Kosm os Tom 48, 1999 Numer 2 (243) Strony 187-192 PROBLEMY NAUK BIOLOGICZNYCH Polskie Towarzystwo Przyrodników im. Kopernika M a r ia Ba r c ik o w s k a i M a r ia D e s p e r a t Zakład. Neuropatologii CMDiK PAN Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa e-mail: mariab@ibb. waw.pl desperat@cmdik.pan.pl CHOROBA ALZHEIMERA A SCHORZENIA POKREWNE W S T Ę P Choroba Alzheimera (ChA) należy do grupy chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. Klinicznie charakteryzuje się ona postępującą utratą pamięci i upośledzeniem funkcjonowania intelektualnego i społecznego. Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępienia w wieku podeszłym. Istnieją jednak inne schorzenia pierwotnie zwyrodnieniowe, występujące częściej niż się powszechnie sądzi, które z powodu podobnego przebiegu klinicznego mylnie traktowane są jako choroba Alzheimera. Do grupy tej należą przede wszystkim: Otępienie Czołowe i Otępienie z Ciałami Lewy ego. Dlatego też przyjęto, że do postawienia pewnego rozpoznania zarówno choroby Alzheimera, jak i innych chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego konieczne jest zestawienie obrazu klinicznego z wynikiem badania neuropatologicznego. Jednakże rozwój wiedzy na temat leczenia schorzeń zwyrodnieniowych przebiegających z otępieniem, często odmiennego w różnych jednostkach chorobowych powoduje, że wczesne postawienie właściwego rozpoznania klinicznego nabiera coraz większego znaczenia. E TIO PA TO G E N E Z A C H O R O B Y A LZ H E IM E R A Jak już wspomniano, do jednoznacznego rozpoznania choroby Alzheimera konieczne jest przeprowadzenie badania neuropatologicznego. Typowe dla tej choroby zmiany morfologiczne to obecność blaszek starczych i zwyrodnienia neurofibrylarnego neuronów. Blaszki starcze utworzone są przez pozakomórkowe złogi (3-amyloidu. (3-amyloid jest niewielkim peptydem złożonym z 39-43 aminokwasów, powstającym w efekcie proteolizy większego białka błonowego, zwanego prekursorem białka (3-amyloidu (APP). Procesy proteolityczne APP mogą przebiegać w różny sposób, a głównym szlakiem katabolizmu jest rozszczepienie pozakomórkowego fragmentu APP w obrębie sekwencji (3-amyloidu. Produkty tej reakcji są łatwo rozpuszczalne, dzięki czemu nie dochodzi do odkładania patogennych złogów. Jeżeli jednak w wyniku proteolizy odcięta zostanie nienaruszona cząsteczka (3-amyloidu, nie jest możliwe usunięcie jej drogą endocytozy. Mechanizm odkładania złogów (3-amyloidu nie jest dokładnie poznany. Wiadomo jednak, że (3-amyloid ma charakterystyczną (3-fałdową konformację, która polega na równoległym i przeciwrównoległym ułożeniu łańcuchów aminokwasowych względem siebie. Obecność tej struktury powoduje, że (3-amyloid nie poddaje się działaniu enzymów proteolitycznych. Zwyrodnienie neurofibrylarne neuronów spowodowane jest obecnością nierozpuszczalnych złogów, które w przeciwieństwie do amyloidu, odkładają się wewnątrzkomórkowo. Są one zbudowane z białka o nazwie tau, które ulega nieprawidłowej fosforylacji i glikozylacji. Białko to również charakteryzuje się (3-fałdową konformacją. Obecność złogów amyloidu i zwyrodnienia neurofibrylarnego początkowo upośledza przekazywanie sygnałów między neuronami, a w późniejszym okresie powoduje rozpad błony komórkowej i śmierć neuronów. W badaniach neuroobrazowych przejawia się to zanikiem w różnych obszarach mózgu, a zwłaszcza w okolicy hipokampalnej, płatach czołowych, skroniowych i potylicznych.
188 M. B a rc ik o w s k a, M. D e s p e r a t Liczne badania wykazały również, że w chorobie Alzheimera zanikowi ulega jądro Meynerta, produkujące około 97% znajdującej się w mózgu acetylocholiny. Badania neurochemiczne dowiodły, że dla choroby tej charakterystyczny jest znaczny spadek aktywności acetylocholiny. Rozwiązanie problemu następstwa wydarzeń w chorobie Alzheimera i momentu, w którym dochodzi do uszkodzenia układu cholinergicznego, a także ustalenia czasu pojawiania się amyloidu, zwyrodnienia neurofibrylarnego i spadku poziomu acetylocholiny od lat jest bodźcem do przeprowadzania wielu doświadczeń. Wyjaśnieniu tych zagadnień poświęcone były badania nad najwcześniejszymi fazami amyloidozy, czego przykładem jest hipoteza Terry ego i jego grupy (S a m u e l i współaut. 1994) Autorzy ci uważają, iż powodem otępienia nie jest zanik neuronów w następstwie odkładania się amyloidu i zmian w cytoszkielecie komórki, lecz wyłącznie znaczne zmniejszenie liczby neuronalnych połączeń synaptycznych (L a s s m a n n i współaut. 1992, M a s l ia h i współaut. 1990). Ci sami autorzy dowodzą, że zmiany patologiczne synaps wyprzedzają pojawianie się zmian typowych dla ChA. Ubytek liczby połączeń synaptycznych, w tym przede wszystkim cholinergicznych, łączy się ściśle z tak zwaną cholinergiczną teorią choroby Alzheimera. Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest zajęcie przez proces patologiczny hipokampa i okolicy parahipokampalnej. Dowodów na kluczową rolę hipokampa w zaburzeniach neurotransmiterowych, dotyczących głównie metabolizmu acetylocholiny, w patogenezie choroby Alzheimera dostarczają między innymi obserwacje kliniczne. Stwierdzono, że przy umiarkowanie nasilonym zaniku hipokampa, istnieją szanse poprawy klinicznej po leczeniu preparatami z grupy inhibitorów actylocholinesterazy. Przy znacznym zaniku szanse terapeutyczne już nie istnieją (R ie k in e n i współaut. 1995). Obecność złogów amyloidowych w hipokampie świadczy o większym zaawansowaniu procesu, przeciwnie niż obecność neuronów z cechami zwyrodnienia neurofibrylarnego (B r a a k i współaut. 1986). Od wielu lat trwają poszukiwania genów odpowiedzialnych za wystąpienie choroby Alzheimera. Początkowo zainteresowanie naukowców skupiło się na poszukiwaniu mutacji w obrębie genu kodującego białko prekursorowe (APP), gdyż sądzono, że taka mutacja może być odpowiedzialna za nieprawidłową proteolizę i odkładanie większej ilości nierozpuszczalnego (3-amyloidu (G o a t e i współaut. 1991). Znaleziono jak dotąd 7 mutacji w obrębie genu dla APP (znajdującego się na 21 chromosomie), które powodują wystąpienie choroby Alzheimera o wczesnym początku (przed 65 r.ż). Jednakże mutacje te stwierdzono u niewielkiej liczby chorych, co dowodzi, że istnieją inne przyczyny rozwoju tej choroby. Z tego powodu poszukiwanie mutacji w obrębie genu dla APP nie mogło stać się przydatnym testem diagnostycznym w chorobie Alzheimera. Kolejnym przedmiotem zainteresowania badaczy stały się geny kodujące białka o nazwie presenilina 1 (PS-1, chromosom 14) i presenilina 2 (PS-2, chromosom 1). Jak dotąd nie znana jest funkcja tych białek, jednakże wykryto już około 50 mutacji w obrębie genu kodującego PS-1 oraz 2 mutacje PS-2 odpowiedzialne za wystąpienie rodzinnej postaci choroby Alzheimera o wczesnym początku (De S il v a i współaut 1997, H u t t o n i H a r d y 1997, Van B r o e c k h o v e n 1995). Podobnie jak w przypadku mutacji w obrębie genu APP nie mogą one być wykorzystane w diagnostyce, gdyż prawie w każdej badanej rodzinie stwierdzano inną mutację. Mutacje w omówionych powyżej trzech genach odpowiadają za około 50% przypadków choroby Alzheimera o wczesnym początku. Ogółem dotyczy to jednak małej liczby chorych, gdyż znacznie częściej występuje postać choroby Alzheimera o późnym początku (po 65 r.ż). Większa część tych przypadków to zachorowania sporadyczne. Dotychczas nie udało się wykryć genów odpowiedzialnych za wystąpienie tej postaci choroby. Duże nadzieje wiązano z polimorfizmem genu kodującego białko apolipoproteiny E (APO E). Stwierdzono bowiem, że osoby u których występuje jedna lub dwie kopie allelu nazwanego APO E 4 częściej chorują na chorobę Alzheimera. Liczne badania dowiodły jednak, że obecność allelu APO E 4 można uznać jedynie za czynnik ryzyka i w przeciwieństwie do omawianych wcześniej mutacji APP, PS-1 i PS-2 nie jest to ani czynnik konieczny, ani wystarczający by spowodować rozwój choroby Alzheimera (S a u n d e s i współaut. 1996). Według niektórych autorów obecność allelu APO E 4 decyduje nie o tym, czy choroba się rozwinie, a raczej o tym, w jakim wieku to nastąpi (B l a c k e r i współaut. 1997). Od około dwóch lat zainteresowanie wielu grup badaczy zwróciło się również ku genom znajdującym się na chromosomie 12, choć nie wiadomo jeszcze, który ze zlokalizowanych tam genów ma związek z chorobą Alzheimera. Na razie istnieje na ten temat kilka hipotez. Między innymi grupa R. Tanziego uważa, że mutacje w obrębie genu znajdującego się na tym chromosomie, kodującego a-2 makroglobulinę, powszechnie występujący inhibitor proteaz, mogą zwiększać ryzyko tej choroby (B l a c k e r i współaut. 1998). Jednak potwierdzenie tej teorii wymaga jeszcze dalszych badań.
Choroba Alzheimera a schorzenia pokrewne 189 O TĘ PIE N IE C ZO ŁO W E Jest to proces zwyrodnieniowy, w którym obecność złogów pozakomórkowych (3-amyloidu nie jest objawem wiodącym. Schorzenie to dotyczy według różnych autorów od 10 do 20% osób z otępieniem. Opis Otępienia Czołowego we współczesnym ujęciu pochodzi z lat 80-tych, kiedy to zaczęto używać nazwy Otępienie Czołowe (OCz) lub Otępienie Czołowo-Skroniowe dla grupy schorzeń, w których jako jedno z wielu mieści się znana od stu lat choroba Picka. Jednakże do tej poiy nie powstał jednoznaczny opis typowych zmian morfologicznych występujących w tej chorobie. Niektórzy autorzy twierdzą, ze konieczne jest stwierdzenie zaniku czołowego, obecności komórek Picka i ciał Picka, inni natomiast uznają za wystarczający zanik neuronów ograniczony do płatów czołowych (B ir d 1998). W badaniu makroskopowym zanik widoczny jest głównie w płatach czołowych i skroniowych, ze względnym zaoszczędzeniem hipokampa. Na morfologiczny obraz choroby składają się: obecność tau-dodatnich wtrętów cytoplazmatycznych w korze płatów czołowych i skroniowych, mikrowakuolizacja powierzchownych (II i III) warstw koiy, namnożenie komórek gleju, a niekiedy obecność ciał i komórek Picka (M a n n 1998, Pa s q u i e r i P e t it 1997, S p il l a n t in i i współaut. 1998). Ostatnio dyskutuje się także możliwość łączenia patogenetycznego choroby Picka, OCz i Zwyrodnienia Podstawno-Korowego, nie ma jednak przekonujących dowodów potwierdzających jednoznacznie tę hipotezę (N e a r y 1997). Przebieg kliniczny choroby Picka, w odróżnieniu od choroby Alzheimera, charakteryzuje się wyraźną przewagą zaburzeń osobowości i pamięci nad zaburzeniami wzrokowo-przestrzennymi i apraksją. W roku 1994 ustalono konsensus dotyczący rozpoznawania tej choroby (B ir d 1998, K e r t e s z i M u n o z 1998). Objawy kliniczne OCz to przede wszystkim skryty początek i zwykle, choć nie we wszystkich przypadkach, powolny przebieg. Zazwyczaj stwierdza się głęboko wyrażone zaburzenia zachowania i nieprzystosowanie psychospołeczne, trudności wykonawcze, zachowania stereotypowe ze względnym zachowaniem funkcji mowy i funkcji wzrokowo-przestrzennych (M o u l y i współaut. 1998, R a p c s a k i współaut. 1998, R o z z in i i współaut. 1997, Sa r a z in i współaut. 1998, S h i- m o m u r a i M o r i 1998 ). Choroba dotyczy osób powyżej 70 roku życia. W wielu przypadkach typowy obraz w badaniach neuroobrazowych pozwala postawić właściwe rozpoznanie. Występująca rodzinnie postać Otępienia Czołowo-Skroniowego, należy do grupy tak zwanych taupatii (S p il l a n t in i i współaut. 1998, S t e v e n s i współaut. 1998, V o g e l 1998). Przełomowe badania w tej dziedzinie zawdzięczamy grupie Huttona (H u t t o n i współaut. 1998). Autorzy ci opisali aż trzynaście rodzin z autosomalnie dominującą formą OCz i parkinsonizmem, związaną z patologią chromosomu 17. Pełna angielska nazwa tej choroby to Fronto- Temporal Dementia and Parkinsonizm linked to chromosome 17 (FTDP-17). Objawy kliniczne u osób z dziedziczną formą OCz opisano także u szwedzkiej rodziny, której dokumentacja sięgała do trzech generacji wstecz. Otępienie u jej członków rozpoczynało się około 51 roku życia i gwałtownie postępowało. Choroba trwała średnio trzy lata i kończyła się śmiercią. Zaburzenia początkowo dotyczyły płynności mowy, potem pojawiała się afazja, apraksja, akinezja i sztywność mięśniowa o typie parkinsonowskim. Wszyscy ci chorzy charakteryzowali się dominująco autosomal - nym typem dziedziczenia, związanym z mutacją genu na chromosomie 17 (17q21). Badania neuroobrazowe wykazywały patologię w obrębie obu płatów czołowych, co potwierdzono badaniem patologicznym, obserwując zwyrodnienie neuronów z mikrowakuolizacją i glejozą dotyczącą płatów czołowych (B a s u n i współaut. 1997). Inna grupa badaczy pochodząca z Anglii (L e n d o n i współaut. 1998) opisała odmienną klinicznie formę otępienia, także związanego z patologia chromosomu 17. Jest to otępienie z objawami typowymi dla uszkodzenia płatów czołowych i skroniowych z dysfazją (17q21-22). O TĘ P IE N IE Z CIAŁAM I LE W Y EG O Jest to kolejny proces zwyrodnieniowy układu nerwowego prowadzący do otępienia. Kryteria patologiczne Otępienia z Ciałami Lewy ego (OzCL) obejmują obecność ciał Lewyego oraz stwierdzenie patologicznych neurytów (tzw. neurytów Lewy ego) w segmencie CA 2/3 hipokampa, wszystkich rodzajów złogów amyloidowych, neuronów ze zwyrodnieniem neurofibrylarnym, regionalnych ubytków neuronalnych i mikrowakuolizacji, ubytku synaps, a także zaburzeń biochemicznych i neuroprzekaźnikowych. W 1997 roku udowodniono, że cytopla-
190 M. B a rc ik o w sk a, M. D e s p e r a t zmatyczne wtręty nazwane ciałami Lewy ego, będące również morfologicznym wykładnikiem choroby Parkinsona, zbudowane są z a-synukleiny (S p il l a n t in i i współaut. 1997). Prawdziwym przełomem w badaniach było poznanie ich podłoża genetycznego. Dzięki badaniom P o l y - m e r o p o u l o s a (1998) wiadomo, że w rodzinnej postaci choroby Parkinsona przyczyną schorzenia jest mutacja w obrębie genu dla a-synukleiny na chormosomie 4 (4q21-q23). Akumulacja a-synukleiny jest przyczyna wielu chorób zwyrodnieniowych zwanych synukleopatiami, a klasyfikowanych jako zwyrodnieniowe o nieznanym patomechanizmie. Są to przede wszystkim Choroba Neuronu Ruchowego, Choroba Parkinsona i Otępienie z Ciałami Lewy ego, ale także rozważa się przynależność do tej grupy choroby Alzheimera. Odmienny od patologii alzheimerowskiej obraz morfologiczny OzCL idzie także w parze z nieco innym obrazem klinicznym. Otępienie z Ciałami Lewy ego charakteryzuje się zmiennymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Okresowo występują zaburzenia świadomości naprzemiennie z jasną świadomością. Towarzyszą im omamy wzrokowe i słuchowe z wtórnymi urojeniami paranoidalnymi oraz często występują zaburzenia nastroju (depresja). Dla tej choroby charakterystyczne są objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu i/lub zespół nadwrażliwości na neuroleptyki na przykład nadmierne objawy niepożądane na standardowe dawki neuroleptyków i powtarzające się niewytłumaczalne upadki i/lub przejściowe zaburzenia lub utrata świadomości. Często choroba postępuje szybko i kończy się głębokim otępieniem. Większość przypadków Otępienia z Ciałami Lewy ego rozpoznawana jest dopiero na podstawie badania neuropatologicznego. Makroskopowo stwierdzany w OzCL zanik pokrywa się z tym opisywanym w chorobie Alzheimera. OzCL charakteryzuje się obecnością ciał Lewy ego w neuronach pnia (w tym w obrębie śródmózgowia), a także w obrębie kory nowej, niekiedy ze współwystępującą patologią typu alzheimerowskego (K o s a k a i współaut. 1984). Innym nierozstrzygniętym zagadnieniem jest związek OzCL z idiopatyczną chorobą Parkinsona z otępieniem lub bez (H a n s e n i S a m u e l 1997). W literaturze przede wszystkim różnicuje się OzCL z chorobą Alzheimera, jednak w równym stopniu wymaga ona różnicowania z chorobą Parkinsona. Obecność ciał Lewy ego w istocie czarnej i innych jądrach barwnikowych pnia mózgu jest uważane za klasyczny neuropatologiczny wyznacznik choroby Parkinsona. Możliwość rozszerzenia się tych zmian na neurony kory nowej jako przyczyna otępienia była już dyskutowana (A l v o r d i współaut. 1974). W OzCL stężenie acetylotransferazy cholinowej jest obniżone bardziej w korze nowej w porównaniu ze starą, podobnie jak w chorobie Parkinsona. Natomiast markery receptora muskarynowego wykazują, że jest go wyraźnie więcej w OzCL i chorobie Parkinsona, a znacząco mniej w chorobie Alzheimera. Liczba receptorów dla czynnika wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor NGF) oznaczona immunohistochemicznie spada w chorobie Parkinsona w mniejszym stopniu niż w OzCL, co jest połączone ze spadkiem liczby neuronów w jądrze Meynerta. Spadek ten jest jednak mniejszy w chorobie Alzheimera co zdaje się świadczyć o tym, że uszkodzenie układu cholinergicznego jest pierwotne w ChA, zaś w chorobie Parkinsona i OzCL dochodzi raczej do wtórnego zwyrodnienia w obrębie tego układu (P e r r y i współaut. 1993). Wiadomo, że leczenie mające na celu podwyższenie stężenia acetylocholiny w mózgu, na przykład użycie inhibitora acetylcholinesterazy, daje lepsze efekty w OzCL niż w chorobie Alzheimera. Potwierdzeniem hipotezy, że istnieje powiązanie pomiędzy ChA i OZCL jest fakt, że w rodzinach o udowodnionym podłożu genetycznym choroby Alzheimera, (mutacja kodonu 717 (3-APP na chromosomie 21) pojawiają się zarówno przypadki z chorobą Alzheimera jak i przypadki z OzCL (L e ig h i współaut. 1989). Polimorfizm genu apolipoproteiny E wzmacnia raczej hipotezę ściślejszego związku OzCL z ChA. APO E 4 jest czynnikiem ryzyka dla OzCL wyłącznie wtedy, kiedy współwystępuje w tkance, jeżeli natomiast mamy do czynienia z czystą chorobą OzCL, tej współzależności się nie obserwuje (Matilla i współaut. 1998). Częstość występowania alleli APO Ew OzCL kształtuje się następująco: e2-0.18, e3-0.57, e4-0.25. Wiadomo także, że polimorfizm APO E nie wykazuje związku z liczbą ciał Lewy ego. Powyższe dane potwierdzają hipotezę, że istnieje wiele powiązań pomiędzy chorobami zwyrodnieniowymi układu nerwowego i być może mają one wspólną etiologię. Wyjaśnienie tych zagadnień wymagajednak dalszych badań, których wyniki być może znane będą już w najbliższych latach.
Choroba Alzheimera a schorzenia pokrewne 191 A LZH E IM E R S D IS E A S E A N D O TH E R N E U R O D E G E N E R A TIV E D IS E A S E S S u m m ary Alzheimers Disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly. Typical pathological changes found in AD are amyloid plaques and neurofibrillary degeneration. The other important diseases are Frontotemporal Dementia (FTD) and Dementia with Lewy Bodies (DLB). In FTD neuropathological examination reveals atrophy localized mainly in the frontotemporal region and the presence of Picks bodies and Picks cells. Findings from psychological examination are also typical of FTD. Some authors claim that even up to 10-20% of demented patients may suffer from FTD. DLB is characterised by a typical cognitive impairment, hallucinations, delusions, parkinsonism on neurological examination, and sudden falls. It is known that, in DLB, increased sensitivity to neuroleptics may occur. The diagnostic criteria of DLB consist of: the presence of Lewy bodies, Lewy neurites, amyloid deposites and neurofibrillaiy degeneration. LITE R A TU R A A l v o r d E. X., F o r n o 1. S., K u s s k e J. A.,1974. The pathology o f parkinsonism: a comparison o f degeneration in cerebral cortex and brainstem Adv. Neurol. 5, 175-193. B a s u n H., A l m k v is t O., A x e l m a n K., B r u n A., C a m p b e l l T., C o l l in g e J., F o r s e l l Ch., F r o e l ic h S., W a h l u n d L. O., W e t t e r b e r g L., L a n n f e l t L., 1997. Clinical Characteristics o f a Chromosome 17-Linked rapidly Progressive Familial Frontotemporal Dementia. Arch. Neurol. 54, 539-544. B ird T., 1998. Genotypes, phenotypes, and frontotemporal dementia Neurology 50, 1526-1527. B l a c k e r D., H a in e s J. L, R o d e s L., T e r w e d o w H G o R. C., H a r r e l l L. E., P e r r y R. T B a s s e t t S. S., C h a s e G., M e y e r s D., A l b e r t M. S., T a n z i R., 1997. ApoE-4 and age at onset o f Alzheimer s disease. Neurology 48, 139-147. B l a c k e r D., W il c o x M. A., L a ir d N. M., R o d e s L.,H o v r a t h S., GoR. C., P e r r y R. T.,W a t s o n B., B a s s e t t S. S., M ci n n is M., A l b e r t M. S., H y m a n B., T a n z i R., 1998. Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer disease. Nat. Genet. 19, 357-360. B r a a k H., B r a a k E., G r u n d k e -Iq b a l I., Iq b a l K., 1986. Occurrence o f neuropil threads in the senile human brain and in Alzheimers disease; a third location o f paired helical filaments outside o f neurofibrillary tangles and neuritic plaques. Neurosci. Lett. 65, 351-355. D e S ilv a R., P a t e l A., 1997. Presenilins and early-onset familial Alzheimer s disease. Neuroreport 8, i-xii. G o a t e A. M., C h a r t ie r -H a r l in M. C., M u l l a n M. C., 1991. Segregation o f a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer s disease. Nature 349, 704-706. H a n s e n I. A., M asllah E., G a l a s k o D., T e r r y R., 1993. Plaque-only Alzheimer disease is usually the Lewy body variant, and vice versa. J. Neuropath. Exp. Neurol. 52, 648-654. H a n s e n I. A, S a m u e l W., 1997. CriteriaforAlzheimers disease and the nosology o f dementia with Lewy bodies. Neurology 48, 126-132. H u tto n M., H a r d y J., 1997. The presenilins and Alzheimer s Disease. Hum. Molec. Genet. 6, 1639-1646. H u tt o n M., L e n d o n C., R izz u P., B a k e r M. i współaut. 1998. Association o f missense and 5-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 393, 702. K e r t e s z A., M u n o z D., 1998. Picks Disease, Frontotemporal Dementia, and Pick Complex. Arch. Neurol. 55, 302-304. K o s a k a K., Y o s h im u r a M., B u d k a H., 1984. Diffuse type of Lewy body disease: progressive dementia with abundant cortical Lewy bodies and senile changes o f varying degree- a new disease?. Clin. Neuropathol. 3, 185-192. L a s s m a n n H., W e il e r R., F is c h e r P., B a n c h e r C., J e l l in g e r K., F l o o r E., D a n ie l c z y k W., S e it e l b e r g e r F., W in k l e r H., 1992. Synaptic pathology in Alzheimers disease immunological data fo r markers o f synaptic and large dense-core vesicles. Neuroscience 46, 1-8. L e ig h P. N., P r o b s t A., D a l e G. E., P o w e r D. P., B r io n J. P., D o d s o n A., A n d e r t o n B. H., 1989. New aspects o f the pathology o f neurodegenerative disorders as revealed by ubiquitin antibodies. A c t a N e u r o p a th. 79, 61-72. L e n d o n C., L y n c h T., N o r t o n J., Me K e e l D., B u s f ie l d F., C r a d d o c k N., C h a k r a v e r t y S., G o p a l a k r is h n a n G., S h e a r s S., G r im m e t t W., W il h e l m s e n K., H a n s e n L., M o r r is J., G o a t e A., 1998 Hereditary dysphasic disinhibition dementia. Neurology 50, 1546-1555. M a t t il a P. M., K o s k e l a T., R o y t t a M., L e h t im a k i T., P ir t t il a TA., I lv e s k o s k i E., K a r h u n e n P., R in n e J. O., 1998. Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Parkinsons disease only with co-existing Alzheimer pathology. Acta Neuropathol. 96, 417-420. M a n n D., 1998: Dementia o f Frontal Type and Dementias with Subcortical Gliosis. Brain. Pathol. 8, 325-338. M a s l ia h E., L im o t o D. S., S a it o h T., H a n s e n L. A., T e r r y R. D., 1990. Increased immunoreactivity o f brain spectrin in Alzheimer disease: a marker fo r synapse loss?. B r a in Res. 531, 36-44. M a t t il a P. M., K o s k e l a T., R o y t t a M., L e h t im a k i T., P ir t t il a TA., Il v e s k o s k i E., K a r h u n e n P., R in n e J. O., 1998. Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Parkinsons disease only with co-existing Alzheimer pathology. Acta Neuropathol. 96, 417-420. M o u l y C., G r y m o n p r e z L., P a s q u ie r F., L e b e r t F., L a v e n u I., J a c o b B., P e t it H., 1998. Implicit and explicit memory in Alzheimers disease, fronto-temporal dementia and dementia with Lewy bodies. Alzheimers Reports 1, 61-64. N e a r y D., 1997. Frontotemporal Degeneration, Pick Disease, and CorticobasalDegeneration. Arch. Neurol. 54, 1425-1426. P a s q u ie r F., P e t it H., 1997. Frontotemporal Dementia: Its Rediscovery. Eur. Neurol. 38, 1-6. P e r r y E. K., Ir v in g D., K e r w q in J. M., Me K e ith I. G., T h o m p s o n P., C o l l e r t o n D., F a ir b r a in A. F., I n c e P. G., M o r r is C. M, C h e n g A. V., P e r r y R., 1993. Cholinergic transmitter and neurotrophic activities in Lewy body dementia: similarity to Parkinsond and distinction from Alzheimers disease. Alzh. Dis. Ass. Dis. 7, 69-79. P olym eropoulos M. H., 1998. Autosomal dominant Parkinsons disease. J. Neurol. (Suppl.) 245, P1-P3,
192 M. B a r c ik o w s k a, M. D e s p e r a t R a p c s a k S., K a s z n ia k A., R e m in g e r S., G l in s k y M., G l in s k y E., C o m er J., 1998. Dissociation between verbal and autonomic measures o f memory following frontal lobe damage. Neurology 50, 1259-1265. R ie k in e n P., S o in in e n H., H e l k a l a E l., P a r t a n e n K., L a a k s o M., V a n h a n e n M., R ie k in e n P., 1995. Hippocampal atrophy, acute THA treatment and memory in Alzheimers disesae. Neuro Report 6, 1297-1300. R o z z in i L., L u s s ig n o l i G., P a d o v a n i A., B lanch etti A., T r a b u c - c h i M., 19 97. Alzheimer Disease and Frontotemporal Dementia. Arch. Neurol. 54, 350. S a m u e l W., T e r r y R. D., D e t e r e s a R., B u t t e r s N., M asllah E., 1994. Clinical correlates o f cortical and nucleus basalis pathology in Alzheimer dementia. Arch. Neurol. 51, 772-778. S a r a z in M., P ill o n B., G ia n n a k o p o u l o s P., R a n c u r e l G., S am son Y., D ubois B., 1998. Clinicometabolic dissociation o f cognitive funtions and social behavior in frontal lobe lesions. N e u r o lo g y 51, 1 4 2-1 4 8. S a u n d e r s A. M, H u l e t t e C., W e l s h -B o h m e r K. A., S c h m e c h e l D. E., C r a in B, B u r k e J. R., S t r it t m a t t e r W. J. B r e it n e r J. C., R o s e n b e r g C., S c o t t S. V., G a s k e l l P. C., P e r ic a k - V a n c e M. A., R o s e s A. D., 1996. Specifity, sensitivity, and predictive value o f apolipoprotein E genotyping fo r sporadic Alzheimer s disease. Lancet 348, 90-93. S h im o m u r a T., M o r i E., 1998. Obstinate imitation behaviour in differentiation o f frontotemporal dementia from Alzheimers disease. Lancet 352, 623-624. S p il l a n t in i M. G., S c h m id t M. L., L e e M. Y., T r o j a n o w s k i J. Q., J a k e s R.,G o e d e r t M., 1997. a-synucleinin Lewy Bodies. Nature 338, 839-840. S p il l a n t in i M., B ir d T., G h e tti B., 1998. Frontotemporal dementia and Parkinsonism Limked to Chromosome 17: A New Group oftauopathies. Brain Pathol. 8, 387-402. S t e v e n s M., V a n D u ij n C., K a m p h o r s t W., K n ij f f P., H e u t in k P., V a n G o o l W., S c h e l t e n s P., R a v id R., O o s t r a B., N ierm eijer M., van S w ieten J., 1998. Familial aggregation in frontotemporal dementia. Neurology 50, 1541-1545. V a n B r o e c k h o v e n C h., 1995. Presinilins and Alzheimer disease. Nature Genet. 11, 230-232. V o g e l G., 1998. Tau Protein Mutations Confirmed as Neuron Killers. Science 280, 1524-1525.