Komputerowe wspomaganie projektowania leków

Podobne dokumenty
Komputerowe wspomaganie projektowania leków

Dokowanie molekularne. Karol Kamel Uniwersytet Warszawski

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

QSAR i związki z innymi metodami. Karol Kamel Uniwersytet Warszawski

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Różne typy wiązań mają ta sama przyczynę: energia powstającej stabilnej cząsteczki jest mniejsza niż sumaryczna energia tworzących ją, oddalonych

Projektowanie Nowych Chemoterapeutyków

Atomy wieloelektronowe

Structure and Charge Density Studies of Pharmaceutical Substances in the Solid State

Badanie długości czynników sieciujących metodami symulacji komputerowych

1. Kryształy jonowe omówić oddziaływania w kryształach jonowych oraz typy struktur jonowych.

Podstawy projektowania leków wykład 12

Model wiązania kowalencyjnego cząsteczka H 2

Lek od pomysłu do wdrożenia

Chemiczne składniki komórek

Modelowanie białek ab initio / de novo

Bioinformatyka wykład 11, 11.I.2011 Białkowa bioinformatyka strukturalna c.d.

Bioinformatyka II Modelowanie struktury białek

S. Baran - Podstawy fizyki materii skondensowanej Wiązania chemiczne w ciałach stałych. Wiązania chemiczne w ciałach stałych

Podstawy projektowania leków wykład 13

Dotyczy to zarówno istniejących już związków, jak i związków, których jeszcze dotąd nie otrzymano.

Bioinformatyka II Modelowanie struktury białek

Strategie projektowania leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Modelowanie białek ab initio / de novo

I. PROMIENIOWANIE CIEPLNE

Ćwiczenie 5. Wyznaczanie widm IR i Ramana formaldehydu oraz obliczenia za pomocą pakietu Gaussian 03W

Żwirki i Wigury 93, Warszawa TEL.: , FAX: , E- MAIL: Dr hab. Joanna T

cz. VII Metody projektowania leków i modelowanie molekularne

Stany skupienia materii

Temat Ocena dopuszczająca Ocena dostateczna Ocena dobra Ocena bardzo dobra Ocena celująca. Uczeń:

Optymalizacja optymalizacji

Bioinformatyka wykład 9

Program MC. Obliczyć radialną funkcję korelacji. Zrobić jej wykres. Odczytać z wykresu wartość radialnej funkcji korelacji w punkcie r=

Wykład 5 Widmo rotacyjne dwuatomowego rotatora sztywnego

WIĄZANIA. Co sprawia, że ciała stałe istnieją i są stabilne? PRZYCIĄGANIE ODPYCHANIE

Podstawowe prawa opisujące właściwości gazów zostały wyprowadzone dla gazu modelowego, nazywanego gazem doskonałym (idealnym).

Modelowanie molekularne

Dokowanie molekularne. Andrzej Bąk Instytut Chemii UŚ chemoinformatyka wykład 1

Bioinformatyka wykład 3.I.2008

Wydział Chemiczny Wybrzeże Wyspiańskiego 27, Wrocław. Prof. dr hab. Ilona Turowska-Tyrk Wrocław, r.

Zasady obsadzania poziomów

Modelowanie molekularne w projektowaniu leków

Bioinformatyka wykład 10.I.2008

WYKŁAD 2 Podstawy spektroskopii wibracyjnej, model oscylatora harmonicznego i anharmonicznego. Częstość oscylacji a struktura molekuły Prof. dr hab.

Ćwiczenie 4: Modelowanie reakcji chemicznych. Stan przejściowy.

FALOWA I KWANTOWA HASŁO :. 1 F O T O N 2 Ś W I A T Ł O 3 E A I N S T E I N 4 D Ł U G O Ś C I 5 E N E R G I A 6 P L A N C K A 7 E L E K T R O N

SPEKTROSKOPIA IR I SPEKTROSKOPIA RAMANA JAKO METODY KOMPLEMENTARNE

Wykład z Chemii Ogólnej

TERMODYNAMIKA I TERMOCHEMIA

Wykład przygotowany w oparciu o podręczniki:

Charakterystyka struktury kryształu na podstawie pliku CIF (Crystallographic Information File)

Modelowanie molekularne

Spis treści. Przedmowa... XI. Wprowadzenie i biologiczne bazy danych. 1 Wprowadzenie Wprowadzenie do biologicznych baz danych...

Oddziaływanie leków z celami molekularnymi i projektowanie leków

Uniwersytet Śląski w Katowicach str. 1 Wydział

Zadania treningowe na kolokwium

Wybrane techniki badania białek -proteomika funkcjonalna

Optymalizacja ciągła

Przegląd budowy i funkcji białek

Absorpcja związana z defektami kryształu

Geometria cząsteczek wieloatomowych. Hybrydyzacja orbitali atomowych.

Podstawy termodynamiki

Statystyka w pracy badawczej nauczyciela Wykład 4: Analiza współzależności. dr inż. Walery Susłow walery.suslow@ie.tu.koszalin.pl

Elementy teorii powierzchni metali

Rzędy wiązań chemicznych

Struktura i funkcja białek (I mgr)

SPEKTROSKOPIA IR I SPEKTROSKOPIA RAMANA JAKO METODY KOMPLEMENTARNE

Cz. I Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu dla klas II LO - Wiązania chemiczne + przykładowe zadania i proponowane rozwiązania

Bioinformatyka wykład 12, 18.I.2011 Białkowa bioinformatyka strukturalna c.d.

że w wyniku pomiaru zmiennej dynamicznej A, której odpowiada operator αˆ otrzymana zostanie wartość 2.41?

PODSTAWY CHEMII INŻYNIERIA BIOMEDYCZNA. Wykład 2

Modelowanie molekularne

Elementy chemii obliczeniowej i bioinformatyki Zagadnienia na egzamin

Atomy wieloelektronowe i cząsteczki

Analiza współzależności zjawisk

Kryteria samorzutności procesów fizyko-chemicznych

Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii

Reakcje enzymatyczne. Co to jest enzym? Grupy katalityczne enzymu. Model Michaelisa-Mentena. Hamowanie reakcji enzymatycznych. Reakcje enzymatyczne

Cz. I Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu dla klas I LO - Wiązania chemiczne + przykładowe zadania i proponowane rozwiązania

Budowa aminokwasów i białek

Modelowanie białek ab initio / de novo

Zakład Chemii Teoretycznej i Strukturalnej

Podział tkanki mięśniowej w zależności od budowy i lokalizacji w organizmie

Budowa atomów. Atomy wieloelektronowe Układ okresowy pierwiastków

Elektronowa struktura atomu

Czym jest prąd elektryczny

Podział ciał stałych ze względu na strukturę atomowo-cząsteczkową

Wprowadzenie do analizy korelacji i regresji

Symulacja Monte Carlo izotermy adsorpcji w układzie. ciało stałe-gaz

Ćwiczenie 14. Maria Bełtowska-Brzezinska KINETYKA REAKCJI ENZYMATYCZNYCH

Przemiana materii i energii - Biologia.net.pl

Janusz Adamowski METODY OBLICZENIOWE FIZYKI Kwantowa wariacyjna metoda Monte Carlo. Problem własny dla stanu podstawowego układu N cząstek

Zespół kanoniczny N,V, T. acc o n =min {1, exp [ U n U o ] }

Wykład 1. Anna Ptaszek. 5 października Katedra Inżynierii i Aparatury Przemysłu Spożywczego. Chemia fizyczna - wykład 1. Anna Ptaszek 1 / 36

gęstością prawdopodobieństwa

Metody rozwiązania równania Schrödingera

PODSTAWY MECHANIKI KWANTOWEJ

Spis treści. Przedmowa... XI. Rozdział 1. Pomiar: jednostki miar Rozdział 2. Pomiar: liczby i obliczenia liczbowe... 16

Transkrypt:

Komputerowe wspomaganie projektowania leków

MECHANIKA MOLEKULARNA I KWANTOWA W MM korzysta się z równań wynikających z praw fizyki klasycznej i stosuje się je do jader atomów z pominięciem elektronów, a w większych uogólnieniach z pominięciem protonów. W MK korzysta się z praw fizyki kwantowej, i rozpatruje się oddziaływania między elektronami i jadrem atomu. Mamy metody ab initio i półemipryczne (AM1, PM3, itp)

MECHANIKA MOLEKULARNA I KWANTOWA Mechanika molekularna: -minimalizacja energii, -określenie stabilnej konformacji, -obliczenie energii dla specyficznej konformacji, -generowanie konformacji, -badanie ruchu cząsteczki, -badanie stabilności kompleksu, -określenie energii oddziaływania białko-białko, białko-ligand. Mechanika kwantowa: -obliczenie energii i współczynników orbitali molekularnych, -określenie ciepła tworzenia specyficznych konformacji, -obliczenie częściowych ładunków atomów obliczanych ze współczynników orbitali molekularnych, -obliczenie potencjałów elektrostatycznych, -obliczenie momentów dipolowych, -wyznaczenie geometrii i energii stanów przejściowych, -obliczenie dysocjacji wiązań.

DOKOWANIE Dokowanie metoda modelowania molekularnego, pozwalająca na znalezienie położenia (i konformacji) ligandu w miejscu wiążącym receptora. Informacja ta pozwala na ocenę energii swobodnej wiązania (entalpii swobodnej) ΔG i obliczenie stałej powinowactwa Ka. Dokowaniem można nazwać również znalezienie odpowiednich oddziaływań pomiędzy białkami.

DOKOWANIE BIAŁKO-BIAŁKO

KOMPLEKS RECEPTOR-LIGAND Jeżeli energia kompleksu Receptor (R) - Ligand (L) jest niższa niż energia L i R oddzielnie, kompleks R-L utworzy się spontanicznie. Zmiana energii swobodnej Gibbsa, która towarzyszy temu procesowi opisana jest równaniem: ΔG = ΔH -TΔS energia stan przejściowy R+L EA ΔG kompleks R-L oddziaływanie

KOMPLEKS RECEPTOR-LIGAND Wiązanie ligandu z receptorem opisuje równanie odwracalne dla tego procesu: R + L R-L a stała równowagi K dla tego procesu: K = [R-L]/[R]*[L]

KOMPLEKS RECEPTOR-LIGAND Równanie Gibbsa w funkcji temperatury i stałej równowagi przybiera postać: ΔG = ΔG o + RTlnK gdzie ΔG o jest standardową energią oddziaływania, tzn. zmianą ΔG, która towarzyszy tworzeniu kompleksu R-L w warunkach standardowych (t = 25 o C, p = 100kPa), R jest stałą gazową, T - temperaturą w stopniach K.

KOMPLEKS RECEPTOR-LIGAND Równanie Gibbsa w funkcji temperatury i stałej równowagi przybiera postać: ΔG = ΔG o + RTlnK gdzie ΔG o jest standardową energią oddziaływania, tzn. zmianą ΔG, która towarzyszy tworzeniu kompleksu R-L w warunkach standardowych (t = 25 o C, p = 100kPa), R jest stałą gazową, T - temperaturą w stopniach K. W warunkach równowagi termodynamicznej: ΔG o = 2,303 RTlogKi

KOMPLEKS RECEPTOR-LIGAND stężenie ligandu referencyjnego IC50 stężenie związku testowego Zwykle Lref używa się radioaktywnego ligandu, którego stężenie jest łatwe do oznaczenia. Powinowactwo badanego związku wyraża się zwykle podając wartość IC50 czyli stężenie Lbad, przy którym wypierane jest 50% Lref.

MIEJSCE WIĄZANIA Przed rozpoczęciem procedury dokowania, trzeba określić położenie miejsca wiążącego: -zastosowanie metod homologicznych, -zastosowanie metod solwatacyjnych, -zastosowanie metod dyskretnych (na siatce).

MIEJSCE WIĄZANIA Metody homologiczne - porównanie sekwencji receptora z sekwencjami pokrewnych białek

MIEJSCE WIĄZANIA Metody solwatacyjne - ta grupa metod służy do odnajdywania zagłębień w powierzchni molekularnej białka

MIEJSCE WIĄZANIA Metody dyskretne - Struktura białka otaczana jest punktami leżącymi w węzłach sieci sześciennej. Spośród tych punktów eliminowane są te, w których otoczeniu (sześciennym obszarze o zadanym boku) nie ma ani jednego atomu białka. Dzięki temu pozostawiane są tylko punkty leżące blisko powierzchni białka. W kolejnym kroku usuwane są te punkty, w których sąsiedztwie (o innym niż poprzednio rozmiarze) znajduje się mniej niż określona liczba atomów białka. Następnie punkty łączone są w grupy. Te z nich, które zawierają zbyt mało punktów są eliminowane, a resztę pozostawia się bez zmian, lub łączy w większe grupy jeśli odległość między nimi jest mniejsza od zadanego progu.

MIEJSCE WIĄZANIA Często zdarza się, że otrzymamy kilka trafień na powierzchni receptora, które mogą być miejscem wiążącym. Dobrze jest wtedy przeprowadzić poszukiwania innymi metodami i przeanalizować wyniki, i/lub przeprowadzić dokowanie do wszystkich wytypowanych miejsc i na podstawie wartości oceny programu do dokowania i/lub wyników poszukiwań miejsca aktywnego wybrać odpowiednie.

LIGANDY -znane związki, -związki otrzymane sztucznie -związki z baz danych

LIGANDY Przeszukiwanie 2D: Oparte o deskryptory strukturalne, np. grupy funkcyjne, rodzaje wiązań itp. Bez uwzględniania relacji przestrzennych między nimi. Często interesują nas nie tylko cząsteczki spełniające wszystkie kryteria (szczególnie jeśli są one bardzo szczegółowe), ale też cząsteczki o pewnym podobieństwie ( 100%) Przeszukiwanie 3D: Generowanie struktur trójwymiarowych z wzorów strukturalnych poprzez rozbicie cząsteczki na fragmenty, których struktury są znane i łączenie ich w taki sposób, żeby uniknąć poważnych zawad sterycznych. Giętkie przeszukiwanie 3D: Oprócz generowania struktury trójwymiarowej, generowane są różne konformacje cząsteczki poprzez określone rotacje kątów torsyjnych. Jest to metoda dobra, ale czasochłonna.

LIGANDY

LIGANDY Mając strukturę możemy obliczyć: -energie steryczną (mierzona przy minimalizacji), - ciepło tworzenia, -moment dipolowy, -gęstość ładunku, -potencjał elektrostatyczny, -gęstość spinów elektronowych, -ładunki cząstkowe, -polaryzowalność, -częstość drgań w podczerwieni

PRZESKOK PROTONU

LIGANDY Stabilna konformacja: -dynamika molekularna, -stopniowa rotcja wokół wiązania.

LIGANDY Stabilna konformacja: -dynamika molekularna, -stopniowa rotcja wokół wiązania.

MODYFIKACJA FARMAKOFORÓW

PROJEKTOWANIE DE NOVO

DOKOWANIE Miejsce wiążące należy odpowiednio przygotować: Do struktury krystalograficznej należy dodać atomy wodoru, sprawdzić ich kierunkowość. Jest to szczególnie ważne dla atomów wodoru przyłączonych do silnie elektroujemnych atomów (tworzenie wiązań wodorowych). Określić stany protonacyjne aminokwasów (Lys, Arg, His, Asp, Glu). Przypisać ładunki do atomów receptora oraz liganda.

DOKOWANIE Dokowanie sztywne konformacje receptora i liganda nie podlegają zmianie w czasie dokowania, cząsteczka liganda poddawana jest jedynie rotacjom i translacjom. Dokowanie semi-giętkie konformacja receptora jest niezmienna, natomiast cząsteczka liganda podlega translacjom, rotacjom oraz zmianom konformacyjnym. Dokowanie giętkie zarówno konformacja receptora jak i liganda są zmienne, a cząsteczka liganda jest dodatkowo poddawana rotacjom i translacjom.

DOKOWANIE Metody dokowania sztywnego: Metoda grafów polega na połączeniu odpowiadających sobie cech receptora i liganda (węzły grafu). Ma to miejsce, gdy kompatybilne ze sobą cechy są w tej samej odległości (geometrycznej) w ligandzie, jak i receptorze. Najlepsze dopasowanie charakteryzuje się największym połączonym podgrafem wyjściowego grafu (czyli układu ligand-receptor). Metoda pola molekularnego polega na wypełnieniu miejsca wiązania sferami, stykającymi się z powierzchnią miejsca wiążącego a następnie dopasowaniu przy pomocy metody najmniejszych kwadratów atomów liganda do środków tych sfer. Po każdym dopasowaniu obliczana jest energia oddziaływania i jako najlepsze uznane zostaje dopasowanie charakteryzujące się najniższą energią.

DOKOWANIE Metody dokowania semi-giętkiego : Metody stochastyczne Monte Carlo generowanie losowych konformacji i położeń liganda i akceptacja wg. kryterium Metropolisa (względem energii oddziaływania). Metody podziału liganda ligand jest dzielony na fragmenty sztywne (miejscami podziału są wiązania rotujące), następnie dokowany jest główny fragment, a następnie dobudowywane są do niego pozostałe fragmenty, w taki sposób, żeby odtworzyć wyjściowy układ wiązań w cząsteczce, lub dokowane są wszystkie od razu i sprawdzana jest możliwość odbudowy układu wiązań.

DOKOWANIE Metody dokowania giętkiego: Uwzględniają możliwości zmian konformacyjnych łańcuchów bocznych aminokwasów w miejscu wiążącym receptora. Najczęściej liczbę możliwości zmian konformacyjnych ogranicza się do konformacji występujących w bazach rotamerów (np. Dunbrackʼa).

DOKOWANIE BIAŁKO-LIGAND

DOKOWANIE W m e t o d a c h C A M D w y r ó ż n i a s i ę d w i e podstawowe strategie postępowania zależne od dostępu do informacji strukturalnej: 1. polega na poszukiwaniu niskocząsteczkowego bioefektora jako komplementarnego dopełnienia receptora 2. polega na badaniu analogii w zbiorze aktywnych ligandów z utworzeniem trójwymiarowej mapy oddziaływań tzw. farmakofora.

DOKOWANIE Procedura dokowania składa się z dwóch części: 1. procesu określania geometrii kompleksu receptor-ligand, który oparty jest na algorytmie poszukiwania właściwej konformacji ligandu i receptora 2. funkcji oceny dopasowania

DOKOWANIE Optymalizacja procedury dokowania polega na porównaniu przestrzennego rozmieszczenia referencyjnych atomów ligandu w kieszeni receptora (najczęściej pobranych z PDB) do tych otrzymanych przy zastosowaniu konkretnej techniki dokowania. Jakość procedury dokowania oceniana jest liczbowo przez obliczanie wartości RMSD dla zadokowanego modu oraz ligandu referencyjnego. Wartość RMSD < 2A, wskazuje, iż określona technika poprawnie dokuje ligand w określonym receptorze.

DOKOWANIE Funkcje oceniające: Pozwalają ocenić powinowactwo ligandu do receptora. Ponieważ dokładne obliczenia termodynamiczne są bardzo czasochłonne, funkcje oceniające oparte są częściowo na polach siłowych, a częściowo na potencjałach empirycznych (wyprowadzanych w oparciu o znane struktury określone eksperymentalnie).

DOKOWANIE Trzy kategorie funkcji oceniającej: - funkcje oparte na polu siłowym -funkcje empiryczne -funkcje bazujące na znajomości oddziaływań ligandu w kieszeni receptora

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na polu siłowym składa się z członu oceny wiążących oddziaływań ligand - receptor oraz niewiążącego członu energii ligandu. Funkcja przedstawiana jest sumarycznie jako kombinacja potencjału van der Waalsa oraz potencjału elektrostatycznego.

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na polu siłowym składa się z członu oceny wiążących oddziaływań ligand - receptor oraz niewiążącego członu energii ligandu. Funkcja przedstawiana jest sumarycznie jako kombinacja potencjału van der Waalsa oraz potencjału elektrostatycznego. D-Score, G-Score, GoldScore, AutoDock, AMBER, CHARMM, GROMOS, OPLS

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na funkcji empirycznej: w tych funkcjach energia swobodna wiązania ligand - receptor przybliżana jest przez liniową kombinację nieskorelowanych wzajemnie członów odzwierciedlających dane otrzymane eksperymentalnie wg. wzoru: ΔGwiązania = ΔGifi gdzie fi - funkcja opisująca konkretne oddziaływanie, które zależne jest od cech strukturalnych kompleksu ligand-receptor, ΔGi - określa współczynnik wagowy konkretnego członu oddziaływań obliczony metodami analizy regresji dla eksperymentalnie wyznaczonych energii wiązań kompleksów ligand-receptor zbioru treningowego

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na funkcji empirycznej: w tych funkcjach energia swobodna wiązania ligand - receptor przybliżana jest przez liniową kombinację nieskorelowanych wzajemnie członów odzwierciedlających dane otrzymane eksperymentalnie wg. wzoru: ΔGwiązania = ΔGifi gdzie fi - funkcja opisująca konkretne oddziaływanie, które zależne jest od cech strukturalnych kompleksu ligand-receptor, ΔGi - określa współczynnik wagowy konkretnego członu oddziaływań obliczony metodami analizy regresji dla eksperymentalnie wyznaczonych energii wiązań kompleksów ligand-receptor zbioru treningowego F-Score, SCORE1, ChemScore, SCORE, Fresno, X-Score

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na znajomości oddziaływań ligandu w kieszeni receptora bazują na statystycznej analizie danych strukturalnych znanych kompleksów ligandreceptor przechowywanych w bazach danych. Funkcje te zawierają zredukowane człony oddziaływań międzyatomowych, które umozliwiają wydajne przeszukiwanie znacznej liczby danych.

DOKOWANIE Funkcja oceniająca oparta na znajomości oddziaływań ligandu w kieszeni receptora bazują na statystycznej analizie danych strukturalnych znanych kompleksów ligandreceptor przechowywanych w bazach danych. Funkcje te zawierają zredukowane człony oddziaływań międzyatomowych, które umozliwiają wydajne przeszukiwanie znacznej liczby danych. DrugScore, SMoG, BLEEP, PMF

DOKOWANIE Obecnie w większości pakietów do dokowania przewiduje na poziomie 70-80% geometrię ligandu referencyjnego w kieszeni receptora wygenerowanej na podstawie struktury krystalograficznej pobranej z PDB.

DOKOWANIE

DOKOWANIE Sztywny receptor

BUDOWANIE MODELU MIEJSCA WIĄŻĄCEGO

ETAP BADAŃ PRZEDKLINICZNYCH modyfikacja struktury wiodącej Synteza Komputerowe projektowanie Testy biologiczne

STRUKTURA I FUNKCJE MIKROTUBUL Podstawową jednostką jest tubulina powiązana z GTP Alfa- i beta- tubuliny tworzą dimer Dimery tworzą cylindryczną strukturę zbudowaną z 13 równoległych protofilamentów Struktura protofilamentu jest polarna

STRUKTURA I FUNKCJE MIKROTUBUL Obie tubuliny posiadają GTP Gdy mikrotubula rośnie powoli, cząsteczka GTP hydrolizuje do GDP efektem tego jest skracanie się mikrotubuli. Jeśli w pobliżu znajduje się duża ilość GTP-tubuliny wówczas nie dochodzi do hydrolizy i nowo przyłączone cząsteczki są zakrywane kolejnymi cząsteczkami GTPtubuliny, powstaje wtedy ochronna czapeczka zwana GTP-cap chroniąca przed depolimeryzacją.

GENISTEINA Genisteina - łatwo dostępny związek z grupy izoflawonoidów, którego naturalnym źródłem jest soja (łac. Glycine max).

GENISTEINA Korzystne działania genisteiny w komórkach: jest silnym inhibitorem kinaz tyrozynowych wpływa na podział, różnicowanie komórek, oraz na indukcję apoptozy jest potencjalnym antyoksydantem wiąże się z niewielkim powinowactwem do receptora estrogenu indukuje apoptozę w nowotworowych liniach komórkowych

GENISTEINA Korzystne działania genisteiny w komórkach: jest silnym inhibitorem kinaz tyrozynowych wpływa na podział, różnicowanie komórek, oraz na indukcję apoptozy jest potencjalnym antyoksydantem wiąże się z niewielkim powinowactwem do receptora estrogenu indukuje apoptozę w nowotworowych liniach komórkowych

GENISTEINA Ale: słabo rozpuszcza się w wodzie i ulega szybkiej biotransformacji do nieaktywnych m e t a b o l i t ó w ( s k u t k i e m t e g o j e s t niewystarczająca koncentracja w docelowych komórkach) małą specyficznością w stosunku do komórek nowotworowych

GENISTEINA

GENISTEINA

GENISTEINA

G21 Cząsteczka G21: hamuje polimeryzację tubuliny w układzie bezkomórkowym przez zaburzenie dynamiki mikrotubul indukuje aberrację wrzeciona podziałowego hamuje aktywność kinaz tyrozynowych Abl, Flt3 i Lck

G21

KINAZY TYROZYNOWE: ABL I LCK Lck Abl

RAM 1-5

DOKOWANIE DO KINAZY LCK

DOKOWANIE DO KINAZY ABL

WNIOSKI Z DOKOWANIA DO KINAZ spośród nowych pochodnych najsilniejsze kompleksy z kinazami powinien tworzyć związki Ram3 i Ram4, co wskazuje że pochodne te mogą być dobrymi inhibitorami kinaz

DOKOWANIE DO DIMERU TUBULINY

DOKOWANIE DO DIMERU TUBULINY

DOKOWANIE DO DIMERU TUBULINY

DOKOWANIE DO DIMERU TUBULINY

RECEPTORY GPCR

LOKALIZACJA β1ar I β2ar Receptory β1ar zlokalizowane są głównie w sercu: w układzie bodźcoprzewodzącym oraz mięśniówce przedsionków i komór. Są także obecne w nerkach, w ich aparacie przykłębuszkowym. Występują też w układzie oddechowym, dokładnie na powierzchni gruczołów śluzowych i pneumocytach typu I i II. Receptory β2ar zlokalizowane są głównie w układzie oddechowym: w błonach komórek mięśni gładkich oskrzeli, a także śródbłonku naczyń płucnych, w nabłonku oddechowym oraz w ścianie pęcherzyków płucnych. Recptory β2ar występują też w takich komórkach, jak: mastocyty, makrofagi, neutrofile, limfocyty oraz eozynofile. Znajdują się także w: sercu, mięśniówce macicy, ścianie naczyń krwionośnych, żołądku, jelitach, wątrobie i pęcherzu moczowym.

LOKALIZACJA β1ar I β2ar Receptory β1ar zlokalizowane są głównie w sercu: w układzie bodźcoprzewodzącym oraz mięśniówce przedsionków i komór. Są także obecne w nerkach, w ich aparacie przykłębuszkowym. Występują też w układzie oddechowym, dokładnie na powierzchni gruczołów śluzowych i pneumocytach typu I i II. Receptory β2ar zlokalizowane są głównie w układzie oddechowym: w błonach komórek mięśni gładkich oskrzeli, a także śródbłonku naczyń płucnych, w nabłonku oddechowym oraz w ścianie pęcherzyków płucnych. Recptory β2ar występują też w takich komórkach, jak: mastocyty, makrofagi, neutrofile, limfocyty oraz eozynofile. Znajdują się także w: sercu, mięśniówce macicy, ścianie naczyń krwionośnych, żołądku, jelitach, wątrobie i pęcherzu moczowym. β1ar 4:1 β2ar β1ar 1:4 β2ar

LOKALIZACJA β1ar I β2ar Receptory β1ar zlokalizowane są głównie w sercu: w układzie bodźcoprzewodzącym oraz mięśniówce przedsionków i komór. Są także obecne w nerkach, w ich aparacie przykłębuszkowym. Występują też w układzie oddechowym, dokładnie na powierzchni gruczołów śluzowych i pneumocytach typu I i II. Receptory β2ar zlokalizowane są głównie w układzie oddechowym: w błonach komórek mięśni gładkich oskrzeli, a także śródbłonku naczyń płucnych, w nabłonku oddechowym oraz w ścianie pęcherzyków płucnych. Recptory β2ar występują też w takich komórkach, jak: mastocyty, makrofagi, neutrofile, limfocyty oraz eozynofile. Znajdują się także w: sercu, mięśniówce macicy, ścianie naczyń krwionośnych, żołądku, jelitach, wątrobie i pęcherzu moczowym. β1ar 4:1 β2ar β1ar 1:4 β2ar W wyniku aktywacji β1 zwiększa się częstość akcji serca, wzrasta kurczliwości mięśnia sercowego, zwiększa się przewodnictwo i a u t o m a t y z m u k ł a d u b o d ź c o p r z ewo d z ą c e go o r a z wydłuża się czasu rozkurczu. Efektem pobudzenia β2 jest rozkurcz oskrzeli, zwiększenie transportu jonowego w obrębie nabłonka, ale także wytwarzanie nabłonkowego czynnika relaksującego mięśnie gładkie oraz pobudzenie oczyszczenia oskrzelowego.

RÓŻNICE W KIESZENI WIĄŻĄCEJ β1ar I β2ar PI - odziaływania polarne, HI - odziaływania hydrofobowe, COV - wiązanie kowalnecyjne M. Kolinski, A. Plazinska and K. Jozwiak, Recent Progress in Understanding of Structure, Ligand Interactions and the Mechanism of Activation of the β2-adrenergic Receptor, Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1155-1163.

RÓŻNICE W KIESZENI WIĄŻĄCEJ β1ar I β2ar PI - odziaływania polarne, HI - odziaływania hydrofobowe, COV - wiązanie kowalnecyjne M. Kolinski, A. Plazinska and K. Jozwiak, Recent Progress in Understanding of Structure, Ligand Interactions and the Mechanism of Activation of the β2-adrenergic Receptor, Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1155-1163.

RÓŻNICE W KIESZENI WIĄŻĄCEJ β1ar I β2ar PI - odziaływania polarne, HI - odziaływania hydrofobowe, COV - wiązanie kowalnecyjne receptor w formie aktywnej receptor w formie nieaktywnej M. Kolinski, A. Plazinska and K. Jozwiak, Recent Progress in Understanding of Structure, Ligand Interactions and the Mechanism of Activation of the β2-adrenergic Receptor, Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1155-1163.

RÓŻNICE FORMY AKTYWNEJ I NIEAKTYWNEJ β1ar I β2ar β1ar β2ar Uliniowienie strukturalne formy aktywnej (łańcuch główny w kolorze czerwonym, łańcuchy boczne aminokwasów w kolorze pomarańczowym) i nieaktywnej (łańcuch główny w kolorze turkusowym, łańcuchy boczne aminokwasów na niebiesko).

DOKOWANIE MOLEKULARNE

PRZYGOTOWANIE DOKOWANIA PARAMETRY Oznaczenie miejsca wiążącego: AutoDock - za pomocą trójwymiarowej siatki MOE - za pomocą metody geometrycznej opartej na alfa sferach i komórkach Woronoja

PRZYGOTOWANIE DOKOWANIA PARAMETRY Oznaczenie miejsca wiążącego: AutoDock - za pomocą trójwymiarowej siatki MOE - za pomocą metody geometrycznej opartej na alfa sferach i komórkach Woronoja

PRZYGOTOWANIE DOKOWANIA PARAMETRY Oznaczenie miejsca wiążącego: AutoDock - za pomocą trójwymiarowej siatki MOE - za pomocą metody geometrycznej opartej na alfa sferach i komórkach Woronoja

PRZYGOTOWANIE DOKOWANIA PARAMETRY Oznaczenie miejsca wiążącego: AutoDock - za pomocą trójwymiarowej siatki MOE - za pomocą metody geometrycznej opartej na alfa sferach i komórkach Woronoja Wybranie odpowiednich parametrów do dokowania bazy ligandów na podstawie struktur z PDB: AutoDock - określić rozmiar oczek siatki MOE -???

DEFINICJA MIEJSCA WIĄŻĄCEGO

DEFINICJA MIEJSCA WIĄŻĄCEGO

PRZYGOTOWANIE UKŁADU A. struktura receptora po minimalizacji energii i krótkiej dynamice w programie YASARA, struktura ligandu z pliku 2Y02. B. struktura receptora z pliku 2Y02 i zaburzona struktura ligandu. C. struktura receptora po zminimalizowaniu kieszeni wiążącej i struktura ligandu z pliku 2Y02. A A B C B C