Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Prof. dr hab. n. med. Jan Pilch Oddział Otolaryngologii Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Andrzeja Mielęckiego Sląskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Francuska 20-24 40-027 Katowice Katowice, 29.10.2015 r. RECENZJA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ Lek med. Sylwii Postuły pt.: "Obraz kliniczny, analiza wyników leczenia i czynników prognostycznych w raku wargi" Szeroko prowadzone w ostatnich latach badania interdyscyplinarne z zakresu onkologii klinicznej i biologii molekularnej nowotworów stwarzają możliwość poznania istoty kancerogenezy a tym samym otwierają szansę skutecznego zapobiegania i leczenia nowotworów złośliwych. Stosowana dotychczas klasyfikacja nowotworów w tym raka krtani i wargi (podział wg klasyfikacji TNM lub klasyfikacji lublańskiej) oraz zróżnicowania histologicznego tzw. Trading (cecha G) nie są wystarczająco precyzyjnymi parametrami oceny inwazyjności zmian nowotworowych a zatem mogły by być istotnym czynnikiem prognostycznym. Zwraca się uwagę, że system TNM opierający się tylko na cechach klinicznych guza a nie uwzględniający jego agresywności biologicznej ani też odpowiedzi immunologicznej chorego okazuje się niewystarczający do prognozowania przebiegu klinicznego choroby. Pomimo stosowania tych samych kryteriów kwalifikacyjnych do podjęcia leczenia i określonej formy terapii obserwuje się zróżnicowane odpowiedzi i niejednolite efekty terapeutyczne. W związku z tym pilna staje się potrzeba wprowadzenia do praktyki klinicznej czynników prognostycznych związanych z biologią komórek guza, które ułatwiły by decyzję o wprowadzeniu najbardziej optymalnych metod leczenia szczególnie u pacjentów z potencjalnie złym rokowaniem. Zatem poszukiwanie molekularnych uwarunkowań powstawania i przebiegu nowotworów jest obecnie jednym z głównych kierunków badań w onkologii i biologii molekularnej.
Rozprawa doktorska lek. Sylwii Postuły jest z jednej strony próbą poszukiwania czynników prognostycznych stanowiących podłoże dla rozwoju raka płaskonabłonkowego wargi, z drugiej oparta jest na obszernej analizie klinicznej z uwzględnieniem wyników leczenia. Przedstawiona do recenzji rozprawa doktorska została przygotowana pod opieką naukową wybitnego znawcy onkologii regionu głowy i szyi Pana prof. dr hab. n. med. Stanisława Bienia. Rozprawa doktorska liczy 117 stron maszynopisu i jest zredagowana w typowym układzie przyjętym dla prac doktorskich. Składa się z 10 rozdziałów ułożonych logicznie z zachowaniem odpowiednich proporcji oraz posiada czytelną oprawę graficzną (zawiera 33 tabele, 14 rycin) ułatwiając zapoznanie się z zawartością pracy i uzyskanymi wynikami. Praca posiada 140 pozycji literaturowych z uwzględnieniem najważniejszych publikacji odnoszących Się do tematu badawczego ( niestety zawiera kilkanaście pozycji książkowych między innymi Bochenek A, Reicher M. poz. 15; Fuller GM, Shields D. poz. 96; Kowalik S. poz. 120). W bardzo obszernym wstępie autorka omawia epidemiologię raka wargi z uwzględnieniem częstości występowania. Omawiając etiopatogenezę raka wargi podkreśla interakcje między czynnikami ryzyka uznając światło słoneczne, palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu, stan higieny jamy ustnej, wpływ wirusów Herpes simplex typ 1 i Human Papilloma, uwarunkowania genetyczne za niewystarczające karcinogeny jeśli działają samodzielnie. Zatem patogeneza raka wargi jest procesem złożonym i wieloetapowym. Zdaniem autorki rozprawy jak też danych z piśmiennictwa działanie czynników kancerogennych indukuje powstanie wielu ognisk transformacji nowotworowej. Rak zatem nie rozwija się jako izolowany fenomen ale jako efekt rozproszonych anaplastycznych przemian wielu komórek. Potwierdzają to jak pisze autorka badania z zakresu medycyny molekularnej. Podkreśla też iż czynnikami sprzyjającymi transformacji raka wargi jest leukoplakia, erytroplakia czy współistniejąca infekcja Candida albicans. Z kolei opisuje klasyfikację zaawansowania miejscowego i klinicznego raka wargi TNM). Dużo uwagi poświęca ogólnym zasadom leczenia raka wargi, skuteczności prowadzonej terapii, czynnikom determinujących niepowodzenia (przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, i odległych) podkreślając iż są one niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Pisze, iż niepowodzenia onkologiczne są pochodną czynników ryzyka
czyli indywidualnych cech dziedzicznych, wrodzonych lub nabytych związanych ze stylem życia i narażeniem środowiskowym. W tym względzie potwierdza doniesienia innych autorów. Autorka dysertacji sformułowała trzy cele badawcze. Pierwszym celem jest charakterystyka epidemiologiczno-kliniczna grupy pacjentów z rakiem wargi (n=312) leczonych pierwotnie w Świętokrzyskim Centrum Onkologii. Kolejnym celem jest charakterystyka i ocena skuteczności przeprowadzonego leczenia chirurgicznego i skojarzonego w grupie (n=312) przypadków raka wargi z uwzględnieniem prawdopodobieństwa 3,5 letnich przeżyć całkowitych,. bezobjawowych a także określić czynniki determinujące niepowodzenia leczenia. Trzecim celem jest analiza i ocena skuteczności i celowości przyjętych zasad selektywnego lub elektywnego usuwania regionalnych węzłów chłonnych w przebiegu leczenia raka wargi. Materiał do ogólnej charakterystyki epidemiologiczno-klinicznej stanowiło 312 chorych z rakiem wargi w przedziale wiekowym od 33 do 96 lat, średnią - 70 lat leczonych pierwotnie chirurgicznie w Świętokrzyskim Centrum Onkologii. Na przeprowadzone badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej (Komisja Bioetyczna przy Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie); decyzja z dnia 10 grudnia 2014 r., nr KB/411/136/2014. Przyjęto definicję według której rak wargi to nowotwór złośliwy pochodzenia nabłonkowego rozwijający się wyłącznie na czerwieni wargowej obu warg, i w zakresie kąta ust. Rozdział dotyczący materiału badawczego wykorzystanego w pracy oraz użytych metod i narzędzi badawczych autorka przedstawiła przejrzyście i szczegółowo. Kryteria włączenia do badań pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym wargi zastosowane przez doktorantkę były rygorystyczne dzięki czemu badana grupa była jednorodna. Dobór metod badawczych jest praw i dłowy i adekwatny do przedstawianych celów. Autorka swobodnie posługuje się metodami badawczymi i terminologią z zakresu onkologii laryngologicznej i biologii molekularnej dla oceny materiału klinicznego. Dobór modeli statycznych i interpretację uzyskanych wyników przeprowadzono z zastosowaniem oprogramowania Med. Calc er. 11.6.00 oraz STATA wer. 9 (oprogramowanie licencjonowane dla Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach).
Wyniki badań zostały przedstawione i omówione w formie opisowej oraz przejrzystych tabel i rycin. Doktorantka wykazała się umiejętnością krytycznej i wyważonej oceny uzyskanych wyników oraz sformułowania wniosków końcowych. Kolejność prezentacji wyników jest jasna i logiczna, stanowi odpowiedź na założenia pracy. W toku analizy wyników szczególną uwagę zwrócono na niepowodzenia onkologiczne jak też zachowanie się ogniska pierwotnego oraz jego stopnia zróżnicowania histologicznego na częstość występowania przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych uznając, iż według autorki są one istotnymi czynnikami ryzyka raka wargi. W sformułowanych 6 wnioskach końcowych najistotniejsze wydaje się stwierdzenie, iż rak wargi jest jednym z najlepiej rokujących nowotworów złośliwych w regionie głowy i szyi, a uzyskane przeżycia 3-letnie i 5-letnie wynoszące 94,5% są zbliżone do wyników innych znaczących ośrodków onkologicznych. W kolejnym wniosku autorka stwierdza, iż obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych szyi, zarówno stwierdzonych przed leczeniem, jak też przerzutów węzłowych ujawniających się w okresie pooperacyjnym, drastycznie redukuje przeżycia całkowite. W końcowym wniosku autorka stwierdza że w przypadkach wysokiego ryzyka bądź klinicznie stwierdzonych przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, zakres operacji węzłowej może być ograniczony do resekcji w zakresie nadłopatkowo-gnykowym (były to operacje selektywne bądź elektywne jedno- lub obustronne). Przerzuty do węzłów chłonnych szyi w raku wargi znacząco redu~ują współczynniki przeżyć, stanowiąc naj istotniejszy czynnik prognostyczny. W materiale własnym wykazano iż dla grupy N(-) 3-letnie i 5-letnie przeżycia wyniosły odpowiednio 81,2% i 76,4%, podczas gdy dla grypy N(+) - wynosiły 48,3% i 31,7%. Według autorki rozprawy jak też danych literaturowych, podjęcie decyzji terapeutycznej obligatoryjnie powinno być poprzedzone oceną prawdopodobieństwa mikroprzerzutów oraz wskazań do elektywnej operacji węzłowej szczególnie w stopniu zaawansowania T1, T2 bowiem w stopniu zaawansowania T3, T4 operacje elektywne są standardem. Uzyskane wyniki są niezwykle cenne i porównywalne z wynikami innych autorów i stanowią oryginalny dorobek doktorantki. W podsumowaniu stwierdzam, iż przedstawiona mi do oceny praca doktorska lek. med. Sylwii Postuły pt.: "Obraz kliniczny, analiza wyników leczenia i czynników
prognostycznych w raku wargi" jest dysertacją opartą na bardzo dużym materiale klinicznym, całościowo przedstawiającą obraz kliniczny, współczesne możliwości leczenia oraz nowe spojrzenie na rolę przerzutów węzłowych w raku wargi. Stanowi to istotny naukowo, oryginalny, autorski wkład doktorantki do problematyki badań nad rakiem płaskonabłonkowym wargi. Rozprawa może być wzorcem postępowania dla onkologów klinicznych. Nie wnoszę większych zastrzeżeń merytorycznych ani też uwag redakcyjnych (drobne uchybienia redakcyjne omówiono z doktorantką). Wymaga jednak wyjaśnienia informacja zawarta na str. 92 gdzie autorka pisze, iż w materiale własnym (312 przypadków) nie obserwowano przerzutów odległych w trakcie pierwotnie prowadzonej diagnostyki i terapii a stanowiły one zaledwie 3,2% ogółu niepowodzeń onkologicznych (niejasne) Bardzo wysoko oceniam wartość rozprawy doktorskiej lek. med. Sylwii Postuły w związku z tym mam zaszczyt wystąpić do Wysokiej Komisji Doktorskiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu z wnioskiem o dopuszczenie do dalszych etapów przewodu doktorskiego. prof. dr hab. n.