Mutacje genu PIK3CA w najczęściej występujących nowotworach

Mutacje genu PIK3CA w najczęściej występujących nowotworach Monika Anna Chomczyk 1,2,* Piotr Czajka 3 1 Zakład Klinicznej Biologii Molekularnej 2 II Klinika Chirurgii Ogólnej i Gastroenterologicznej 3 Zakład Patomorfologii Lekarskiej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku * Zakład Klinicznej Biologii Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Waszyngtona 13, 15-269 Białystok; tel.: (85) 748 59 35, e-mail: m.chomczyk@wp.pl, e-mail: tchayka@wp.pl Artykuł otrzymano 21 listopada 2012 r. Artykuł zaakceptowano 14 lutego 2013 r. Słowa kluczowe: PIK3CA, PI3K, nowotwory, onkogeny, mutacje, kancerogeneza Wykaz skrótów: PDK1 ang. 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1; PH ang. pleckstrin homology; PI3K ang. phosphatidylinositol 3-kinases; PIK3CA ang. phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase; PIP 3 ang. phosphatidyloinosytol 3,4,5, trisphosphate; PTEN ang. phosphatase and tensin homolog; Ras ang. rat sarkoma proteins; Raf ang. serine/theroine-specific protein kinase; ERK ang. mitogen activated protein kinase; FOXO3 ang. forhead box03; GSK-3 ang. glycogen synthase kinase STRESZCZENIE Ciągłe udoskonalenia odpowiednich metod walki z chorobami nowotworowymi wymagają aktywnych poszukiwań możliwości zastosowania coraz nowszych celowanych terapii. Doniesienia naukowe, oprócz najlepiej opisanego białka KRAS, podkreślają znaczącą rolę PI3K w procesie nowotworzenia. Poniższa praca przeglądowa przedstawia występowanie mutacji genu PIK3CA w ścieżce PI3K/PTEN/Akt w najczęściej występujących nowotworach. Celowane zatrzymanie najważniejszych komponentów tej ścieżki może posłużyć do tworzenia celowanych terapii. Mutacja w genie PIK3CA może również stać się ważnym czynnikiem dla podjęcia decyzji o doborze terapii celowanych. Dużo pytań pozostaje bez odpowiedzi, na przykład jak biochemiczna struktura i efekty wewnątrzkomórkowe wpływają na różne mutacje w genie PIK3CA, czy wszystkie mutacje w genie prowadzą do aktywacji podjednostki p110α? Dodatkowe badania dotyczące biochemicznej struktury oraz struktury komórkowej są niezbędne do całkowitego odkrycia funkcji genu PIK3CA, a w szczególności podjednostki p110α. WPROWADZENIE Nowotwory złośliwe stanowią obecnie podstawowy problem, z którym współczesna medycyna radzi sobie w sposób niezadowalający zarówno w Polsce jak i w całej Europie. Pomimo ciągłego rozwoju nauki, coraz doskonalszych technik diagnostycznych i nowych terapii opartych na lekach działających wybiórczo na komórki nowotworowe, nowotwory zajmują pierwsze miejsce u kobiet, drugie u mężczyzn (po chorobach układu krążenia) pod względem przyczyn zgonów. Do najczęstszych przyczyn zgonów z nowotworów złośliwych należą: rak płuca, prostaty, jelita grubego, trzustki oraz białaczki, u kobiet rak płuca, piersi, układu rozrodczego, jelita grubego i trzustki. Dane pochodzące z International Reserch of Cancer IARC wskazują, że około 10 milionów ludzi choruje na nowotwory złośliwe, a liczba zgonów z tego powodu przekroczyła 6 milionów. Jeśli obecne tendencje nie ulegną zmianie to w 2020 roku liczby te mogą ulec podwojeniu. W przypadku schorzeń nowotworowych czas potrzebny na prawidłowe rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia odgrywa niezwykle istotną rolę. Zgodnie z raportem EUROCARE3 Polska zajmuje jedno z ostatnich miejsc w Unii Europejskiej pod względem skuteczności leczenia nowotworów. Powodów można wymieniać wiele: niewiedza lub lekceważenie pierwszych objawów oraz zbyt późna diagnoza. W Polsce 1/3 chorych traci możliwość wyleczenia w wyniku niewłaściwej lub zbyt późno wykonanej diagnostyki [1]. ŚCIEŻKA PI3K/PTEN/Akt PI3K może być aktywowane poprzez dwa mechanizmy. Pierwszy z nich to fosforylacja reszt tyrozyny odbywająca się poprzez receptor, który jest jednostką regulatorową p85 PI3K. Drugi mechanizm polega na aktywacji receptora cytokiny i powstaniu kompleksu białek Shc, Grb-2 i SOS, które aktywują białko Ras. Białko Ras zdolne jest indukować przemieszczanie do błony i aktywację podjednostki p110 α PI3K. Aktywacja PI3K powoduje przekształcenie PIP 2 (ang. phosphatidyloinosytol 4,5, bisphosphate) w PIP 3 (ang. phosphatidyloinosytol 3,4,5, triphosphate), czego skutkiem jest translokacja PDK1 (ang. 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1) do błony, dzięki obecności w tym białku domeny PH (ang. pleckstrin homology). Akt jest pierwszym mediatorem inicjującym przekazywanie sygnałów. Aktywacji Akt podlega wiele białek, z którego każde może przyczyniać się do powstania nowotworu (ang. Bad genes coding BCL-2, procaspase-9, FKHR/AFX forehead in rhabdomysarcoma/aristaless related homebox, GSK-3 glycogen synthase kinase, p21 CIP ). Wart podkreślenia jest fakt, że Akt powoduje inaktywację specy- 280 www.postepybiochemii.pl

Rycina 1. Ścieżka PI3K. Aktywowane receptory kinaz tyrozynowych (RTK) rekrutują i aktywują PI3K, prowadząc do zwiększenia poziomu fosfatydyloinozytolu-3,4,5- -trisfosfatazy (PIP3). PIP3 rekrutuje wiele białek błonowych poprzez wiązanie domeny PH, w tym seryny/treoniny kinaz Y Akt, 3-kinazy zależnej od fosfoinozytydu (PDK1) oraz domenę PH fosfatazy i leucynę bogatą w fosfatazę białkową. Na podstawie [4]. ficznych białek (Raf, Bad, FOXO3 forhead box03 i GSK- 3).Dodatkowo wyżej opisana ścieżka zawiera fosfatazy, które wpływają negatywnie na aktywność PI3K. Mutacja w genie kodującym fosfatazy mogą prowadzić do progresji guza [2,3]. NIEPRAWIDŁOWOŚCI PI3K i TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Powstanie komórki nowotworowej uzależnione jest od zaburzenia równowagi trzech procesów: proliferacji, różnicowania i apoptozy. Dużą rolę wśród czynników wpływających na nadmierną proliferację odgrywają onkogeny (zmutowane protoonkogeny). Różnicowanie komórek nowotworowych zostaje zahamowane na wczesnych etapach dojrzewania i może być uzależnione od zaburzeń syntezy receptorów dla hormonów i innych czynników wzrostu na powierzchni komórki nowotworowej. Markery nowotworowe powinny być oznaczane w komórkach nowotworowych, a to wiąże się niekiedy z problemami dostępności materiału. Markery molekularne (mutacje w genach biorące udział w kancerogenezie) mogą być wykryte dzięki technice reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanej w 1984 roku przez Mullisa oraz technice sekwencjonowania DNA opisanej przez Sangera 3 lata wcześniej [1,5,7]. W ciągu ostatnich lat nastąpił gwałtowny wzrost wiedzy dotyczącej roli ścieżki PI3K/PTEN/Akt (PTEN ang. phosphatase and tensin homolog, Akt ang. protein kinase B) oraz ścieżki Ras/Raf/MEK/ERK (Ras ang. rat sarkoma proteins, Raf ang. serine/theroine-specific protein kinase, ERK ang. mitogen activated protein kinase) w etiologii ludzkich nowotworów. Ścieżka Ras/Raf/MEK/ERK jest ściśle powiązana ze ścieżką PI3K/PTEN/Akt [25]. Białka Ras regulują aktywację dwóch ścieżek. W niektórych typach komórek aktywność Raf jest regulowana przez Akt, które może oddziaływać pomiędzy dwoma ścieżkami. Obie ścieżki mogą powodować ich fosforylację, a przez to wpływać na regulację przeżycia komórki i proliferacji [2]. Związek pomiędzy nieprawidłową regulacją PI3K a początkiem procesu nowotworzenia jest dobrze opisany. Zmutowana wersja p85 PI3K została opisana w linii komórkowej Hodgkin s oraz raka prostaty. Inne doniesienia pokazują rolę mutacji w raku piersi, płuc, melanomach i białaczkach. Kinaza PI3K jest również mocno zaangażowana w złośliwą transformację komórek [5]. Reasumując wszystkie doniesienia naukowe podkreślają znaczącą rolę PI3K w procesie nowotworzenia. Celowane zatrzymanie najważniejszych komponentów ścieżki (wyżej opisanej) może posłużyć do tworzenia celowanych terapii [7]. WYKORZYSTANIE MUTACJI GENU PIK3CA W TERAPII CELOWANEJ Obecnie najistotniejsze zarówno z praktycznego jak i naukowego punktu widzenia jest określenie czynników determinujących odpowiedź na zastosowane leczenie. W wielu schorzeniach nowotworowych charakterystyka molekularna komórek nowotworowych pozwala również na Postępy Biochemii 59 (3) 2013 281

Rycina 2. Model aktywacji wywołanej mutacją E545K w podjednostce 110α (na podstawie analizy struktury krystalicznej p110α). Typ dziki podjednostki katalitycznej 110α jest stabilizowany przez wiązanie podjednostki p85α-regulowany poprzez domeny wiążące p85. Na podstawie [4]. ocenę możliwości zastosowania tak zwanych terapii celowanych opartych na lekach, które działają wybiórczo na komórki nowotworowe. Terapię taką cechuje stosunkowo duża skuteczność oraz względnie mała liczba powikłań, która znacząco wzrasta po zastosowaniu standardowej radioterapii lub chemioterapii. Niejednokrotnie wybór między mniej lub bardziej intensywną terapią podyktowany jest obecnością lub brakiem określonych czynników prognostycznych, a przede wszystkim predykcyjnych. Celowe wydaje się więc określenie roli genu PIK3CA jak i jego mutacji w oporności lekowej oraz jako czynnika predykcyjnego w leczeniu chorych z różnymi nowotworami. Idealne biomarkery powinny dostarczać informacji o braku lub nie odpowiedzi na leczenie lekami terapii celowanej [8]. Przyszłe rozważania oraz badania muszą dostarczyć informacji, czy dany biomarker pojawia się we wczesnej bądź późnej kancerogenezie (co będzie miało duże znaczenie przy biopsyjnym materiale do badań we wczesnych zmianach). Dla genu PIK3CA bardzo zachęcający jest fakt, że dostępne są związki chemiczne hamujące PI3Ks i wykazano ich wpływ na zahamowanie progresji guza. Badania efektów ścieżki PI3K/PTEN/Akt na oporność leków w raku piersi dotyczyły nadprodukcji WT i mutacji w białku PTEN. Inne badania sugerują, że również ścieżki PI3K/PTEN/AKT/mTOR (ang. mtor-mamalian target of rapamycin) i JAK/STAT (ang. Janus kinase/signac transducer activater of transcription) są zaangażowane w mechanizm oporności EGFR (ang. epidermal growth factor) [9,10]. Pacjenci z rakiem jelita grubego z mutacją w genie PIK3CA w badaniach Perronie i wsp. nie odpowiadali na leczenie cetuksymabem [3,11]. MUTACJA GENU PIK3CA W RÓŻNYCH TYPACH NOWOTWORÓW PIK3CA to gen kodujący podjednostkę p110α PI3K o masie 110 kda znajdujący się w regionie 3q26 i został amplifikowany w różnych ludzkich nowotworach: jajnika, głowy i szyi, piersi, dróg moczowych, jelita grubego, płuca [5]. Mutacja genu PIK3CA w raku jelita grubego jest mutacją somatyczną tzn. powstającą w komórkach somatycznych i nie jest dziedziczona. Badania sugerują, że mutacja w genie PIK3CA pojawia się w późnym etapie kancerogenezy. Ponad 80 % mutacji dotyczy eksonu 9 i 20 oraz 1 i 2. Mutacje w genie PIK3CA są podobne do mutacji w innych genach takich jak: KRAS (ang. Kirsten rat sarcoma), BRAF (ang. v-raf Marine sarkoma oncogene homolog B1), CTNNB1 (ang. catenin, cadherin associated protein beta 1) [12,13]. W nowotworach wiele z tych genów z mutacją w regionie katalitycznym powoduje aktywację zmutowanych białek kodowanych przez dany gen [13]. Bardzo interesujący jest fakt, iż większość guzów z mutacją w genie PIK3CA również posiada zmutowane geny KRAS i BRAF, co sugeruje, że PIK3CA jest związane z tymi genami [15]. Badania przeprowadzone na grupie ponad 1000 pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych cetuksymabem w latach 2001 2008 z 11 ośrodków w 7 państwach Europy określiły korelacje pomiędzy mutacją w poszczególnych eksonach a czynnikami prognostycznymi. 282 www.postepybiochemii.pl

Mutacja w eksonie 9 nie miała wpływu na odpowiedź na leczenie cetuksymabem i chemioterapią oraz na czas wolny od wznowy. Mutacja w kodonie 20 w porównaniu z typem dzikim WT miała gorsze prognozowanie, krótszy okres przeżycia [16]. Reasumując mutacja w genie PIK3CA w eksonie 20 jest znacząco związana z mniejszą odpowiedzią na leczenie. Badania w kierunku mutacji genu PIK3CA w raku piersi przeprowadzone na grupie 92 pacjentek z guzami pierwotnymi piersi wykazały obecność 19 mutacji somatycznych, co stanowiło 20,6% badanej grupy (13 mutacji w eksonie 9, zaś 6 w eksonie 20). Uzyskane wyniki pokazują, że mutacja w genie PIK3CA w raku piersi należy do bardzo częstych i zachęca do dalszych badań nad korelacją mutacji z czynnikami klinicznymi jaki i patomorfologicznymi [17,18]. Publikacji poświęconych mutacjom genu PIK3CA w raku płuca jest niewiele, być może związane jest to z trudnością pobrania materiału do badań. Ciekawe doniesienie obejmujące badania na grupie 173 pacjentów z NSCLCs (niedrobnokomórkowy rak płuca) rakiem płuca (w tym 56 z drobnokomórkowym rakiem płuca i 117 z gruczolakorakiem) wskazuje, że mutacje w genach PIK3CA/PTEN były częstsze w drobnokomórkowym rakiu płuca w porównaniu z gruczolakorakiem (p<0,05 istotne statystycznie) [19]. Interesujący jest fakt, że mutacje były częstsze u osób palących. Inne badania na grupie osób niepalących z Schanghaju w Chinach obejmujące 52 pacjentów pokazały wystąpienie mutacji w 4 przypadkach (zawsze współwystępujące z mutacją EGFR) [20]. W badaniach na liniach w raku płuca stwierdzono, że linie komórkowe z mutacją w genie PIK- 3CA są bardziej wrażliwe na tricibrine (inhibitor Akt) niż linie komórkowe z typem dzikim (bez mutacji). Badania na liniach komórkowych mogą przyczynić się do powstania terapii skierowanej na ścieżkę z PIK3CA, a dokładnie terapię anty-akt u pacjentów chorych na raka płuca [21]. EFEKTY MUTACJI GENU PIK3CA Charakterystyka mutacji genu PIK3CA w wielu doniesieniach naukowych stwierdza jednoznacznie jego onkogenność. Obecność hotspot mogą świadczyć o tym, że zmiany w sekwencji genu przyczyniają się do aktywacji kinazy podobnie jak onkogenne mutacje w kinazie białkowej. W badaniach przeprowadzonych przez Samuels i wsp. dotyczących konsekwencji mutacji jednostki p110α i prawidłowej wersji jednostki p110α oraz mutacji w kodonie 20 tego genu przeprowadzonych na komórkach in vitro stwierdzono większą aktywność kinazy lipidowej w komórkach z mutacją. Opisane badania sugerują, iż mutacja w domenie katalitycznej genu PIK3CA powoduje aktywację kinazy. Proces aktywacji tego mechanizmu nie został do tej pory poznany, ale może być podobny do aktywacji innych kinaz białkowych poprzez mutacje w genach. Naukowcy są zgodni, że najczęściej zmutowany region 1047 (w kodonie 20) jednostki p110α jest analogiczny do najczęściej zmutowanej pętli w kinazie białkowej [21,22]. Drugi najczęściej zmutowany fragment występuje w eksonie 9 (heliakalna domena jednostki p110α). Krystaliczna struktura podjednostki p110α sugeruję, że jest ona kręgosłupem, do którego przymocowane są inne domeny. Podjednostka p110α może zatem oddziaływać z innymi regionami, podjednostkami regulatorowymi lub innymi białkami [23,24]. Trzecia pod względem częstości mutacja występuje w 1 i 2 kodonie i jest związana z domeną p85. Badania wskazują, że aktywacja domeny p85 prowadzi do aktywacji podjednostki p110α poprzez zahamowanie funkcji kinazy [14,25,26]. Dużo pytań pozostaje bez odpowiedzi np.: jak biochemiczna struktura i efekty wewnątrzkomórkowe wpływają na różne mutacje w genie PIK3CA, czy wszystkie mutacje w genie prowadzą do aktywacji podjednostki p110α? Dodatkowe badania dotyczące biochemicznej struktury oraz struktury komórkowej są niezbędne do całkowitego odkrycia funkcji genu PIK3CA, a w szczególności podjednostki p110α. Niezbędne są dalsze badania dotyczące mutacji w genie PIK- 3CA w różnych typach nowotworów złośliwych najczęściej występujących takich jak: rak płuca, piersi i jelita grubego. Poznanie mechanizmów molekularnych i biochemicznych kierujących ścieżką PI3K może zostać w przyszłości wykorzystane do terapii celowanej pacjentów z różnymi nowotworami [27-30]. PIŚMIENNICTWO 1. Mlak R, Krawczyk P, Limanowski J (2010) Czynniki biochemiczne i genetyczne w diagnostyce i prognozowaniu chorób nowotworowych. Forum Medycyny Rodzinnej 4: 122-134 2. McCubrey JA, Steelman LS, Abram SL (2004) Roles of the RAF/MEK/ ERK and PI3K/PTEN/AKT pathways in malignant transformation and drug resistance. Advan Enzyme Regul 46: 249-279 3. Barbi S, Cataldo I, Manzoni G (2010) The analysis of PIK3CA mutations in gastric carcinoma and metanalysis of literature suggest that exon-selectivity is a signature of cancer type. J Exp Clinic Res 16: 29-32 4. Chalhoub N, Baker SJ (2009) PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu Rev Pathol 4: 127-150 5. Samuels Y, Velculescu VE (2004) Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers. Cell Cycle 3: 1221-1224 6. Gos M, Leszkiewicz M, Abramowicz A (2012) Ścieżka sygnałowa RAS/MAPK i jej rola w etiopatogenezie zespołu Noonan. Postepy Biochem 58: 255-264 7. Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Dhand R (1994) Phosphatidylinositol-3-OH kinase as a direct target of Ras. Nature 370: 527 532 8. Wong R, Cunningham D (2008) Using predictive biomarkers to select patients with advanced colorectal cancer for treatment with epidermal growth factor receptor antibodies. J Clin Oncol 26: 5668-5670 9. Frattini M, Saletti P, Romagnani E (2007) PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 97: 1139-1145 10. Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, Masi G, Graziano F, Cremolini C, Rulli E, Canestrari E, Funel N, Schiavon G, Petrini I, Magnani M, Tonini G, Campani D, Floriani I, Cascinu S, Falcone A (2009) PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancerevaluation of PTEN expression in colorectal cancer (CRC) metastases (mets) and in primary tumors as predictors of activity of cetuximab plus irinotecan treatment. J Clin Oncol 27: 2622-2629 11. Perrone F, Lampis A, Orsenigo M (2008) PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 20: 84-90 12. Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F (2009) PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal antibodies. Cancer Res 69: 1851-1857 13. Sidransky D (2002) Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer 2: 210-219 Postępy Biochemii 59 (3) 2013 283

14. Philp AJ, Campbell IG, Leet C (2001) The phosphatydyloinositol 3 -kinase p85α gene is an oncogene in human ovarian and colon tumors. Cancer Res 61: 7426-7429 15. Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE, Bardelli A, Lengauer C (2002) Tumorigenesis: raf/ras oncogenes and mismatch-repair status. Nature 418: 934 16. De Roock W, Claes B, Bernasconi D (2010) Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 11: 753-762 17. Larramendy ML, Lushnikova T, Bjorkqvist AM (2000) Comparative genomic hybridization reveals complex genetic changes in primary breast cancer tumors and their cell lines. Cancer Genet Cytogenet 119: 132-138 18. Wu G, Xing M, Mambo E (2005) Somatic mutation and gain of copy number of PIK3CA in human breast cancer. Breast Cancer Res 7: 609-616 19. Lee SY, Kim MJ, Jin G (2010) Somatic mutations in epidermal growth factor receptor signaling pathway genes in non-small cell lung cancers. Thorac Oncol 5: 1734-740 20. Sun Y, Ren Y, Fang Z et al. (2010). Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases. J Clin Oncol 28: 4616-4620 21. Shibata T, Kokubu A, Tsuta K (2009) Oncogenic mutation of PIK3CA in small cell lung carcinoma: a potential therapeutic target pathway for chemotherapy-resistant lung cancer. Cancer Lett 283: 203-211 22. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A (2004) High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science 304: 554 23. Walker EH, Perisic O, Ried C (1999) Structural insights into phosphoinositide 3-kinase catalysis and signaling. Nature 402: 313-320 24. Djordjevic S, Driscool PC (2002) Structural insight into substrate specifity and regulatory mechanisms of phosphoinositide 3-kinases. Trends Biochem Sci 27: 426-432 25. Luo J, Mannig BD, Cantley LC (2003) Targeting the PI3K-Akt pathway in human cancer Rationale and promise. Cancer Cell 4: 257-263 26. Karakas B, Bachman KE, Park BH (2006) Mutation of the PIK3CA oncogene in human cancer. Br J Cancer 94: 455-459 27. Schildgen V, Lüsebrink J, Appel JD, Wübben C, Engel-Riedel W, Ludwig C, Stoelben E, Schildgen O, Brockmann M (2013) Identification of uncommon PIK3CA mutations in lung cancer by using pyrosequencing. Diagn Mol Pathol 22: 22-27 28. Flatley E, Ang D, Warrick A, Beadling C, Corless CL, Troxell ML (2013) PIK3CA-AKT pathway mutations in micropapillary breast carcinoma. Hum Pathol 12: 401-407 29. Wang H, Wu H, Cai K, Ju Q, Wang W (2012) Phosphatidylinositol 3-kinase could be a promising target in lung cancer therapy. J Buon 17: 729-734 30. Sahin IH, Aspirin GC (2013) PIK3CA mutation and colorectal-cancer survival. N Engl J Med 368: 289 PIK3CA mutations in the most common types of cancer Monika Anna Chomczyk 1,2,*, Piotr Czajka 3 1 Department of Clinical Molecular Biology, 2 II Department of General and Gastroenterological Surgery and 3 Department of Medical Pathomorphology, Medical University of Bialystok, 13 Waszyngtona St., 15-269 Białystok, Poland * e-mail: m.chomczyk@wp.pl, e-mail: tchayka@wp.pl Key words: PIK3CA, PI3K, cancer, oncogenes, mutations, carcinogenesis ABSTRACT Continuous improvement of appropriate methods of dealing with cancer require active search for the possibility of applying more and newer targeted therapies. Scientific reports, in addition to best-described proteins KRAS, PI3K emphasize the important role in carcinogenesis. This paper presents overview PIK3CA mutations in the path PI3K/PTEN/Akt the most common cancers. Targeted to stop the most important components of this path can be used to create targeted therapies. PIK3CA mutation may also be a predictive factor in the selection of targeted therapies. A lot of questions remain unanswered such as: how the structure and biochemical effects of intracellular affect different mutations in PIK3CA, and all mutations in the gene lead to the activation of p110α subunit? Additional research on the biochemical structure and cell structure are necessary to complete the discovery of PIK3CA gene function and, in particular subunits of p110α. 284 www.postepybiochemii.pl