Kwasy tłuszczowe u pacjentów po transplantacji narządów

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics Diagn Lab 2015; 51(1): 37-42 Praca poglądowa Review Article Kwasy tłuszczowe u pacjentów po transplantacji narządów Fatty acids in patients after organ transplantation Małgorzata Wilusz, Krystyna Sztefko Zakład Biochemii Klinicznej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii, CM Uniwersytet Jagielloński Streszczenie Transplantacja narządów prowadzi do wielu zaburzeń w funkcjonowaniu organizmu, wśród których można wyróżnić: zaburzenia gospodarki lipidowej, węglowodanowej, nadciśnienie, nefropatię oraz miażdżycę. Związkami, które z jednej strony mogą mieć udział w etiopatogenezie niektórych z tych schorzeń, z drugiej zaś wspomagać leczenie innych, są kwasy tłuszczowe; wykazują one działania zarówno prozapalne jak i przeciwzapalne. Największe zainteresowanie badaczy dotyczy kwasów szeregu n-3 oraz n-6. Dotychczas publikowane dane pokazują, że kwasy n-3 mają pozytywny wpływ w leczeniu zaburzeń węglowodanowych, lipidowych, nefropatii oraz nadciśnienia u chorych po przeszczepach. Należy mieć jednak na uwadze, że kwasy tłuszczowe biorą udział w etiopatogenezie miażdżycy oraz przyspieszonej choroby naczyń wieńcowych (waskulopatia). Podatność kwasów tłuszczowych na utlenianie może także przyczyniać się do uszkodzenia komórek a w następstwie uszkodzenia narządów. W artykule przedstawiono zarówno negatywne, jak i pozytywne działania kwasów tłuszczowych u pacjentów po przeszczepach narządów. Summary In patients after organ transplantation many functional disturbances in a body, such as lipid and carbohydrate metabolism disorders, hypertension, nefropathy and atherosclerosis can be seen. Fatty acids, having both pro-inflammatory and anti-inflammatory properties may be involved in the pathogenesis of some of these conditions and can be useful in the treatment of others. The most frequently attention is paid to acids belongs to n-3 and n-6 series. Published data show that positive effect of fatty acids of n-3 series in the treatment of carbohydrate and lipid disorders, nephropathy and hypertension in patients after organ transplantation. However, fatty acids may also be involved in the etiopathogenesis of accelerated atherosclerosis and coronary artery disease (vasculopathy). The susceptibility to oxidation of fatty acids can contribute to damage of cells and consequently damage of the organs. This paper presents both negative and positive actions of fatty acids in patients after organ transplantation. Słowa kluczowe: Key words: kwasy tłuszczowe omega-3, kwasy tłuszczowe omega-6, przeszczepianie narządów Fatty Acids Omega-3, Fatty acids Omega-6, Organ Transplantation Wprowadzenie W piśmiennictwie można znaleźć wiele danych dotyczących znaczenia kwasów tłuszczowych dla organizmu człowieka. Najwięcej uwagi poświęca się nienasyconym kwasom tłuszczowym serii n-3 (kwas linolenowy, eikozapentanowy (EPA), dokoheksanowy (DHA) i serii n-6 (kwas linolowy, kwas arachidonowy). Na podstawie badań epidemiologicznych wykazano korzystne działanie kwasów n-3 w chorobach sercowo-naczyniowych [1, 2, 3], niektórych nowotworach [4, 5, 6], jak również we wszystkich tych zaburzeniach, w których mogą być wykorzystane ich właściwości przeciwzapalne oraz immunomodulacyjne: w okulistyce [7], psychiatrii [8], czy leczeniu schorzeń autoimmunologicznych [9]. Z kolei kwasy tłuszczowe serii n-6 opisywane są głównie z powodu ich niepożądanego działania prozapalnego, stymulacji procesów zakrzepowych, alergicznych oraz proliferacji komórek [10]. Zatem w zależności od rodzaju kwasów (długości łańcucha, liczby i lokalizacji wiązań podwójnych) ich działanie może być zarówno korzystne, jak i niekorzystne dla zdrowia. Badania naukowe nad kwasami tłuszczowymi dotyczą ich roli oraz możliwości ich suplementacji u pacjentów po przeszczepach narządów. Kwasy tłuszczowe podstawowe informacje Kwasy tłuszczowe to łańcuchy węglowodorowe posiadające grupę karboksylową na jednym końcu i grupę metylową na drugim. W zależności od rodzaju wiązań pomiędzy atomami węgla wyróżniamy: nasycone kwasy tłuszczowe (zawierają tylko wiązania pojedyncze, np. kwas palmitynowy i stearynowy), mononienasycone kwasy tłuszczowe (z jednym wiązaniem podwójnym, np. kwas palmitoole- 37

www.diagnostykalaboratoryjna.eu jowy), oraz wielonienasycone kwasy tłuszczowe (z dwoma lub więcej wiązaniami podwójnymi, PUFA). Organizm człowieka może syntetyzować prawie wszystkie kwasy tłuszczowe ale dwa z nich, kwas linolowy (LA, C18:2n-6) będący prekursorem serii kwasów n-6 i kwas a-linolenowy (ALA, C18:3n-3), będący prekursorem serii kwasów n-3 muszą być dostarczane z pożywieniem. Ich synteza nie jest możliwa ze względu na brak enzymów (desaturaz), pod wpływem których dochodzi do tworzenia wiązań podwójnych w łańcuchach kwasów tłuszczowych w położeniu dalszym niż przy węglu C9. W organizmie kwasy linolowy i linolenowy ulegają przemianom metabolicznym. Kwas ALA przekształcany jest do kwasu eikozapentaenowego (C 20:5 n-3, EPA), z którego następnie powstaje kwas dokozaheksaenowy (C 22:6 n-3, DHA). Z LA powstaje kwas g-linolenowy (C 18:3 n-6, GLA), który jest wydłużany do kwasu dihomo-g-linolenowego (C 20:3 n-6, DGLA), ten z kolei jest konwertowany do kwasu arachidonowego (C 20:4 n-6, AA). Z kwasu arachidonowego na drodze enzymatycznej peroksydacji powstają przy udziale cyklooksygenaz (COX) prostanoidy: prostaglandyny (PGs), tromboksany (TBXs) i prostacykliny, a przy udziale lipooksygenaz: leukotrieny (LTs), hepoksyliny i lipoksyny. Potencjalna rola kwasów tłuszczowych po zabiegach transplantacyjnych Po zabiegach transplantacji narządów obserwuje się wiele zaburzeń metabolicznych, których rodzaj i intensywność zależy od przeszczepianego narządu, okresu jaki upłynął od przeszczepu a także od sposobu leczenia. Po transplantacji serca najczęściej obserwuje się zaburzenia gospodarki lipidowej, szybko postępującą miażdżycę, jak również chorobę naczyniową przeszczepionego serca zwaną często waskulopatią allografu (CAV; cardiac allograft vasculopathy). Komplikacje te są głównymi przyczynami zgonów pacjentów po przeszczepie serca obserwowanymi w dłuższym okresie czasu tylko około 50 procent z nich przeżywa 10 lat [11, 12, 13]. Pacjenci po zabiegach przeszczepu narządu muszą do końca życia przyjmować leki modyfikujące czynność układu immunologicznego (leki immunosupresyjne). Do najczęściej stosowanych immunosupresantów należą takrolimus oraz cyklosporyna. Stosowanie każdego z tych leków niesie ze sobą ryzyko wystąpienia szeregu działań niepożądanych [11, 12, 14, 15]. Obydwa leki cechuje nefrotoksyczność. W odróżnieniu od cyklosporyny, leczenie takrolimusem rzadziej powoduje dyslipidemię, nadciśnienie oraz hiperurykemię, za to znacznie częściej niż u pacjentów leczonych cyklosporyną występuje nietolerancja glukozy oraz cukrzyca. Coraz częściej podejmowane są badania mające na celu znalezienie naturalnych środków, których działanie pozwoliłoby na poprawę zdrowia oraz jakości życia pacjentów. Wśród badanych związków, z którymi wiązane są szczególne nadzieje ważne miejsce zajmują kwasy tłuszczowe. Kwasy tłuszczowe a układ sercowo naczyniowy Etiopatogeneza CAV oraz miażdżycy u pacjentów po przeszczepie serca jest najprawdopodobniej wieloczynnikowa [13, 16]. Wydaje się jednak, że centralną rolę w ich rozwoju zajmuje dysfunkcja śródbłonka naczyń wieńcowych. Śródbłonek pełni istotną rolę w zachowaniu prawidłowej funkcji naczyń, zapobiegając agregacji płytek, aktywacji kaskady krzepnięcia i adhezji leukocytów oraz regulując napięcie ściany naczynia i jej przepuszczalność. Ponadto komórki śródbłonka, ze względu na posiadanie na swojej powierzchni antygenów klasy II, mogą występować jako komórki prezentujące antygen limfocytom T. Uszkodzenie śródbłonka zaburza wszystkie wymienione funkcje. Potencjalnym źródłem destrukcji endotelium po przeszczepie serca wydaje się być odpowiedź humoralna i komórkowa na ludzkie antygeny leukocytarne (HLA; human leukocyte antigens) i na antygeny komórek śródbłonka oraz uraz niedokrwienny. Dochodzi do wzmożonej produkcji cytokin prozapalnych, spośród których kluczową rolę odgrywa TNF alfa. Przeprowadzone badania [17] potwierdziły zależność pomiędzy stężeniem TNF alfa a stopniem uszkodzenia śródbłonka naczyń u pacjentów po transplantacji. Niezwykle interesujący okazał się także wynik badań przeprowadzony na liniach komórkowych śródbłonka naczyń poddanych jednoczesnemu działaniu kwasu linolowego oraz TNF alfa. Wydaje się, że takie warunki wzmagają proces apoptozy oraz uszkodzenia śródbłonka [18]. W uszkodzeniu endotelium mogą także brać udział same kwasy tłuszczowe. Badania prowadzone na hodowlach komórek śródbłonka naczyniowego wskazują, że jednym z bardziej szkodliwych kwasów jest kwas linolowy (18:2) należący do szeregu n-6 [18]. Pod jego wpływem dochodzi do wzrostu poziomu wapnia wewnątrz komórki, zmniejszenia aktywności syntazy tlenku azotu oraz zahamowania przekazu informacji wewnątrz komórki. Co więcej, zaburzenia w metabolizmie śródbłonka mogą także powodować utlenione pochodne kwasu linolowego [18]. W wyniku reakcji aktywnych form tlenu z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi zawartymi w błonach komórkowych zostaje zapoczątkowana peroksydacja lipidów, w wyniku której z kwasu 18:2 powstaje kwas hydroperoksydekadienowy (13 HPODE), który może powodować zmniejszenie żywotności komórki, pobudzenie fragmentacji DNA w różnych liniach komórek T, a także indukcję apoptozy komórki. Utlenianie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych stanowi jeden z ważniejszych mechanizmów w patogenezie miażdżycy [16, 19]. Szczególną uwagę zwraca się na kwas arachidonowy, który może ulegać przemianom na drodze enzymatycznej i nieenzymatycznej. W pierwszym przypadku kwas arachidonowy podlega konwersji do prostaglandyn pod wpływem enzymów COX-1 i COX- 2. W wyniku działania COX-1 w płytkach krwi powstaje tromboksan A 2, którego pro-miażdżycowa rola związana jest z aktywacją agregacji płytek oraz skurczem naczyń. Rola innych prostaglandyn obecnych w miejscu uszkodzenia miażdżycowego pozostaje nadal niewyjaśniona. Stosunkowo niedawno zidentyfikowano nową klasę utlenionych pochodnych kwasu arachidonowego izoprostany F 2. Powstają one w wyniku nieenzymatycznego ataku wolnych rodników na kwasy tłuszczowe fosfolipidów komórkowych lub lipoprotein. W badaniach prowadzonych in vitro zauważono, że zwiększone tworzenie się izoprostanow w utlenionych lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL), prowadzi do ich wychwytywania przez makrofagi a następnie powstawania komórek piankowatych, które bezpośrednio wpływają na wzrost blaszki miażdżycowej [20]. Ponadto izorpostany F 2 powodują aktywację receptora dla tromboksanu A2 co prowadzi do indukowania agregacji płytek 38

Diagn Lab 2015; 51(1): 37-42 i skurczu naczyń [20]. Ich obecność została potwierdzona in vitro w uszkodzeniach miażdżycowych w połączeniu z monocytami i komórkami mięśni gładkich. Potencjalne znaczenie izoprostanów w powstawaniu miażdżycy może wynikać z indukowania agregacji płytek i skurczu naczyń. Inną grupą związków, jakie mogą powstać z kwasu arachidonowego, są kwasy hydroksyeikozatetraenowe (HETE; hydroxyeicosatetraenoic acids) powstające pod wpływem lipooksygenazy. Obecność niektórych z nich została potwierdzona in vitro w miejscach uszkodzenia miażdżycowego. HETE pełnią istotną rolę, zwłaszcza w początkowym stadium uszkodzenia miażdżycowego, ze względu na stymulowanie adhezji monocytów do powierzchni śródbłonka [21]. Innymi pochodnymi kwasu arachidonowego, które mogą mieć zarówno promiażdżycowe (zwiększanie adhezji monocytów), jak również przeciwmiażdżycowe (rozszerzanie naczyń, zapobieganie agregacji płytek) są kwasy epoksy-eikozatrienowe (EET; epoxyeicosatrienoic acids) powstające przy udziale epoksygenazy współdziałającej z cytochromem P450 [22]. Po przeszczepie często dochodzi do rozwoju hiperlipidemii, która stanowi jeden z czynników ryzyka rozwoju miażdżycy. U pacjentów po takich zabiegach zazwyczaj stwierdza się hipercholesterolemię oraz hipertriglicerydemię. W trakcie badań mających na celu potwierdzenie potencjalnie korzystnego działania kwasów n-3 na poprawę gospodarki lipidowej u pacjentów po przeszczepie serca oraz u pacjentów po przeszczepie nerki, zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego a także poziomu triglicerydów [23, 24]. Stosowanie kwasów n-3 wydaje się być bezpieczne, co ma szczególne znaczenie w przypadku leczenia hipertrijglicerydemii. Standardowo wykorzystywane w leczeniu hipertriglicerydemii fibraty oraz kwas nikotynowy nie znajdują zastosowania u pacjentów po transplantacji, ze względu na interakcje z lekami immunosupresyjnymi i związane z nimi toksyczne efekty uboczne (np. rabdomioliza). Kwasy tłuszczowe a cukrzyca Kwasy tłuszczowe odgrywają istotną rolę w patogenezie cukrzycy [25, 26]. U pacjentów z cukrzycą obserwuje się podwyższony poziom kwasów tłuszczowych (związany z nasileniem lipozlizy), jak również wysokie stężenie tkankowych kwasów tłuszczowych (z powodu wzrostu zawartości trójglicerydów zmagazynowanych w komórkach miokardialnych, a następnie ich zwiększonej hydrolizy). Przyczyną zwiększenia poziomu kwasów tłuszczowych jest także nieprawidłowe zapotrzebowania na kwasy tłuszczowe oraz wewnątrzkomórkowe nagromadzenie się związków pośrednich metabolizmu kwasów tłuszczowych, które mogą być toksyczne. Prowadzi to do uszkodzenia funkcji miokardium i ciężkich zmian miokardialnych [25, 26]. Metabolizm kwasów tłuszczowych wymaga udziału karnityny, której ilość w miokardium jest obniżona u pacjentów z cukrzycą [27]. Jak wykazano w badaniach in vitro wyższe stężenia nasyconych kwasów tłuszczowych w kardiomiopatii cukrzycowej powoduje apoptozę miocytów kardialnych [28, 29]. Zwiększony metabolizm kwasów tłuszczowych przyczynia się do zmniejszenia ilości związków wysokoenergetycznych i powoduje dysfunkcję skurczową [30, 31]. Metabolizm kwasów tłuszczowych wymaga dużej ilości tlenu, co prowadzi do powstania większej ilości produktów pośrednich w trakcie ich przemian a w efekcie do lipotoksyczności i pogorszenia funkcji miocardium [32, 33]. Ponadto kwasy tłuszczowe hamują dehydrogenazę pirogronianową, w następstwie czego zwiększa się ilość produktów pośrednich glikolizy, które z kolei przyczyniają się do zwiększonej apoptozy [34, 35]. Różne badania wskazują na skuteczność zastosowania kwasów n-3 w hamowaniu rozwoju cukrzycy typu drugiego [2]. Zaobserwowano, że przy ich niedoborze oraz jednoczesnym wysokim stężeniu kwasów n-6 w fosfolipidach błon komórkowych mięśni szkieletowych wzrasta oporność tych tkanek na insulinę, a to z kolei przyczynia się do rozwoju choroby. Zaburzenia węglowodanowe, ich nasilenie i częstość występowania u pacjentów po transplantacji zależą od stosowanego leku immunosupresyjnego. Znacznie częściej nietolerancja glukozy oraz cukrzyca pojawia się u osób poddanych leczeniu takrolimusem w porównaniu z grupą leczoną cyklosporyną. Okazuje się, że także w tym przypadku suplementacja kwasami omega-3 może okazać się korzystna. Badania prowadzone na grupie osób po przeszczepie nerki przyjmujących suplementy z kwasami omega-3 wykazały znacznie rzadsze występowanie cukrzycy typu NODM (new onset diabetes mellitus) w porównaniu z grupą kontrolną [36]. Kwasy tłuszczowe a stres oksydacyjny Obecność wiązania/wiązań podwójnych w kwasach tłuszczowych z jednej strony decyduje o ich właściwościach, z drugiej zaś może mieć negatywny wpływ związany z wysoką podatnością na utlenianie w warunkach zwiększonej produkcji rodników tlenowych w trakcie stresu oksydacyjnego [1, 7]. Proces peroksydacji lipidów składa się z trzech etapów: inicjacji, prolongacji i terminacji, a jego pierwotnym produktem jest powstanie mononadtlenków lipidów. Ich liczba zależy od ilości posiadanych wiązań podwójnych. Mononadtlenki lipidów mają zdolność generowania kolejnych rodników lipidowych, które w obecności jonów żelaza ulegają dalszym przemianom, aż do utworzenia reaktywnych aldehydów. Kwasy z szeregu n-6 ulegają przekształceniu głównie do 4-hydroksy-2-nonenalu (HNE), a z szeregu n-3 do 4-hydrok sy-2- heksenalu (HHE) [7]. W wyniku utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych zmieniają się właściwości błony komórkowej, w konsekwencji czego dochodzi do utraty jej funkcjonalności i integralności strukturalnej. Do bardziej niebezpiecznych efektów peroksydacji lipidów należy zaliczyć wytworzenie lipoproteidów posiadających właściwości immunogenne mobilizując układ odpornościowy mogą wywoływać reakcję autoagresji. Tego typu związki powstają w wyniku połączenia metabolitów, po wstałych na skutek utleniania i defragmentacji kwa sów tłuszczowych z białkiem. Przykładowo w wyniku peroksydacji struktura kwasu DHA ulega rozbiciu na mniejsze, siedmiowęglowe, fragmenty, które w dalszym etapie mogą łączyć się np. z albuminą, co prowadzi do powstania patogennych adduktów. Przykładem stanu, w którym występuje wzmożona produkcja rodników tlenowych, a także obniżony poziom obrony antyoksydacyjnej jest reakcja zapalna wywołana niedokrwieniem i reperfuzją. Do takiej sytuacji dochodzi w wyniku przywrócenia czasowo przerwanego dopływu krwi do narządu, jak ma to miejsce na przykład przy pozyskiwaniu narządów do przeszczepu. Dochodzi 39

www.diagnostykalaboratoryjna.eu wówczas do reakcji określanej jako wybuch tlenowy, a także do znacznego wzrostu poziomu cytokin prozapalnych takich jak TNF alfa oraz IL-6, endotelin, prostanoidów. Reakcje wolnorodnikowe ulegają nasileniu nie tylko podczas transplantacji, ale także w późniejszym okresie po przeszczepie serca [37] oraz innych narządów [38, 39, 40]. Co więcej, antyoksydacyjne mechanizmy organizmu nie są w stanie zapewnić wystarczającej ochrony, w wyniku czego może dochodzić zarówno do uszkodzenia przeszczepu danego narządu, jak również do opisanych wcześniej powikłań sercowo- -naczyniowych. Holm i wsp. [41] podając preparaty z kwasami n-3 pacjentom po przeszczepie serca zaobserwowali dodatnią korelację pomiędzy wzrostem zawartości EPA w surowicy a stężeniem TNF alfa, przy jednoczesnym spadku IL-10 oraz witaminy E. Znane z właściwości przeciwzapalnych kwasy n-3 w warunkach wysokiego stresu oksydacyjnego, jaki ma miejsce podczas transplantacji, mogą więc wywierać efekt szkodliwy. Bardziej wyraźny wzrost TNF alfa odnotowano u pacjentów, u których rozwinęła się choroba wieńcowa. Jest to o tyle interesujące, że dotychczas wzrost cytokin prozapalnych po podaniu kwasów n-3 był odnotowany u zdrowych osób z grupy wysokiego ryzyka miażdżycy oraz u pacjentów z zaawansowaną chorobą wieńcową [42]. W niektórych przypadkach podaż kwasów omega-3 może zmniejszyć szkodliwe skutki stresu oksydacyjnego oraz przywrócić funkcję śródbłonka [43, 44]. U pacjentów po przeszczepie wątroby poddanych suplementacji kwasami omega-3 potwierdzono polepszenie funkcjonowania narządu, obniżenie aktywności enzymów wątrobowych, a w badaniu histopatologicznym mniejsze uszkodzenia hepatocytów. Ponadto zaobserwowano znaczny spadek liczby infekcji oraz powikłań, co znalazło swoje przełożenie w postaci skróconego czasu pobytu w szpitalu oraz obniżonej śmiertelności [45, 46]. Także badania prowadzone na hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów wskazują na ochronny efekt kwasu DHA w stanie stresu oksydacyjnego [47]. Kwasy tłuszczowe a działanie przeciwzapalne W wyniku przemian kwasów tłuszczowych n-6 powstają związki wykazujące silne działanie prozapalne, alergiczne i powodujące nasilenie zmian zakrzepowych, a także zwężenie światła naczyń krwionośnych oraz proliferację komórek nowotworowych. Z kolei produkty przemian kwasów tłuszczowych n-3 posiadają właściwości przeciwzapalne. Działanie przeciwzapalne oraz przeciwalergiczne kwasów omega-3 wynika przede wszystkim z współzawodnictwa o wspólne z kwasami n-6 enzymy szlaku metabolicznego. Tym samym związki te zmniejszają syntezę związków prozapalnych, a stymulują produkcję cytokin o właściwościach przeciwzapalnych. Krótkotrwały ostry stan zapalny może mieć korzystne znaczenie, gdyż prowadzi do usunięcia czynnika, który go wywołał bądź do odbudowania uszkodzonych tkanek i przywrócenia homeostazy na poziomie komórkowym i tkankowym. Niewyleczone zapalenie ostre może przejść w postać przewlekłą, co może skutkować pojawieniem się chorób przewlekłych czy też chorób autoimmunologicznych. Hamowanie ostrego stanu zapalnego jest procesem biochemicznie aktywnym przebiegającym z udziałem syntetyzowanych lokalnie mediatorów, do których należą pochodne wielonienasyconych kwasów tłuszczowych [1, 48]. Powstają one z udziałem enzymów: lipooksygenaz (LOX) i cy klooksygenaz (COX) w rejonie zapalenia w proce sie zwanym biosyntezą transkomórkową. Wyróżnia się: lipoksyny (LXA4 i LXB4) i AT-lipoksyny (15-epi-LXA4 i 15-epi- -LXB4) z kwasu arachidonowego rezol winy-e (RvE1 i RvE2) z kwasu eikozapentaenowego rezol winy-d (RvD1, RvD2, RvD3, RvD4) i AT-rezolwiny-D (AT- -RvD1, AT-RvD2, AT-RvD3, AT-RvD4), neuroprotektyny oraz merezyny (MaR1)z kwasu dokozaheksaenowego oksylipiny, rezolwiny (17-HDPA-w6, 10,17-HDPA-w6) z kwasu dokozapentaenowego Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na istotną rolę, jaką związki te mogą odgrywać w reakcji organizmu na przeszczep [49]. Analizie poddano lipoksyny LXA4 oraz resolwiny RvE1. Działanie pierwszych z nich związane jest z hamowaniem mobilizacji i transmigracji neutrofilów, supresją wydzielania prozapalnych cytokin przez różne komórki obecne w rejonie zapalenia przede wszystkim TNF alfa oraz stymulacją aktywności fagocytarnej monocytów/makrofagów. Z kolei rola resolwin RvE1 polega głównie na hamowaniu IL-17 (jest ona kluczowym mediatorem w procesie rozwoju waskulopatii oraz w reakcji odrzucenia przeszczepu), IL 6, IL 23 oraz stymulowaniu endogennej produkcji lipoksyny LXA4. Obydwa związki wygaszają proces zapalny i wykazują działanie ochronne, czego wynikiem może być przedłużenie długości życia pacjentów po przeszczepie. Kwasy tłuszczowe a nadciśnienie U pacjentów po przeszczepie serca często dochodzi do rozwoju nadciśnienia oraz nefropatii, będącej wynikiem stosowania leków immunosupresyjnych głównie cyklosporyny [50, 51, 52]. Skuteczność kwasów n-3 w obniżeniu ciśnienia krwi może być różna w zależności od cech indywidualnych pacjenta, a także w zależności od stężenia kwasów DHA i EPA w osoczu im to stężenie jest większe, tym większy efekt spadku ciśnienia krwi [51]. W przeprowadzonych badaniach dodatnią korelację zaobserwowano także pomiędzy poziomem kwasów DHA oraz EPA, a poprawą funkcji nerek. Sam mechanizm odpowiedzialny za taki stan rzeczy nie jest do końca poznany, ale przypuszcza się, że może on być związany ze zwiększeniem produkcji tromboksanu A3 oraz prostacyklin i jednoczesnym zmniejszeniem produkcji tromboksanu A2. Podsumowanie Po przeszczepie narządu u pacjenta może dojść do zaburzeń gospodarki lipidowej, gospodarki węglowodanowej, a także może pojawić się nadciśnienie, nefrotoksyczność, czy miażdżyca. Zaburzenia te mogą być spowodowane samym zabiegiem i zmianami w metabolizmie do jakich dochodzi w organizmie po transplantacji, jak również stosowanymi lekami. Chociaż wiele badań wskazuje na możliwość zastosowania kwasów tłuszczowych serii n-3 w leczeniu tych zaburzeń to jednak należy mieć na uwadze to, że kwasy tłuszczowe mogą także wykazywać działanie niepożądane, np. poprzez udział w etiopatogenezie miażdżycy. 40

Diagn Lab 2015; 51(1): 37-42 Pismiennictwo 1. Berezińska M, Wiktorowska-Owczarek A, Nowak JZ. Nienasycone kwasy omega-3 dlaczego niezbędne? Farmacja Polska 2012; 68: 494-503. 2. Gogus U, Smith C. n-3 Omega fatty acids: a review of current knowledge. Int J Food Sci Tech 2010; 45: 417-436. 3. Harris WS, Kris-Etherton PM, Harris KA. Intakes of long-chain omega-3 fatty acid associated with reduced risk for death from coronary heart disease in healthy adults. Curr Atheroscler Rep 2008; 10: 503-509. 4. Lupton JR, Chapkin RS. Chemopreventive effects of Omega-3 fatty acids. In: Kelloff GJ, Hawk ET, Sigman CC, (eds.). Cancer Chemoprevention, Vol I. Humana Press, 2004: 591-608. 5. MacLean C, Newberry S, Mojica W, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006; 295: 403-415. 6. Gerber M. Omega-3 fatty acids and cancers: a systematic update review of epidemiological studies. Br J Nutr 2012; 107: S228-S239. 7. Nowak JZ. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 w siatkówce I praktyce medycznej blaski i cienie. Mag Lek Okul 2009; 3: 208-220. 8. Salem NJ, Litman B, Kim H, et al. Mechanisms of Action of Docosahexaenoic Acid in the Nervous System. Lipids 2001; 36: 945-959. 9. Simopoulos AP. Omega-3 Fatty Acids in Inflammation and Autoimmune Diseases. J Am Coll Nutr 2002; 21: 495-505. 10. Calder PC. n-3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. The Am J Clin Nutr 2006; 83: 1505S-1519S. 11. Pérez BS, Narváez JMA, Munoz MAS, et al. Adverse effects on the lipid profile of immunosuppressive regimens: tacrolimus versus cyclosporin measured using C2 levels. Transplant Proc 2009; 41: 1028-1029. 12. Penninga L, Møller CH, Gustafsson F, et al. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppression after heart transplantation: systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomised trials. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: 1177-1187. 13. Starzyk Z, Sadowski J, Sobczyk D, i wsp. Waskulopatia w przeszczepionym sercu. Cardiovascular Forum 2002; 7: 169-174. 14. Garlicki M, Czub P, Labuś K, et al. Conversion from cyclosporine to tacrolimus improves renal function and lipid profile after cardiac transplantation. Ann Transplant 2006; 11: 24-27. 15. White M, Haddad H, Leblanc M, et al. Conversion from cyclosporine microemulsion to tacrolimus-based immunoprophylaxis improves cholesterol profile in heart transplant recipients with treated but persistent dyslipidemia: the Canadian multicentre randomized trial of tacrolimus vs cyclosporine microemulsion. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 798-809. 16. Skoczyńska A. Rola lipidów w powstawaniu miażdżycy. Postepy Hig Med Dosw 2005; 59: 346-357. 17. Holm T, Aukrust P, Andreassen AK, et al. Peripheral endothelial dysfunction in heart transplant recipients: possible role of proinflammatory cytokines. Clin Transplant 2000; 14: 218-225. 18. Toborek M, Blanc EM, Kaiser S, et al. Linoleic acid potentiates TNF-mediated oxidative stress, disruption of calcium homeostasis, and apoptosis of cultured vascular endothelial cells. J Lipid Res 1997; 38: 2155-2167. 19. Pratico D. Prostanoid and isoprostanoid pathways in atherogenesis. Atherosclerosis 2008; 201: 8-16. 20. Wachowicz B, Kulifer A, Olas B. Właściwości biologiczne izoprostanów. KOSMOS Problemy Nauk Biologicznych 2011; 60: 33-42. 21. Patricia M, Kim J, Harper C, et al. Lipoxygenase products increase monocyte adhesion to human aortic endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 2615-2622. 22. Larsen B, Gutterman D, Hatoum O. Emerging role of epoxyeicosatrienoic acids in coronary vascular function. Eur J Clin Invest 2006; 36: 293-300. 23. Filler G, Weiglein G, Gharib MT, et al. Ω3 fatty acids may reduce hyperlipidemia in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant 2012; 16: 835-839. 24. Celik S, Doesch A, Erbel C, et al. Beneficial effect of omega-3 Fatty acids on sirolimus or everolimus induced hypertriglyceridemia in heart transplant recipients. Transplantation 2008; 86: 245-250. 25. Rodrigues B, Cam M, McNeill J. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998; 180: 52-57. 26. Nakayama H, Morozumi T, Nanto S, et al. Abnormal myocardial free fatty acid utilization deteriorates with morphological changes in the hypertensive heart. Jpn Circ J 2001; 65: 783-787. 27. Malone J, Schocken D, Morrison A, et al. Diabetic cardiomyopathy and carnitine deficiency. J Diabetes Complications 1999; 13: 86-90. 28. Hickson-Bick D, Buja L, McMillin J. Palmitate-mediated alterations in the fatty acid metabolism of rat neonatal cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 511-519. 29. Szczepaniak L, Victor R, Orci L, et al. Forgotten but not gone: the rediscovery of fatty heart, the most common unrecognized disease in America. Circ Res 2007; 101: 759-867. 30. Khavandi K, Khavandi A, Asghar O, et al. Diabetic cardiomyopathy a distinct disease? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 347-360. 31. Hayat S, Patel B, Khattar R, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin Sci (Lond) 2004; 107: 539-557. 32. Wilson J, Villareal R, Hariharan R, et al. Magnetic resonance imaging of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. Tex Heart Inst J 2002; 29: 176-180. 33. Benjamin I, Jalil J, Tan L, et al. Isoproterenol-induced myocardial fibrosis in relation to myocyte necrosis. Circ Res 1989; 65: 657-670. 34. Abe T, Ohga Y, Tabayashi N, et al. Left ventricular diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus model rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282: H138- -H148. 35. Cohen-Solal A, Beauvais F, Logeart D. Heart failure and diabetes mellitus: epidemiology and management of an alarming association. J Card Fail 2008; 14: 615-625. 36. Alexander JW, Metze TJ, McIntosh MJ et al. The influence of immunomodulatory diets on transplant success and complications. Transplantation 2005; 79: 460-465. 37. Schimke I, Schikora M, Meyer R, et al. Oxidative stress in the human heart is associated with changes in the antioxidative defense as shown after heart transplantation. Mol Cell Biochem 2000; 204: 89-96. 38. Tsai Y, Liu F, Sung W, et al. Ischemic reperfusion injury-induced oxidative stress and pro-inflammatory mediators in liver transplantation recipients. Transplant Proc 2014; 46: 1082-1086. 39. Madill J, Aghdassi E, Arendt B, et al. Lung transplantation: does oxidative stress contribute to the development of bronchiolitis obliterans syndrome? Transplant Rev (Orlando) 2009; 23: 103-110. 40. Fonseca I, Reguengo H, Almeida M, et al. Oxidative stress in kidney transplantation: malondialdehyde is an early predictive marker of graft dysfunction. Transplantation 2014; 97: 1058-1065. 41. Holm T, Berge RK, Andreassen AK, et al. Omega-3 fatty acids enhance tumor necrosis factor-alpha levels in heart transplant recipients. Transplantation 2001; 72: 706-711. 42. Johansen O, Seljeflot I, Høstmark AT, et al. The effect of supplementation with omega-3 fatty acids on soluble markers of endothelial function in patients with coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1681-1686. 43. Arisue A, Shimojima N, Tomiya M, et al. Effect of an omega-3 lipid emulsion in reducing oxidative stress in a rat model of intestinal ischemia-reperfusion injury. Pediatr Surg Int 2012; 28: 913-918. 44. Gortan Cappellari G, Losurdo P, Mazzucco S, et al. Treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids reverses endothelial dysfunction and oxidative stress in experimental menopause. J Nutr Biochem 2013; 24: 371-379. 45. Zhu X, Wu Y, Qiu Y, et al. Liver-protecting effects of omega-3 fish oil lipid emulsion in liver transplantation. World J Gastroenterol 2012; 14: 6141-6147. 46. Zhu X, Wu Y, Qiu Y, et al. Effects of omega-3 Fish Oil Lipid Emulsion Combined With Parenteral Nutrition on Patients Undergoing Liver Transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2013; 37: 68-74. 47. Bechoua S, Dubois M, Dominguez Z, et al. Protective effect of docosahexaenoic acid against hydrogen peroxide-induced oxidative stress in human lymphocytes. Biochem Pharmacol 1999; 57: 1021-1030. 48. Nowak J. Przeciwzapalne prowygaszeniowe pochodne wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6. Postepy Hig Med Dosw 2010; 64: 115-132. 49. Levy B, Zhang Q, Bonnans C, et al. The endogenous pro-resolving mediators lipoxin A4 and resolvin E1 preserve organ function in allograft rejection. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011; 84: 43-50. 50. Goksu Erol AY, Avci G, Sevimli A, et al. The protective effects of omega 3 fatty acids and sesame oil against cyclosporine A-induced nephrotoxicity. Drug Chem Toxicol 2012; 1: 8-11. 41

www.diagnostykalaboratoryjna.eu 51. Holm T, Andreassen AK, Aukrust P, et al. Omega-3 fatty acids improve blood pressure control and preserve renal function in hypertensive heart transplant recipients. Eur Heart J 2001; 22: 428-436. 52. Singer P, Zolotarski V, Yussim A, et al. Renal effects of parenteral fish oil administered to heart-beating organ donors and renal-transplant recipients: a tolerance study. Clin Nutr 2004; 23: 597-603. Adres do korespondencji: mgr Małgorzata Wilusz Zakład Biochemii Klinicznej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265 tel. +48 12 6580681 e-mail: malgorzata.wilusz@gmail.com Zaakceptowano do publikacji: 25.03.2015 42