ROZDZIAŁ II.7 Patofizjologia wątroby i trzustki Mirosław Jarosz, Krzysztof Pol, Maria Orzeszko II.7.1. Budowa wątroby Podstawową jednostkę budowy wątroby, zrazik wątrobowy, przedstawiono na rycinie II.7.1. Zrazik wątrobowy składa się z promieniście ułożonych beleczek, utworzonych przez komórki wątrobowe hepatocyty. Jego oś stanowi żyła środkowa, odprowadzająca krew do żył wątrobowych. Do żyły środkowej koncentrycznie zbiegają się zatoki wątroby, którymi płynie krew z obwodu, z odgałęzień żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej. Tętnica wątrobowa dostarcza 30% ukrwienia wątroby, pozostałe 70% dostarczane jest przez żyłę wrotną ze śledziony, trzustki i przewodu pokarmowego jest to krew uboga w tlen, bogata w składniki odżywcze i w toksyny jelitowe. Najlepiej utlenowana jest zewnętrzna strefa 1 zrazika, najbliższa tętnicy, najgorzej zaś wewnętrzna strefa 3, otaczająca żyłę środkową, co przekłada się na jej podatność na niedokrwienie. W środku beleczek pomiędzy hepatocytami biorą swój początek kanaliki żółciowe, które następnie łączą się w przewodziki żółciowe. Zatoki wątroby wysłane są śródbłonkiem o luźnym utkaniu, umożliwiającym swobodną wymianę substancji pomiędzy krwią a hepatocytami. W ścianach zatok znajdują się komórki żerne Browicza Kupffera, spokrewnione z monocytami. Mają one zdolność fagocytozy drobnoustrojów, toksyn, zdenaturowanych białek
220 Patofizjologia szczegółowa hepatocyty i kanaliki żółciowe luźno ułożone komórki śródbłonka końcowe odgałęzienia żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej żyła środkowa komórki gwiaździste żyły środkowe ZRAZIK WĄTROBOWY tętnica wątrobowa żyły wątrobowe pień trzewny żyła wrotna Rycina II.7.1. Podstawy budowy wątroby. i kompleksów immunologicznych 1. Spod śródbłonka penetrują otoczenie wypustki komórek okołozatokowych (gwiaździstych, komórek Ito), biorących udział w zwalczaniu infekcji i regeneracji miąższu wątroby. Ich skurcz zmniejsza średnicę zatok, zwiększając opór w krążeniu wrotnym. W stanach zapalnych ulegają one przekształceniu w komórki tkanki łącznej (miofibroblasty), wytwarzające bliznowatą tkankę włóknistą w miejsce uszkodzonych tkanek. II.7.2. Podstawy fizjologii wątroby Czym dla układu nerwowego i narządów zmysłu jest mózg, tym dla przemian metabolicznych w organizmie jest wątroba. Pełni ona funkcję fabryki, magazynu, stacji utylizacji odpadów, detoksykacji i recyklingu zarazem. Wytwarza większość białek ustroju, w tym albuminę, główne białko surowicy, białka biorące udział w transporcie żelaza, miedzi i lipidów (odpowiednio: transferrynę, ceruloplazminę i apolipoproteiny), białka reakcji zapalnej (np. białko C-reaktywne, CRP) oraz czynniki krzepnięcia. Nie- 1 Kompleks immunologiczny to przeciwciała połączone z rozpoznawaną przez nie cząsteczką, czyli antygenem. Ma zdolność wyzwalania odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego przyp. autora.
Patofizjologia wątroby i trzustki 221 dobór tych ostatnich, przekładający się na wydłużenie czasu krzepnięcia, jest najczulszym wskaźnikiem niewydolności wątroby. Wiele czynników krzepnięcia (II, VII, IX i X) wymaga do swojej aktywacji udziału witaminy K. Aktywność tych czynników oznaczamy, mierząc czas protrombinowy. Ulega on wydłużeniu w niedrożności dróg żółciowych, gdyż brak żółci w jelicie upośledza wchłanianie jelitowe tłuszczów wraz z rozpuszczalnymi w nich witaminami A, D, E, K. Dożylne podanie witaminy K normalizuje wówczas krzepliwość. Natomiast w niewydolności wątroby wstrzyknięcie tej witaminy nie poprawia w sposób istotny krzepnięcia. Stężenie albumin również zmienia się w zależności od funkcji wątroby, ale z opóźnieniem wynikającym z długiego czasu półtrwania tego białka. Podstawowymi cegiełkami budowy białek są aminokwasy. Utylizacja zbędnych aminokwasów przypomina rozbrajanie ładunku wybuchowego, gdyż wymaga odłączenia od nich grupy aminowej, z której może powstać silna neurotoksyna amoniak. Toteż specjalne enzymy, transaminazy, przenoszą grupy aminowe z aminokwasów występujących w nadmiarze na inne związki. Uszkodzenie hepatocytów powoduje przedostanie się transaminaz do krwi, gdzie można badać ich aktywność. Jest ona bardzo wysoka, czterocyfrowa w masywnej martwicy wątroby, np. w ostrym wirusowym zapaleniu, niedokrwieniu, zatruciu paracetamolem lub muchomorem sromotnikowym. Aktywność pośrednią transaminaz, zazwyczaj trzycyfrową, stwierdza się w kamicy przewodów żółciowych i w alkoholowym zapaleniu wątroby, a aktywność dwucyfrową w stłuszczeniowym zapaleniu i innych przewlekłych stanach zapalnych wątroby. Grupy aminowe mogą też zostać usunięte z aminokwasów w procesie dezaminacji i połączyć się z aminokwasami cyklu mocznikowego, którego produktem jest obojętny dla ustroju mocznik, wydalany przez nerki. Wątroba jest też centralnym narządem dla gospodarki lipidowej, tu bowiem dociera z jelit, a także jest produkowany, cholesterol. Jest on następnie wydzielany do krwiobiegu wraz z triglicerydami w pęcherzykach lipoproteinach bardzo małej gęstości (VLDL). Wyruszają one w obieg po organizmie, oddając tkankom część swojej zawartości i ulegając po drodze przekształceniu w cząsteczki lipoprotein o małej gęstości (LDL). Są one wychwytywane przez specjalne receptory hepatocytów. Jednak pod wpływem m.in. toksyn dymu tytoniowego, wolnych rodników i hiperglikemii LDL mogą też ulec pożarciu przez makrofagi ścian tętnic. Te obładowane lipidami komórki żerne, znane jako komórki piankowate, stają się jądrem blaszek miażdżycowych. Z kolei lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) transportują cholesterol niejako pocztą zwrotną z tkanek do wątroby. Zatem stężenie cholesterolu we krwi zależy od wychwytu LDL i produkcji HDL w wątrobie. 80% cholesterolu ulega w wątrobie przekształceniu do kwasów żółciowych. Dzięki grupom hydroksylowym zgrupowanym na jednej z powierzchni mają one budowę polarną, tzn. jedną powierzchnię rozpuszczalną w tłuszczach, a drugą w środowisku wodnym. Ta specyficzna budowa kwasów żółciowych ma podstawowe znaczenie dla trawie-
222 Patofizjologia szczegółowa nia tłuszczów w jelicie. Są tak cenne dla ustroju, że 90% z nich ulega aktywnej resorpcji w jelicie krętym. Wydalanie kwasów żółciowych jest główną siłą napędową dla produkcji żółci. Z żółcią wydalane są z wątroby unieszkodliwione związki chemiczne, np. leki, hormony i toksyny. Najpierw ulegają one przekształceniu do mniej reaktywnych chemicznie związków przez specjalne enzymy cytochromy. Następnie inne enzymy, transferazy, sprzęgają te substancje np. z kwasem octowym (acetylacja) lub glukuronowym, dzięki czemu stają się rozpuszczalne w środowisku wodnym i mogą ulec wydaleniu do żółci. Wątroba wytwarza i wydziela do krwi glukozę. To podstawowe paliwo ustroju powstaje w wątrobie z rozpadu glikogenu, a w razie jego wyczerpania ze związków pochodzących z mięśni i z tkanki tłuszczowej, tzn. aminokwasów, glicerolu i mleczanów. W stanach głodzenia rolę paliwa przejmują powstające w wątrobie z kwasów tłuszczowych ciała ketonowe. Dlatego u osób głodujących znajdujemy je w moczu. Skrajną sytuacją jest cukrzyca typu 1, w której ustrój na skutek braku insuliny nie jest w stanie wykorzystać glukozy jako źródła energii, więc związki ketonowe stają się jedynym źródłem energii, a ich duże stężenie we krwi powoduje kwasicę ustrój zatruwa się ciałami ketonowymi. Insulina, będąca hormonem sytości, sprzyja odkładaniu glukozy w postaci glikogenu, natomiast w stanie niedoboru insuliny czy też oporności na jej działanie dochodzi w wątrobie do wzmożonej produkcji glukozy (glukoneogenezy). Wątroba pełni również funkcję magazynu witamin A, D, B 12 i żelaza. Jest ważnym narządem immunologicznym ze względu na wspomniane już makrofagi komórki gwiaździste zatok wątroby. W czasie infekcji makrofagi ulegają pobudzeniu, wytwarzając czynniki prozapalne i enzymy trawiące tkankę (proteolityczne), podczas gdy komórki gwiaździste produkują kolagen (tkankę łączną włóknistą). W czasie każdej ciężkiej infekcji wątroba staje się zatem swoistym polem bitwy z agresorem, sama ulegając przy tym uszkodzeniu (funkcja buforowa). Na szczęście komórki wątrobowe wykazują znaczną zdolność regeneracji i dochodzi do odbudowy zniszczonej tkanki, o ile tylko szkodliwy czynnik zostanie usunięty. II.7.3. Przemiany barwników żółciowych W śledzionie dochodzi do rozpadu krwinek czerwonych i uwolnienia hemoglobiny, z której oddziela się hem składający się z pierścienia hemowego i niczym klejnotu w pierścieniu atomu żelaza. Pierścień hemowy przekształcany jest w biliwerdynę (zielony barwnik), a następnie bilirubinę (żółty barwnik). Wolna bilirubina jest nierozpuszczalna w środowisku wodnym i transportowana we krwi związana z dużą i ujemnie naładowaną cząsteczką albuminy. Ta ostatnia nie przechodzi przez błony komórkowe. Zatem bilirubina wolna nie może przedostać się bezpośrednio ani do mo-
Patofizjologia wątroby i trzustki 223 czu, ani do żółci (można zapamiętać, że dlatego bilirubinę wolną nazywamy bilirubiną pośrednią 2 ). Zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej jest typowe dla hemolizy. W hepatocytach, dzięki sprzężeniu z kwasem glukuronowym, powstaje druga postać bilirubiny glukuronian bilirubiny, czyli bilirubina bezpośrednia. Rozpuszczalna w wodzie, ulega wydaleniu do żółci. Natomiast w chorobach wątroby i niedrożności dróg żółciowych znajdujemy ją we krwi i w moczu. W jelitach pod wpływem enzymów bakteryjnych bilirubina ulega odszczepieniu (dekoniugacji) od glukuronianu i przekształceniu w urobilinogen (sterkobilinogen), który w około 20% ulega ponownemu wchłonięciu do krwiobiegu. Część zostaje wychwycona w wątrobie i powraca do żółci, a reszta ulega wydaleniu przez nerki. Stężenie urobilinogenu w moczu ulega zwiększeniu w sytuacjach, kiedy: uszkodzona wątroba nie jest w stanie go wychwycić i wydalić, w następstwie hemolizy powstaje duża ilość bilirubiny, przerost flory bakteryjnej jelit powoduje nasiloną dekoniugację bi- lirubiny i wytwarzanie z niej urobilinogenu. Niedrożność dróg żółciowych odcina drogę bilirubiny do jelit, zatem przestaje powstawać urobilinogen i nie wykrywa się go w moczu. Stolec jest wtedy odbarwiony. W tabeli II.7.1 zestawiono wiadomości o barwnikach żółciowych. 2 Jest to jednak tylko mnemotechnika! W rzeczywistości określenia frakcji bilirubiny pośrednia i bezpośrednia odnoszą się do laboratoryjnej metody ich oznaczania, czyli tzw. reakcji van den Bergha przyp. autora.
224 Patofizjologia szczegółowa Tabela II.7.1. Charakterystyka barwników żółciowych Barwnik żółciowy Powstawanie Właściwości Znaczenie kliniczne Bilirubina pośrednia (niesprzężona, wolna) Rozpad krwinek (hemoliza), głównie w śledzionie Nierozpuszczalna w wodzie, we krwi związana z cząsteczką albuminy. Nie występuje w moczu Zwiększone stężenie we krwi w: niedokrwistościach hemolitycznych, zaburzeniach dojrzewania krwinek w szpiku (niedobór witaminy B 12, choroby szpiku), żółtaczce fizjologicznej noworodków, zaburzeniach sprzęgania z kwasem glukuronowym (zespół Gilberta, zespół Criglera Najjara) Bilirubina bezpośrednia (sprzężona, związana) Sprzęganie z kwasem glukuronowym w wątrobie Rozpuszczalna w wodzie Zwiększone stężenie we krwi, obecność w moczu: przeszkoda w odpływie żółci, choroby wątroby. Zaburzenia wydzielania bilirubiny sprzężonej do żółci (zespół Dubina Johnsona, zespół Rotora). Żółtaczka patologiczna noworodków Urobilinogen (sterkobilinogen) Powstaje z bilirubiny w jelitach Odpowiada za brązowe zabarwienie stolca Zmniejszone stężenie w moczu potwierdza żółtaczkę zaporową. Zwiększone stężenie w moczu w: uszkodzeniu wątroby, hemolizie, przeroście flory jelitowej II.7.4. Żółtaczka II.7.4.1. Definicja Żółte zabarwienie powłok (najwcześniej twardówek oczu) spostrzega się, gdy stężenie bilirubiny w tkankach przekracza 2 3 mg/dl.
Patofizjologia wątroby i trzustki 225 II.7.4.2. Etiopatogeneza Najczęstszymi przyczynami żółtaczki są: wewnątrzwątrobowa), niedrożność dróg żółciowych (żółtaczka mechaniczna, czyli żółtaczka zaporowa), najczęściej w przebiegu kamicy lub guza, choroby wątroby i drobnych przewodów żółciowych (cholestaza3 rozpad czerwonych krwinek (hemoliza). Przyczyny te mogą współistnieć, np. zarodźce malarii namnażają się zarówno w krwinkach (powodując hemolizę), jak i w komórkach wątroby (uszkadzając ten narząd). U noworodków występuje żółtaczka fizjologiczna, która pojawia się w drugiej dobie po urodzeniu i spowodowana jest przez bilirubinę wolną. Przyczyną jest rozpad hemoglobiny płodowej (HbF), która jest zastępowana przez hemoglobinę dojrzałą HbA. Inną przyczyną hiperbilirubinemii wolnej u noworodków jest żółtaczka związana z karmieniem piersią, spowodowana przez pewne substancje w mleku matki, które zaburzają sprzęganie bilirubiny w hepatocycie. Wreszcie, najrzadziej, może się zdarzyć, że przeciwciała matki, które przeszły przez łożysko, niszczą krwinki dziecka (konflikt matczyno-płodowy) i hemoliza powoduje wzrost bilirubiny wolnej. Natomiast wzrost bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej) u noworodków z reguły świadczy o infekcji albo poważnej wrodzonej chorobie wątroby lub dróg żółciowych i wymaga pilnej diagnostyki. Najrzadszą przyczyną żółtaczki są genetycznie uwarunkowane defekty białek sprzęgających bilirubinę i transportujących ją do żółci hiperbilirubinemie wrodzone. Najczęstszym z tych zaburzeń jest zespół Gilberta, łagodna wada enzymu sprzęgającego bilirubinę wolną z kwasem glukuronowym (UDP glukuronylotransferazy). Okresowo w stanach głodzenia, wysiłku, infekcji czy stresu zablokowaniu ulega sprzęganie bilirubiny i wzrasta stężenie bilirubiny wolnej (pośredniej), co jednak nie pociąga za sobą istotnych następstw. Za to duży niedobór tego samego enzymu (zespół Criglera Najjara) objawia się już w okresie noworodkowym ciężkim uszkodzeniem układu nerwowego przez bilirubinę wolną (która jest rozpuszczalna w tłuszczach, więc z łatwością przenika barierę krew mózg). Jeśli pozostaje choćby resztkowa aktywność enzymu (zespół Criglera Najjara typu II), stosuje się fototerapię. Promieniowanie UV przekształca bowiem bilirubinę do rozpuszczalnej w wodzie cząsteczki, wydalanej z moczem. 3 Cholestaza zastój kwasów żołciowych w organizmie: gr. chole żółć + stasis zastój ; niekiedy może też występować bez żółtaczki przyp. autora.