Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 3

56 G E R I A T R I A 2013; 7: 56-63 GERIATRIA OPARTA NA FAKTACH/EVIDENCE-BASED GERIATRICS Otrzymano/Submitted: 07.03.2013 Poprawiono/Corrected: 09.03.2013 Zaakceptowano/Accepted: 20.03.2013 Akademia Medycyny Przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych w grupie osób w wieku podeszłym W niniejszym przeglądzie omawiane są wyniki badań klinicznych pierwotnie projektowanych w populacji po 65 roku życia lub sub-analizy i meta-analizy badań klinicznych wykonywanych w szerszych populacjach wiekowych, a dotyczących osób w wieku podeszłym. **************************************************************************** Badanie EINSTEIN ocena skuteczności rywaroksabanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i w profilaktyce jej nawrotów Einstein study efficacy of rivaroxaban in the treatment and prevention of venous thromboembolic disease Maciej Ciebiada 1, Marcin Barylski 2, Małgorzata Górska-Ciebiada 3, 1 Klinika Pulmonologii Ogólnej i Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2 Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 3 Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Doustne leki przeciwkrzepliwe należące do grupy antagonistów witaminy K (VKA) są powszechnie stosowane w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, jednak ich właściwości farmakokinetyczne, interakcje z innymi lekami i pokarmami a także konieczność systematycznego monitorowania wskaźnika INR mają istotny wpływ na bezpieczeństwo terapii i akceptację leczenia przez pacjenta. Nowe leki przeciwkrzepliwe z grupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa wydają się być pozbawione wielu tych wad. W badaniu EINSTEIN oceniano skuteczność rywaroksabanu w leczeniu i profilaktyce nawrotów żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ŻChZZ), u chorych z ostrym epizodem zatorowości płucnej (badanie EINSTEIN-PE) i zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych (badanie Einstein DVT). Oceniano także wpływ przedłużonej terapii rywaroksabanem, rekomendowanej po zakończeniu trwającego 6-12 miesięcy leczenia ŻChZZ, na ryzyko nawrotu choroby zakrzepowo zatorowej (badanie Einstein-extension). Głównym punktem końcowym określającym bezpieczeństwo leczenia rywaroksabanem była częstość istotnych klinicznie krwawień. W badaniu Einstein DVT i PE, skuteczność rywaroksabanu w zakresie profilaktyki nawrotów choroby była taka sama jak leczenia standardowego, obejmującego enoksaparynę i VKA. Łączna liczba krwawień poważnych i innych niż poważne była taka, jak w grupie chorych leczonych standardowo natomiast w badaniu Einstein PE, leczenie rywaroksabanem wiązało się nawet z istotnie mniejszą częstością występowania krwawień poważnych. Przedłużona terapia rywaroksabanem zaowocowała istotnym, w porównaniu z placebo, zmniejszeniem ryzyka nawrotów choroby zakrzepowo zatorowej. Geriatria 2013; 7: 56-63. Słowa kluczowe: rywaroksaban, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Abstract Oral anticoagulants from the group of vitamin K antagonists (VKA), are widely used in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. However their pharmacokinetic properties, interactions with other drugs and foods and the need for regular monitoring of INR affect the safety of therapy and its acceptance by the patient. New 56

anticoagulants like direct Xa-factor inhibitors, appear to be deprived of many of these defects. In the Einstein study the efficacy of rivaroxaban was assessed in the treatment and prevention of recurrent venous thromboembolism (VTE) in patients with acute episode of pulmonary embolism (EINSTEIN-PE study) and deep vein thrombosis of the lower limbs (Einstein DVT study). In addition, Einstein extension study assessed the efficacy of prolonged treatment with rivaroxaban, which was recommended after the termination of previous treatment of VTE, in the prevention of recurrent thromboembolism. The primary endpoint for the safety of treatment with rivaroxaban was the incidence of clinically significant bleeding. In the DVT and PE studies, the efficacy of rivaroxaban for the prevention of recurrent VTE disease was the same as the standard treatment, including enoxaparin and VKA. The total number of serious and non-serious bleeding was the same as in the group of patients treated with standard therapy, while in the Einstein PE study treatment with rivaroxaban was associated with a significantly lower incidence of major bleeding. Prolonged therapy with rivaroxaban significantly reduced risk of recurrent thromboembolism disease in comparison with placebo. Geriatria 2013; 7: 56-63. Keywords: rivaroxaban, pulmonary embolism, deep vein thrombosis Wprowadzenie Żylna choroba zakrzepowo zatorowa (ŻChZZ) jest częstą przyczyną chorobowości i umieralności a ryzyko jej wystąpienia istotnie wzrasta wraz z wiekiem [1,2,3]. Stosowane dotychczas standardowe leczenie przeciwkrzepliwe istotnie poprawia rokowanie, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby przy akceptowalnym ryzyku wystąpienia istotnych klinicznie krwawień. Pomimo niewątpliwych korzyści, długotrwałe stosowanie rekomendowanych antagonistów witaminy K jest uciążliwe: wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dietetycznych, unikania wielu leków wchodzących w interakcje, zmusza do systematycznego kontrolowania wskaźnika INR, dostosowywania dawki i wstępnego leczenia skojarzonego z heparyną. Ze względu na częstą polipragmazję, częstsze współwystępowanie innych chorób a także ze względu na uwarunkowania psychospołeczne długotrwałe leczenie przeciwkrzepliwe osób w podeszłym wieku antagonistami witaminy K (VKA) jest bardzo trudne a niekiedy wręcz niemożliwe. Istnieje więc potrzeba poszukiwania nowych leków przeciwkrzepliwych, których przyjmowanie wiązałoby się z co najmniej porównywalną do standardowej terapii skutecznością w leczeniu choroby zakrzepowo zatorowej i profilaktyce jej nawrotów przy porównywalnym lub lepszym od VKA profilu bezpieczeństwa i jednocześnie łatwiejszym, akceptowalnym przez chorych sposobie dawkowania. : wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, biodostępny po podaniu doustnym wydaje się być pozbawiony wielu wad antagonistów witaminy K. Wstępne leczenie rywaroksabanem nie wymaga dodatkowego podawania heparyny a w czasie całego leczenia nie ma potrzeby monitorowania wskaźników krzepnięcia [1,2]. nie wchodzi w interakcje z pokarmami a na jego metabolizm ma wpływ ograniczona liczba leków (inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P takie jak leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych i inhibitory HIV-proteazy). Dawkowanie nie wymaga zwykle dostosowywania dawki, początek działania jest szybszy a okres półtrwania krótszy od antagonistów witaminy K. Przeprowadzone badania potwierdziły wysoką skuteczność rywaroksabanu w profilaktyce ŻChZZ w okresie pooperacyjnym u chorych poddanych aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego i w zapobieganiu udarom mózgu i innym zatorom w krążeniu dużym u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków [4]. Badanie Einstein zostało przygotowane w celu określenia skuteczności rywaroksabanu w profilaktyce nawrotu choroby zakrzepowo zatorowej u chorych leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) kończyn dolnych z lub bez współistniejącej zatorowości płucnej (ZP). Cel badania i rodzaj protokołu Pierwszorzędowym punktem końcowym badania EINSTEIN była ocena nawrotu żylnej choroby zakrzepowo zatorowej u chorych z obiektywnie potwierdzoną zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych (Einstein- DVT), lub zatorowością płucną z lub bez współistniejącej zakrzepicy głębokich żył kończyn dolnych (Einstein PE), lub zatorowością płucną z lub bez współistniejącej zakrzepicy żył kończyn dolnych (Einstein PE), leczonych przez 3, 6 lub 12 miesięcy rywaroksa- 57

banem lub antagonistą witaminy K [1,2]. W badaniu Einstein-extension określano wpływ przedłużonej terapii rywaroksabanem w porównaniu z placebo na ryzyko nawrotu choroby zakrzepowo zatorowej [3]. We wszystkich programach dodatkowym głównym punktem końcowym była ocena ryzyka wystąpienia istotnych klinicznie krwawień (zakończonych i niezakończonych zgonem) [1-3]. Badana populacja i rodzaj zastosowanej interwencji Do badania Einstein-DVT włączono 3449 chorych z obiektywnie potwierdzonym ostrym epizodem zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych natomiast do programu Einstein PE włączono 4832 chorych z obiektywnie rozpoznanym ostrym epizodem zatorowości płucnej z lub bez współistniejącej zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych [1,2]. Po potwierdzeniu incydentu zakrzepowo zatorowego chorych, w czasie pierwszego dnia badania, losowo przydzielano do grupy leczonej rywaroksabanem (15 mg 2 razy dziennie przez 21 dni, następnie 20 mg 1 raz dziennie) lub enoksaparyną/acenokumarolem (enoksaparyna 2 razy dziennie w dawce zależnej od ciężaru ciała przez min. 5 pierwszych dni łącznie z acenokumarolem; po uzyskaniu wartości terapeutycznej wskaźnika INR 2-3, acenokumarol raz dziennie w dawce dostosowywanej zależnie od wartości INR) [1,2]. W zależności od współistniejących czynników ryzyka i oceny klinicznej dokonywanej przez lekarza prowadzącego terapia kontynuowana była przez 3, 6 lub 12 miesięcy. Każdy chory poddawany był ocenie końcowej, 30 dni po zakończeniu leczenia. Schemat badań przedstawiono na Rycinie 1 [1,2]. Do badania Einstein-extension włączono 1197 chorych z obiektywnie rozpoznaną w przeszłości chorobą zakrzepowo zatorową, którzy zakończyli trwające 6 lub 12 miesięcy leczenie doustnym antykoagulantem (lub rywaroksabanem, w przypadku chorych włączonych wcześniej do programów Einstein DVT lub PE) a u których rozważane było przedłużanie antykoagulacji w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej. Uczestnicy programu, po zakończeniu wcześniejszego leczenia, byli losowo przydzielani do grupy leczonej rywaroksabanem (1 raz dziennie 20 mg) lub placebo. Czas trwania leczenia wynosił 6 lub 12 miesięcy Rycina 2 [3]. Einstein-PE, Einstein-DVT 3, 6, lub 12 miesięcy leczenia Obiektywnie potwierdzona ZŻG (bad Einstein DVT) lub ZP ZŻG (bad. Einstein PE) Dzień 1 Dzień 21 R N=4832 (Einstein PE) N=3449 (Einstein DVT) 15 mg 2 x dz 20 mg 1 x dz Enoksaparyna2 x dz przez min. 5 dni, plus VKA, INR 2.5 (zakres 2.0 3.0) Follow up: 30-dni po zakończeniu leczenia Główne punkty końcowe: nawrót choroby zakrzepowo zatorowej istotne klinicznie krwawienie Rycina 1. Schemat badań Einstein PE i Einstein DVT [1,2] Figure 1. Scheme of Einstein-PE and Einstein DVT studies [1,2] 58

Einstein-extension 6, lub 12 miesięcy leczenia Obiektywnie potwierdzona ŻChZZ leczona przez 6-2 miesięcy VKA lub rywaroksabanem Dzień 1 R N=1197 20 mg 1 x dz Placebo N=594 N=602 Follow up: 30-dni po zakończeniu leczenia Główne punkty końcowe: nawrót choroby zakrzepowo zatorowej istotne klinicznie krwawienie Rycina 2. Schemat badania Einstein extension [3] Figure 2. Scheme of Einstein-extension study [3] Kryteria wyłączenia z badania obejmowały: inne (poza ŻChZZ) wskazania do leczenia doustnym antykoagulantem, ciężką niewydolność nerek, istotną klinicznie chorobę wątroby, infekcyjne zapalenie wsierdzia, aktywne krwawienie lub wysokie ryzyko krwawienia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciążę lub karmienie piersią, leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 [1-3]. Krwawienie określano, jako poważne (major bleeding), jeżeli było klinicznie jawne i prowadziło do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl, jeżeli w następstwie krwawienia konieczne było przetoczenie co najmniej 2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych, a także krwawienie w miejscu lub narządzie krytycznym (w tym krwawienie wewnątrzczaszkowe lub do przestrzeni pozaotrzewnowej) lub gdy krwawienie było przyczyną śmierci chorego. Krwawienie, które nie spełniało kryteriów krwawienia poważnego, ale wymagało interwencji medycznej, nieplanowanego kontaktu z lekarzem, czasowego przerwania lub zaprzestania leczenia lekiem badanym lub było przyczyną dyskomfortu lub upośledzenia codziennej aktywności chorego określane było mianem krwawienia istotnego klinicznie, ale innego niż poważne (non major bleeding) [1-3]. Określenie standardowej terapii choroby zakrzepowo zatorowej oznacza w przedstawionym badaniu wstępne leczenie doustnym antagonistą witaminy K i heparyną drobnocząsteczkową przez min. 5 dni do czasu uzyskania terapeutycznych wartości wskaźnika INR (2-3) a następnie kontynuację leczenia doustnym antykoagulantem z dostosowywaniem dawki leku w oparciu o wskaźnik INR (zakres terapeutyczny INR 2-3) [1,2]. Wyniki badania Charakterystykę chorych uczestniczących w badaniu przedstawiono w tabeli 1. U chorych z rozpoznanym, ostrym incydentem zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych bez współistniejącej zatorowości płucnej (Eisntein DVT), rywaroksaban okazał się nie mniej skuteczny w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ niż terapia standardowa (HR = 0.68; 0.44 1.04; p < 0.0001, Tabela 2). Podobnie w programie Einstein PE, nie wykazano mniejszej skuteczności rywaroksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym (HR = 1.12 (0.75 1.69); p non-inferiority = 0.0026) (Tabela 3) [1,2]. W badaniu Einstein-DVT pod względem częstości występowania istotnych klinicznie krwawień 59

(poważnych i innych niż poważne) rywaroksaban nie różnił się istotnie od terapii standardowej (HR = 0.97 (0.76 1.22); p = 0.77) (Tabela 4). Nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie leczenia rywaroksabanem w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała, klirensu kreatyniny i współistnienia choroby nowotworowej. W badaniu Einstein PE częstość istotnych klinicznie krwawień (poważnych i niespełniających kryterium krwawienia poważnego) była podobna w obydwu badanych grupach (HR = 0.90 (0.76 1.07); p = 0.23), jednak częstość poważnych krwawień była istotnie niższa w grupie leczonej rywaroksabanem (HR = 0.49 (0.31 0.79), p = 0.0032) (Tabela 5). Także w tym badaniu wiek, płeć, ciężar ciała, klirens kreatyniny i współistniejąca choroba nowotworowa nie wpływały na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia rywaroksabanem [1,2]. Przedłużenie leczenia rywaroksabanem (Einsteinextension), po zakończeniu 6 lub 12 miesięcznego okresu leczenia incydentu zakrzepowo zatorowego, zmniejszało o 82% ryzyko nawrotu ŻChZZ w porównaniu do grupy, w której zaprzestano leczenia przeciwkrzepliwego (liczba incydentów ŻChZZ w grupie leczonej rywaroksabanem: 8 (1.3%), w grupie leczonej placebo 42 (7.1%), HR 0.18; 95% CI, 0.09 to 0.39; p < 0.001). Poważne krwawienie wystąpiło u 4 chorych leczonych rywaroksabanem i u żadnego chorego otrzymującego placebo (p = 0.11). Ogólne ryzyko poważnego krwawienia podczas przedłużonej terapii rywaroksabanem wynosiło 0.7% [3]. Tabela 1. Charakterystyka chorych włączonych do programu Einstein [1-3] Table 1. Characteristics of patients who were enrolled to the Einstein study [1-3] E Einstein DVT Einstein extension Einstein PE Standardowa Placebo Standardowa (N = 1731) terapia (N = 602) (N = 594) (N = 2419) terapia (N = 1718) (N = 2413) Wiek 55.8 16.4 56.4 16.3 58.2 15.6 58.4 16 57.9±7.3 57.5±7.2 Liczba mężczyzn 993 (57.4) 967 (56.3) 354 (58.8) 339 (57.1) 1309 (54.1) 1247 (51.7) n. (%) Klirens kreatyniny n. (%) <30 ml/min 6 (0.3) 9 (0.5) 0 5 (0.8) 4 (0.2) 2 (<0.1) 30 49 ml/min 115 (6.6) 120 (7.0) 37 (6.1) 44 (7.4) 207 (8.6) 191 (7.9) 50 79 ml/min 393 (22.7) 399 (23.2) 134 (22.3) 122 (20.5) 637 (26.3) 593 (24.6) 80 ml/min 1193 (68.9) 1170 (68.1) 373 (62.0) 373 (62.8) 1555 (64.3) 1617 (67.0) Brak danych 24 (1.4) 20 (1.2) 58 (9.6) 50 (8.4) 16 (0.7) 10 (0.4) Przyczyna ZŻG lub ZP no. (%) O nieustalonej 1055 (60.9) 1083 (63.0) 440 (73.1) 441(74.2) 1566 (64.7) 1551 (64.3) etiologii Ostatnio 338 (19.5) 335 (19.5) 21 (3.5) 28 (4.7) 415 (17.2) 398 (16.5) przebyty zabieg lub uraz Unieruchomienie 265 (15.3) 260 (15.1) 89 (14.8) 77 (13.0) 384 (15.9) 380 (15.7) HTZ 140 (8.1) 115 (6.7) 23 (3.8) 22 (3.7) 207 (8.6) 223 (9.2) Aktywna choroba 118 (6.8) 89 (5.2) 28 (4.7) 26 (4.4) 114 (4.7) 109 (4.5) nowotworowa Połóg 6 (0.3) 11 (0.6) 1 (0.2) 0 trombofilia. (%) 107 (6.2) 116 (6.8) 49 (8.1) 48 (8.1) Wcześniejsze epizody ŻChZZ n. (%) 336 (19.4) 330 (19.2) 108 (17.9) 84 (14.1) 455 (18.8) 489 (20.3) 60

Tabela 2. Badanie Einstein-DVT, ocena częstości nawrotów ŻChZZ [1] Table 2. Einstein-DVT study- frequency of recurrent VTE [1] Einstein DVT (n=1731) Enoksaparyna/VKA (n=1718) n % n % Nawrót objawowej ŻChZZ 36 2.1 51 3.0 Nawrót ZŻG 14 0.8 28 1.6 Nawrót ZŻG + ZP 1 <0.1 0 0 ZP niezakończona zgonem 20 1.2 18 1.0 ZP (zakończona zgonem)/zgon o nieustalonej przyczynie, w przypadku 4 0.2 6 0.3 którego nie można wykluczyć ZP 0.68 0.44 1.04 0 wyższa skuteczność 1.00 Hazard wględny nie mniejsza skuteczność 2.00 mniejsza skuteczność P=.076 (two-sided) P<.0001 (one-sided) Tabela 3. Badanie Einstein-PE, ocena częstości nawrotów ŻChZZ [2] Table 3. Einstein - PE study - frequency of recurrent VTE [2] Einstein - PE (N=2419) Enoksaparyna/VKA (N=2413) n (%) n (%) Pierwszy, objawowy nawrót ŻChZZ 50 (2.1) 44 (1.8) Nawrót ZŻG 18 (0.7) 17 (0.7) Nawrót ZŻG + ZP 0 2 (<0.1) ZP (niezakończona zgonem) 22 (0.9) 19 (0.8) ZP (zakończona zgonem)/zgon o nieustalonej przyczynie, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP 10 (0.4) 6 (0.2) 0.75 HR 1.12 1.68* 0 1.00 2.00 wyższa skuteczność p=0.57 (two-sided) nie mniejsza skuteczność P=0.0026 (one-sided) mniejsza skuteczność 61

Tabela 4. Ocena częstości krwawień u chorych włączonych do badania Einstein-DVT [1] Table 4. Major and non-major, clinical relevant bleeding in patients enrolled to the Einstein- DVT study [1] Einstein-DVT Pierwsze poważne lub klinicznie istotne krwawienie ale nie spełniające kryterium krwawienia poważnego Rywaroxaban (n=1718) Enoksaparyna/ VKA (n=1711) HR (95% CI) n % n % P value 139 8.1 138 8.1 0.97 (0.76 1.22) P=.77 Poważne krwawienie 14 0.8 20 1.2 Zakończone zgonem 1 <0.1 5 0.3 Do krytycznych narządów 3 0.2 3 0.2 Prowadzące do spadku Hb 2 g/dl z lub bez konieczności przetoczenia 2 jednostek KKCz Krwawienie klinicznie istotne, ale nie spełniające kryterium krwawienia poważnego 10 0.6 12 0.7 129 7.5 122 7.1 3 Tabela 5. Ocena częstości krwawień u chorych włączonych do badania Einstein PE [2] Table 5. Major and non-major, clinical relevant bleeding in patients enrolled to the Einstein PE study [2] Einstein-PE Pierwsze poważne lub klinicznie istotne krwawienie ale nie spełniające kryterium krwawienia poważnego Rywaroxaban (n=2412) Enoksaparyna/V KA (n=2405) HR (95% CI) n % n % P value 249 10.3 274 11.4 0.9 (0.76 1.07) P=0.23 Poważne krwawienie 26 1.1 52 2.2 0.49 (0.31-0.79) p=0.032 Zakończone zgonem w tym: pozaotrzewnowe śródczaszkowe 2 0 2 <0.1 <0.1 3 1 2 0.1 <0.1 <0.1 Prowadzące do spadku Hb 2 g/dl z lub bez konieczności przetoczenia 2 17 0.7 26 1.1 jednostek KKCz Krwawienie klinicznie istotne, ale nie spełniające kryterium krwawienia poważnego 228 9.5 235 9.8 62

Komentarz Autorów Wyniki przedstawionego badania są kolejnym potwierdzeniem wysokiej skuteczności i bezpieczeństwa terapii rywaroksabanem u osób dorosłych. Ten bezpośredni, doustny inhibitor czynnika Xa istotnie zmniejszył ryzyko nawrotów choroby zakrzepowo zatorowej u chorych ze wstępnie rozpoznaną zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych z lub bez współistniejącej zatorowości płucnej (Einstein DVT, PE) i był w tym zakresie równoważny terapii standardowej. Istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu ŻChZZ u chorych poddanych przedłużonemu leczeniu rywaroksabanem przemawia na korzyść takiego postępowania w warunkach ambulatoryjnych. Dzięki właściwościom farmakokinetycznym, braku interakcji z pokarmami i interakcji z ograniczoną ilością leków długotrwałe leczenie rywaroksabanem, pomimo że nie było monitorowane laboratoryjnie, okazało się co najmniej tak samo bezpieczne jak terapia standardowa. Łączna częstość poważnych i innych niż poważne krwawień była taka sama, jak w grupie otrzymującej leczenie standardowe, a w grupie leczonej rywaroksabanem z powodu ostrej zatorowości płucnej częstość poważnych krwawień była nawet istotnie mniejsza. Co ciekawe, efektywność i bezpieczeństwo terapii nie zależała w przedstawionych badaniach od klirensu kreatyniny, współistnienia choroby nowotworowej, ciężaru ciała, płci i wieku chorych. Zgodnie z zaleceniami producenta, dla których podstawą były także wyniki badania Einstein, nie ma konieczności modyfikowania dawki rywaroksabanu u chorych w podeszłym wieku. Wykazano jednak, że zarówno stężenia leku w osoczu, jak i wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) są wyższe u osób starszych niż w młodszej grupie wiekowej [5]. Dodatkowo, czynnikami ograniczającymi stosowanie rywaroksabanu jest niska wartość klirensu nerkowego (lek nie jest zalecany, gdy GFR < 30 ml/min wg [5], < 15 ml wg [6]), choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia [6], przyjmowanie jednocześnie leków będących silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P [6]. Terapia rywaroksabanem (podobnie jak innymi lekami przeciwkrzepliwymi) wymaga także dużej ostrożności u chorych przyjmujących jednocześnie leki wpływające na proces hemostazy (np. NLPZ, kwas acetylosalicylowy) i u chorych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (np. czynną chorobą wrzodową, retinopatią naczyniową) [6]. Wymienione czynniki ryzyka istotnie częściej występują u chorych w podeszłym wieku. Niestety, w badaniu Einstein zaledwie 37% chorych było w wieku powyżej 65 r.ż. a tylko 7% w wieku powyżej 75 lat. Niewielki był także odsetek chorych z niewydolnością nerek, chorobą wątroby, chorobą nowotworową i innymi czynnikami ryzyka. Dlatego, pomimo zalecenia bardziej wnikliwego monitorowania osób starszych leczonych rywaroksabanem, wskazane jest przeprowadzenie dodatkowych badań klinicznych szczególnie z udziałem chorych w podeszłym wieku. Adres do korespondencji: + Maciej Ciebiada Klinika Pulmonologii Ogólnej i Onkologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Kopcińskiego 22; 90-153 Łódź (Tel.: (+48 42) 678 21 29 E-mail: maciej_ciebiada@op.pl Konflikt interesów / Conflict of interest Brak/None Piśmiennictwo 1. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B I wsp. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499-510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. 2. EINSTEIN-PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW i wsp. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97. doi: 10.1056/NEJMoa1113572. Epub 2012 Mar 26. 3. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-extension study).expert Rev Cardiovasc Ther 2011;9(7):841-4. doi: 10.1586/erc.11.62. 4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J i wsp. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91. 5. Zawilska K, Bała M, Błedowski P i wsp. Polskie wytyczne leczenia i profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, aktualizacja 2012. Med Prakt 2012. Wydanie specjalne 1-84. 6. http://leki-informacje.pl/jamnik/img/galeriaplikow/3/xarelto_spc.pdf 63