 4/9, 34/9
Wyniki badane polimorfizmy a wskaźniki insulinooporności 276G>T 35 GG/XT: ZM - 5/42 156/18 insulina na czczo [µiu/ml] 3 25 2 GG GT+TT 15 1 5 276G>T 6 GG/XT: 16/19 4 HOMA-IR ZM 51/4 5 GG 3 GT+TT 2 1
Wyniki badane polimorfizmy a wskaźniki insulinooporności 11391G>A 35 GG/AX: ZM 77/16 216/48 insulina na czczo [µiu/ml] 3 25 2 GG GA+AA 15 1 5 45T>G 35 TT/GX: 224/34 insulina na czczo [µiu/ml] ZM 72/14 3 25 2 TT TG+GG 15 1 5
Wyniki badane polimorfizmy a gospodarka lipidowa 11391G>A 5 GG/AX: 88/22 4 LDL [mmol/l] ZM 81/15 3 GG GA+AA 2 1 45T>G TT/GX: 3 ZM 72/15 HDL [mmol/l] 93/2 2,5 2 TT 1,5 TG+GG 1,5
Wyniki badane polimorfizmy a nadciśnienie tętnicze 276G>T 1 nadciśnienie tętnicze (%) 9 8 7 6 GG 5 GT+TT 4 3 2 1 DM2 GG/TX: ZM 52/43, DM2 353/138, 166/116
Wnioski Poziom adiponektyny - znamiennie wyższy wśród kobiet porównaniu z mężczyznami, w tym najniższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2, a najwyższą w grupie kontrolnej do cukrzycy typu 2 Poziom leptyny - znamiennie wyższy wśród kobiet w porównaniu z mężczyznami, w tym najwyższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2 Proponowany wskaźnik insulinooporności L/A (stosunek leptyny do adiponektyny) znamiennie wyższy wśród kobiet w porównaniu z mężczyznami, najwyższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2 a najniższą w grupie kontrolnej. Uzyskane wyniki potwierdzają słuszność szerszego rozpowszechnienia tego wskaźnika w celu oceny insulinooporności
Wnioski Polimorfizmy 276G>T, -11391G>A i 45G>T występują ze znaczną częstością w populacji polskiej, która mieści się w zakresie wyznaczonym w badaniach przeprowadzonych w populacjach europejskich, azjatyckich i amerykańskich Rozpatrywane haplotypy tworzone przez polimorfizmy -11391G>A, 276G>T, 45G>T nie odgrywają znamiennej roli w rozwoju zespołu metabolicznego badanych grupach Występuje znamienna zależność pomiędzy wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego i polimorfizmami genu adiponektyny
Wnioski polimorfizm 276G>T: protekcyjny charakter allelu T Znamiennie częstość występowania wśród chorych z cukrzycą typu 2 Znamiennie wartości wskaźników insuliniooporności (HOMA-IR, insulina na czczo) Znamiennie częstość występowania nadciśnienia tętniczego wśród chorych z cukrzycą typu 2 polimorfizm -11,391G>A: allel A częstość występowania wśród chorych z cukrzycą typu 2 Znamiennie wartości wskaźników insuliniooporności (HOMA-IR, insulina na czczo) Znamiennie poziom cholesterolu LDL wśród grupy kontrolnej do cukrzycy typu 2 polimorfizm 45T>G: allel G Znamiennie wartość wskaźnika L/A wśród chorych z zespołem metabolicznym wartości wskaźników insulinooporności (insulina na czczo) wśród chorych z zespołem metabolicznym
Wnioski Uzyskane wyniki wskazują na związek pomiędzy wyznacznikami zespołu metabolicznego i polimorfizmami genu adiponektyny w populacji Polski Południowej Allel G polimorfizmu 276G>T,allel A polimorfizmu -11,391G>A oraz allel T polimorfizmu 45G>T wydają się być w znacznym uproszczeniu markerami ryzyka zespołu metabolicznego