PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 417 422 HALINA URBAŃSKA-RYŚ Nowe leki w terapii szpiczaka mnogiego Novel drugs in multiple myeloma therapy Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Wprowadzenie do leczenia szpiczaka mnogiego talidomidu, bortezomibu i lenalidomidu w ciągu ostatnich 10 lat spowodowało istotny postęp w zakresie możliwości uzyskania lepszych niż dotychczas wartości parametrów klinicznych takich jak całkowita odpowiedź i remisja oraz czas przeżycia. W trakcie badań klinicznych są nowe obiecujące leki - karfilzomib nieodwracalny inhibitor proteasomu, pomalidomid lek immunomudulujący III generacji czy bendamustyna lek chemicznie łączący środki alkilujące z analogami puryn. Inne nowe leki, których celem działania są mechanizmy molekularne pozostają zasadniczo w trakcie badań przedklinicznych i wczesnych faz klinicznych, jednak dotychczas nie udowodniono, aby w monoterapii wykazywały istotną aktywność przeciwszpiczakową. SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi Leczenie Nowe leki SUMMARY The introduction of thalidomide, bortezomib and lenalidomide to the treatment of multiple myeloma in the past decade is the real advancement in terms of achieving higher results of overall response rate, complete response and survival. Novel promising agents are tested in clinical trials carfilzomib irreversible proteasom inhibitor, pomalidomide III rd generation immunomodulatory drug and bendamustine chemically linking alkylating agents and purine analogs. Other drugs which target molecular mechanisms are still in preclinical or early clinical stages of trials, but none of them has been yet reported as having significant single agent activity. KEY WORDS: Multiple myeloma Therapy Novel drugs WSTĘP Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM) jest nieuleczalną chorobą nowotworową układu chłonnego, w której czas przeżycia pacjentów do niedawna wynosił około 3 4 lata. Wprowadzenie w ciągu ostatnich 10 lat do leczenia talidomidu, bortezomibu i lenalidomidu zmienia przebieg kliniczny MM, a w szczególności wydłuża całkowity czas przeżycia chorych. Zastosowanie połączeń tych leków z kortykosteroidami, lekami konwencjonalnymi i najnowszych generacji stwarza wiele nowych możliwości terapeutycznych zarówno dla chorych będących jak i nie będących kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii wspartej przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych (high dose therapy/autologous stem cell transplantation, HDT/ASCT) oraz opornych na leczenie i w nawrocie choroby. Zastosowanie inhibitora proteasomu bortezomibu i leku immunomodulujących talidomidu i lenalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego wydłużyło czas przeżycia chorych zarówno mierzony od chwili rozpoznania jak i nawrotu choroby. W badaniu Kumara i wsp. obejmującym grupę 2981 pacjentów z rozpoznaniem MM postawionym w latach 1998 2008 u około 50% stwierdzono wydłużenie cza-
418 H. URBAŃSKA-RYŚ su całkowitego przeżycia z 30 do 45 miesięcy [1]. Brenner i wsp. stwierdzili, że wydłużenie czasu przeżycia dotyczy szczególnie grupy chorych poniżej 50 roku życia [2]. Nowe leki zastosowane w monoterapii są aktywne u około 25 50% chorych. Nadal jednak nieznana jest przyczyna pierwotnej i wtórnej oporności na te środki u licznych pacjentów. W tej sytuacji konieczne są dalsze badania nad skojarzeniami lekowymi i nowymi preparatami o większej skuteczności terapeutycznej. Leczenie chorych kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii wspartej przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych Połączenie chemioterapii indukującej remisję z HDT/ASCT nadal stanowi optymalną opcję terapeutyczną dla chorych w wieku poniżej 65 lat i bez istotnych klinicznie chorób towarzyszących. Nadal trwają poszukiwania idealnego schematu indukującego o wysokim potencjale przeciwnowotworowym, niskiej toksyczności i nie upośledzającego pozyskania komórek macierzystych do autotransplantacji. Van de Velde i wsp. wykazali, że uzyskanie maksymalnej odpowiedzi po leczeniu indukującym ma istotnie pozytywny wpływ na wydłużenie czasu przeżycia chorych na MM [3]. Konwencjonalna chemioterapia przed HDT/ASCT pozwala na uzyskanie całkowitej remisji u około 5 10% chorych przed transplantacją, u około 35% chorych po tym zabiegu i wydłużenie czasu przeżycia do około 6 lat. Zastosowanie talidomidu w połączeniu z deksametazonem (TD, thal/dex) zastąpiło schemat VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon) w praktyce klinicznej. Ponadto badania kliniczne wykazały przewagę schematu TD nad zastosowaniem deksametazonu w wysokich dawkach w monoterapii (D, dex) [4, 5]. Całkowita odpowiedź na ten schemat leczenia sięga 75%, jednak odsetek całkowitych remisji (CR) wynosi tylko 5 10% przed i 44% po HDT/ASCT. Wdrożenie do leczenia bortezomibu i jego skojarzenie z deksametazonem (VD, vel/dex) zwiększyło możliwość uzyskania CR do 12% przed i 33% po tej terapii [6, 7]. Schemat ten pozwala na uzyskanie lepszych wyników leczenia indukującego remisję niż za pomocą VAD (CR 35% vs 18%, po transplantacji) [8]. Talidomid i bortezomib są chętnie stosowane w połączeniach nie tylko z kortykosteroidami (VTD velcade, talidomid, deksametazon), ale także z antracyklinami (PAD bortezomib, adramycyna, deksametazon) i lekami alkilującymi (np. CTD cyklofosfamid, talidomid, deksametazon), MPT melfalan, prednizon, talidomid, VMP velcade, melfalan, prednizon. Często stosowane leczenie według schematu PAD-1 (z dawką bortezomibu 1,3 mg/m 2 ) skutkuje całkowitą odpowiedzią u 95% chorych i odsetkiem całkowitych remisji sięgającym 43% po HDT/ASCT [9]. Ze względu na znaczną neurotoksyczność tego leczenia stosuje się także kombinację leków PAD-2 z dawką bortezomibu 1,0 mg/m 2, co nieznacznie tylko zmniejsza możliwość uzyskania całkowitej odpowiedzi i remisji (odpowiednio 89% i 37%). W leczeniu indukującym stosuje się nie tylko schematy 2- i 3, ale także 4 lekowe (np. VCTD velcade, cyklofosfamid, talidomid, deksametazon), jednak do chwili obecnej nie ustalono standardów w tym zakresie. Leczenie chorych nie kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii wspartej przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych Konwencjonalne schematy leczenia w grupie chorych powyżej 65 roku życia i z istotnymi chorobami towarzyszącymi pozwalały na uzyskanie całkowitej odpowiedzi w granicach 50%, całkowitej remisji na poziomie 5% i zaledwie 3-letniego czasu przeżycia. Zastosowanie nowych leków powoduje istotną poprawę tych parametrów klinicznych [10]. W badaniach grup: francuskiej, włoskiej i holenderskiej wykazano przewagę schematu MPT (melfalan, prednizon, talidomid) nad MP w zakresie możliwości uzyskania całkowitej odpowiedzi i remisji, czasu do progresji, jednak nie w zakresie wydłużenia czasu przeżycia [11, 12, 13]. Na podstawie wyników badania klinicznego VISTA stwierdzono, że dodanie bortezomibu do melfalanu i prednizonu (VMP) poprawia w/w parametry kliniczne i wydłuża całkowity czas przeżycia pacjentów [10, 14]. Najbardziej obiecujące wyniki daje połączenie lenalido-
Nowe leki w terapii szpiczaka mnogiego 419 midu (revlimidu) z MP (MPR) i deksamaetazonem (RD). Dwuletni czas przeżycia osiąga odpowiednio 86 i 89% chorych. Leczenie za pomocą MPR powodowało głównie powikłania hematologiczne (neutropenia 3 i 4 stopnia 67% chorych, małopłytkowość 31%), podczas gdy schemat len/dex częściej wywołuje zaburzenia gastroenterologiczne (13%) i zakrzepowe (13%). Retrospektywna analiza grupy 411 chorych leczonych za pomocą len/dex lub thal/dex przeprowadzona przez Gaya i wsp. wykazała przewagę tego pierwszego schematu w zakresie odpowiedzi na leczenie (przynajmniej częściowa odpowiedź u odpowiednio 80 i 61% chorych), czasu do progresji (27 i 17 m-cy) i czasu całkowitego przeżycia (mediana nie osiągnięta vs 57 m-cy) [15, 16]. Dla potwierdzenia tych wyników konieczne są jednak badania randomizowane. Z wyżej wymienionych badań wynika, że połączenie konwencjonalnej chemioterapii w postaci schematu MP z nowymi lekami talidomidem, bortezomibem czy lenalidomidem jest obecnie leczeniem z wyboru dla chorych z MM w wieku powyżej 65 lat. Leczenie opornych i nawrotowych postaci MM Wybór zestawu leków w tej grupie chorych na MM zależy od wieku i stanu pacjenta, rodzaju leczenia uprzednio zastosowanego, stopnia i długości trwania odpowiedzi, obserwowanej wcześniej toksyczności i charakteru nawrotu. Jeżeli odpowiedź na wcześniejsze leczenie była dobra i trwała ponad dwa lata to wskazane jest powtórzenie tego samego schematu terapii. Talidomid w monoterpii u chorych opornych na leczenie jest skuteczny w około 30 40% przypadków, a w połączeniu z deksametazonem w 40 65% [12]. Bortezomib zastosowany w zaawansowanym i opornym na leczenie etapie MM może także dać odpowiedź u 35% chorych. Szerokie zastosowanie mają połączenia bortezomibu z deksametazonem, doksorubicyną, również liposomalną, talidomidem i lenalidomidem. Uważa się, że bortezomib jest bardziej skuteczny od talidomidu i lenalidomidu w tzw. agresywnych nawrotach i postaciach pozaszpikowych choroby. Schemat len/dex u przeleczonych pacjentów skutkuje całkowitą odpowiedzią na poziomie 60%, w tym całkowitą remisją u 14% chorych [17]. Nowe inhibitory proteasomu Bortezomib był pierwszym inhibitorem proteasomu zarejestrowanym do leczenia szpiczaka mnogiego i chłoniaka strefy płaszcza. Lek ten jest obecnie jednym z najbardziej aktywnych środków stosowanych w terapii szpiczaka, jednak tylko 40 50% chorych zachowuje wrażliwość na bortezomib w monoterapii w okresie nawrotu choroby. Pojawiają się nowe inhibitory proteasomu, które niedługo trafią do rutynowego leczenia. Jest to karfilzomib (PR-171), salinosporamid (NPI-0052) i CEP18770. Ostateczny cel inhibicji proteasomu jest podzielony pomiędzy obydwie jego formy konstytucyjną i immunoproteasom, a leki hamujące aktywność tej struktury komórkowej różnią się między sobą w zakresie budowy chemicznej specyficznej dla danego celu. Może to warunkować zróżnicowanie objawów klinicznych obserwowanych po podaniu różnych inhibitorów proteasomu. Nowe inhibitory można obecnie zaliczyć do trzech grup zależnie od ich budowy strukturalnej: zawierające kwas boronowy (bortezomib i CEP18770), oparte na beta laktonie (salinosporamid) i oparte na ketoepoksydzie (karfilzomib). Do chwili obecnej dostępne są wyniki wstępnych faz badań klinicznych z zastosowaniem karfilzomibu. O pozostałych preparatach, w tym interesujących formach doustnych (NPI-0052 i CEP18770), dane kliniczne są bardzo skąpe [18]. Karfilzomib jest nieodwracalnym inhibitorem proteasomu i przywrócenie aktywności tej struktury komórkowej jest możliwe tylko po syntezie nowej postaci. Prawidłowe komórki regenerują aktywność proteasomu przez syntezę nowej formy, podczas gdy wrażliwe na lek komórki nowotworowe ulegają apoptozie. Okres czasu wymagany do indukcji apoptozy jest zależny od rodzaju komórek nowotworo-
420 H. URBAŃSKA-RYŚ wych. Komórkami najbardziej wrażliwymi na karfilzomib są komórki nowotworów wywodzących się z tkanki hematopoetycznej. Wyniki wstępnych badań wskazują na wysoką aktywność karfilzomibu u chorych na szpiczaka mnogiego również tych, którzy wcześniej byli leczeni bortezomibem. Sugeruje się mniejszą neurotoksyczność leku, natomiast najczęstszymi powikłaniami są hematologiczne (szczególnie niedokrwistość i małopłytkowość), zmęczenie oraz ze strony górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego [19, 20]. Nowe leki immunomodulujące Przedstawicielem trzeciej generacji leków immunomodulujących (IMiDs) jest pomalidomid (CC4047). Wykazuje on znaczące podobieństwo budowy chemicznej do talidomidu i lenalidomidu. Jest środkiem potencjalnie bardziej aktywnym niż talidomid i lenalidomid, co wynika z badań in vitro [21]. Dokładny mechanizm jego działania pozostaje nieznany. Jest lekiem aktywnym i dobrze tolerowanym w dawce 1 5 mg dziennie, również u pacjentów opornych na talidomid, lenalidomid i bortezomib. W takcie badań II fazy jest połączenie pomalidomidu z deksametazonem [22]. Nowe leki alkilujące Bendamustyna wykazuje podobieństwo budowy strukturalnej zarówno do preparatów alkilujących jak i analogów puryn i nie wykazuje oporności krzyżowej z innymi lekami w badaniach in vitro [23]. Do chwili obecnej wiadomo, że lek ten jest aktywny w przewlekłej białaczce limfocytowej i szpiczaku mnogim [24]. W badaniach klinicznych porównywano bendamustynę z melfalanem uzyskując częściej całkowitą remisję i krótszy czas do odpowiedzi po pierwszym z nich. Całkowity czas przeżycia chorych był porównywalny po obydwóch lekach [25]. W trakcie badań pozostaje skojarzenie bendamustyny i bortezomibu. Nowe leki, których celem działania są mechanizmy molekularne (perifostina Akt inhibitor, tanespimycyna inhibitor białek szoku termicznego, vorinostat, panobinostat inhibitory deacetylazy histonu) pozostają w trakcie badań przedklinicznych lub we wczesnych etapach klinicznych i dotychczas nie udowodniono, aby w monoterapii miały istotną aktywność przeciwszpiczakową. PODSUMOWANIE Do chwili obecnej brak jest badań, które dałyby odpowiedź na pytanie, czy skuteczniejsze jest równoczesne podanie kilku leków, w tym z grupy novel drugs, czy też sekwencyjne ich stosowanie. Powszechnie wiadomo, że leki takie jak bortezomib, talidomid czy lenalidomid w monoterapii są mniej skuteczne niż w skojarzeniach z innymi chemioterapeutykami. Przyjmuje się, że o wyborze sposobu leczenia decydują czynniki zależne od chorego (szczególnie wiek) i choroby (charakter zmian biochemicznych, cytogenetycznych, tempo narastania parametrów określających chorobę). U osób starszych z powolnym rozwojem choroby, czy też jej nawrotu, skuteczne są schematy 1 2 lekowe, podczas gdy w postaciach agresywnych i u chorych w młodszym wieku bardziej efektywne jest zastosowanie kombinacji 3 4 lekowych. We wczesnych etapach badań klinicznych pozostają nowe inhibitory proteasomu oraz leki immunomodulujące i alkilujące drugiej i trzeciej generacji. Wyniki badań I i II fazy są zachęcające w zakresie oceny aktywności tych leków i ich profilu bezpieczeństwa.
Nowe leki w terapii szpiczaka mnogiego 421 PIŚMIENNICTWO 1. Kumar S, Rajkumar S, Dispenzieri A, Lacy M, Hayman S, Buadi F i wsp. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516-20. 2. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111: 2521-6. 3. Van de Velde H, Liu X, Chen G, Cakana A, Deraedt W, Bayssas M. Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 1399-406. 4. Rajkumar S, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp P. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6. 5. Rajkumar S, Rosiñol L, Hussein M, Catalano J, Jedrzejczak W, Lucy L i wsp. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26: 2171-7. 6. Harousseau J, Attal M, Leleu X, Troncy J, Pegourie B, Stoppa A i wsp. Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. Heamatologica 2006; 91: 1498-505. 7. Rosiñol L, Oriol A, Mateos MV, Sureda A, Garcia-Sánchez P, Gutièrrez N i wsp. Phase II PETHEMA trial of alternating bortezomib and dexamethasone as induction regimen before autologous stem cell transplantation in younger patients with multiple myeloma: efficacy and clinical implications of tumor response kinetics. J Clin Oncol 2007; 25: 4452-8. 8. Harousseau J, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M i wsp. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010, Sep 7, [abstract]. 9. Oakervee H, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M i wsp. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 755-62. 10. San Miguel J, Schlag R, Khuageva N, Dimopoulos M, Shpilberg O, Kropff M i wsp. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906-17. 11. Hulin C, Facon T, Rodon P i wsp. Comparison of melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients > 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized double-blind, placebo controlled blind trial, IFM 01-01, Blood 2007; 110: 31a. 12. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, Blade J, Offidani M, Gay F i wsp. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 111: 3968-77. 13. Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, Ammerlaan R, Wittebol S, Sinnige H i wsp. Phase III study of the value of thalidomide added to mephalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 study. J Clin Oncol 2010; 28: 3160-6. 14. Mateos MV, Richardson P, Schlag R, Khuageva N, Dimopoulos M, Shpilberg O i wsp. Bortezomib plus melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III Vista Trial. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-2266. 15. Gay F, Rajkumar V, Falco P, Kumar S, Dispenzieri A, Petrucci M I wsp. Lenalidomide plus dexamethasone vs lenalidomide plus melphalan and prednisone: a retrospective study in newly diagnosed elderly myeloma. Eur J Haematol 2010; 85: 200-8. 16. Gay F, Hayman S, Lacy M i wsp. Lenalidomide plus dexamethasone versus thalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a comparative analysis of 411 patients. Blood 2010; 115: 1343-50. 17. Weber D, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer E i wsp. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2123-32. 18. Keith Stewart A. Novel therapies for relapsed myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; 578-86. 19. Jagannath S, Vij R, Stewart A i wsp. Initial results of PX-171-003, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib (CFZ) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood 2008; 112: 865. 20. Vij R, Wang M, Orlowski R i wsp. Initial reslts of PX-171-004, an open label, single-arm, phase II study of carfilzomib (CFZ) in patients with relapsed myeloma (MM) [abstract]. Blood 2008; 112: 865. 21. Verhelle D, Corral L, Wong K, Mueller J, Moutouh-de Parseval L, Jensen-Pergakes I wsp. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res 2007; 67: 746-55. 22. Lacy M, Hayman S, Gertz M i wsp. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone (Pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma [abstract]. Blood 2008; 112: 866.
422 H. URBAŃSKA-RYŚ 23. Diehl V, Cheson B. Bendamustine in the treatment of hematologic malignancies. Introduction. Semin Oncol 2002; 29: 1-3. 24. Pönisch W, Rozanski M, Goldschmidt i wsp. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a phase I clinical trial. Br J Haematol 2008; 143: 191-200. 25. Pönisch W, Mitrou P, Merkle K i wsp. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 205-212. Praca wpłynęła do Redakcji 27.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 28.09.2010 r. Adres Autora: Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Ciołkowskiego 2 93-510 Łódź