1. Choroby jednogenowe = choroby spowodowane mutacją pojedynczego genu = choroby o dziedziczeniu mendlowskim (zmiana w DNA) 2,2% populacji 2. Dziedziczenie autosomalne dominujące wystarczy 1 allel by zachorować; ryzyko przekazania choroby przez osobę chorą (przy czym druga osoba jest zdrowa) wynosi 50%. Mutacje genów białek strukturalnych powodują często choroby dziedziczone jako cechy autosomalne dominujące; uszkodzenie 50% białka strukturalnego u heterozygoty = nieprawidłowy typ. a) kolagen białko włókniste będące podstawowym elementem macierzy pozakomórkowej, podstawa budowy wielu tkanek (skóry, kości, mięśni) włókno kolagenowe tworzy potrójna helisa prokolagenu obecność nawet 1 zmienionego łańcucha pro kolagenu w helisie powoduje, że nie pełni on swojej funkcji (dominujący efekt negatywny) każdy łańcuch jest wytworzony przez osobny gen Zespół Ehlersa Danlosa o nadmierna ruchliwość w stawach, już w chwili urodzenia o zwichnięcia o nadmiernie delikatna i elastyczna skóra, zwłaszcza nad dużymi stawami o minimalne skaleczenia powodują powstawanie blizn i przebarwień o poszerzenie aorty Typ III twardówki ( białko w gałce ocznej) są jasno błękitne Typ IV gwałtowne krwotoki wskutek pęknięcia wielkich naczyń (też u ciężarnych) nawet minimalne urazy (lub nawet ich brak) prowadzą do wylewów, pozostają uszkodzenia skóry charakterystyczna skóra cienka, z prześwitującymi naczyniami, zwłaszcza na klatce piersiowej i brzuchu Wrodzona łamliwość kości o charakteryzuje się nadmierną kruchością kości o dziecko podczas porodu może się urodzić z wieloma złamaniami o złamania występują nie tylko w wyniku upadku, ale także bez powodu, samoistnie, np. podczas snu o na ogół pacjenci są dobrej budowy ciała z zaburzoną jej symetrią i proporcjami; wysokość ciała jest przeważnie zmniejszona, kończyny krótkie Pęcherzowe oddzielanie się naskórka (Epidermolysis bullosa dystrophica = EB Hallopeau Seimensa) o mutacja w genie kodującym kolagen typu VII o uogólnione tworzenie się pęcherzy w momencie urodzenia lub we wczesnym niemowlęctwie o rozległe bliznowacenie, zmiany w obrębie skóry kończyn o miejsca, gdzie pęcherze mają skłonność do pojawiania się: łokcie, stopy, dłonie, kolana o może wystąpić pseudosyndaktylia dłoni i stóp oraz stulejka Strona 1
b) elastyna podstawowy element tkanki łącznej Cutis laxa o brak elastyczności skóry o skóra podatna na szybkie rozciągnięcie i starzenie o postać luźno zwisających fałdów o osoby z tym schorzeniem wyglądają bardzo staro Zespół Marfana o mutacja w genie dla fibryliny o niezwykle szczupła i wysoka sylwetka o smukłe ręce, szeroko rozstawione ramiona o długie place o w źrenicach widać brzeg soczewki Achondroplazja (karłowatość) o nieproporcjonalna budowa ciała o duża czaszka, kończyny skrócone o kręgosłup zniekształcony chód kaczkowaty o skrócona nasada nosa Dysplasia Thanatophoric o dysplazja śmiertelna o bardzo krótkie kończyny Zespół Aperta o wrodzone (przedwczesne) zarośnięcie wszystkich szwów czaszkowych o syndaktylia (palcozrost) Zespół Crouzona o deformacje czaszki (przedwczesne zrośnięcie szwów) o niskie osadzenie uszu o wytrzeszcz gałek ocznych, prowadzący do zaniku nerwu wzrokowego o pozorny prognatyzm (wysuniecie do przodu żuchwy lub szczęki) o nadmierne czoło Hipercholesterolemia rodzinna o od momentu urodzenia występuje 2-3 krotnie wyższe stężenie cholesterolu LDL dobry cholesterol HDL zły cholesterol o występują tzw. kępki skórne o kalafiorowa te zmiany wokół oka (żółtego koloru) o wczesne rozwinięcie miażdżycy Strona 2
3. Choroby autosomalne recesywne chorują tylko homozygoty recesywne (1 allel prawidłowy, 1 zmutowany) ryzyko dla chorych dzieci wynosi 25% (rodzice są heterozygotycznymi nosicielami) zdrowe rodzeństwo osoby chorej ma 66% ryzyka, że jest heterozygotycznym nosicielem defekty enzymatyczne, metaboliczne Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) o polega na zanikaniu neuronów (ich jąder) rdzenia kręgowego o druga najczęściej występująca choroba autosomalna recesywna po mukowiscydozie o 3 formy SMA typu I Werding - Hoffman SMA typu II (forma pośrednia) SMA typu III Kugelberg - Welander najbardziej groźny typ dla życia dziecka objawy widoczne przy urodzeniu lub w I miesiącach życia dziecko nie siada, występuje symetryczny zanik mięśni chorzy umierają najczęściej przed 18 r. ż. osłabienie mięśni rozwija się między 6 a 12 miesiącem życia dziecko siada ale nie chodzi zgon do kilkunastego roku życia o badanie diagnostyka molekularna identyfikacja mutacji diagnostyka prenatalna biopsja trofoblastu (do 12 tyg. ciąży) Albinizm (bielactwo) o brak pigmentu w skórze, włosach, tęczówce oka o bardzo jasna skóra, białe włosy, rzęsy, brwi o tęczówka oka bezbarwna czerwona barwa (prześwitywanie naczyń krwionośnych) Zespół Smith Lemli Opitz o brak enzymu syntetyzującego cholesterol o małogłowie o przodopochylenie nozdrzy (zadarty nos) o zrost 2/3 palców u stóp o spodziectwo, niezstąpienie jąder o badanie: oznaczenie cholesterolu Strona 3
Zespół Meckela o letalne dla noworodków o przepuklina mózgowa o wielopalczastość o wielotorbielowatość nerek Mukowiscydoza o najczęstsza choroba autosomalna recesywna o 1/23 osoby w Polsce jest nosicielem o zagęszczony śluz blokuje światła przewodu oddechowego i pokarmowego o 1200 mutacji o kobiety nosicielki, 50% mężczyzn chorych Dystrofia mięśniowa Duchenne a / Beckera o przyrośnięte łydki o nadmierna lordoza lędźwiowa Rybia łuska sprzężona z chromosomem X 4. Typy dziedziczenia: abberacje chromosomowe liczbowe lub strukturalne dzieci upośledzone; ciężkie zespoły widać pod mikroskopem abberacje jednogenowe biologia molekularna schorzenia dot. tkanki łącznej bez zamrażania (krew na kariotyp z heparyną w temp. + 4 o C i do laboratorium; po badaniach DNA krew można zamrozić w 80 o C) abberacje wieloczynnikowe odrobina genetyki, odrobina środowiska wady cewy nerwowej (np. rozszczep wargi, miażdżyca, cukrzyca, łuszczyca, rozszczep kręgosłupa, bezmózgowie, przepuklina mózgowa) nie stosowane jest dziedziczenie mendlowskie diagnostyka empiryczna (statystyki na dużej grupie chorych) Strona 4
5. Zespoły dziedzicznej predyspozycji do powstania nowotworów są powodowane mutacjami w komórkach rozrodczych! mutacje dot. onkogenów, genów supresorowych, mutatorowych dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla nowotwory występujące w młodszym wieku mogą wytypować obustronnie lub wieloogniskowo nowotwór typ wieloczynnikowy u wszystkich (predyspozycje + np. palenie papierosów) ALE mały odsetek ludzi ma predyspozycje wg. praw Mendla Zespół Li Fraumeni o autosomalny dominujący typ dziedziczenia o bardzo duża penetracja genu bardzo duża możliwość zachorowania Zespół Lyncha (HNPCC) o Typ autosomalny dominujący o 70% choroba raka jelita grubego w wieku 75 lat o Rak trzonu macicy 40% u kobiet z HNPCC endoskopia esicy FAP rodzinna polipowatość gruczolakowa ta jelit, zespół Gardnera o od wczesnego dzieciństwa pełno polipów na jelicie grubym o 100% zachorowalności! Xeroderma pigmentosum skóra pergaminowa o skóra przebarwiona o przyczyna: defekt genów kodujących enzymy odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń w DNA spowodowanych przez promieniowanie UV C o nie wolno wystawiać takiej skóry na słońce Strona 5