Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej promieniowania mieszanego n + γ

Rozdział 9 Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej promieniowania mieszanego n + γ Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Streszczenie Niniejsza praca dotyczy zastosowania statystyki bayesowskiej dla potrzeb dozymetrii biologicznej, gdzie może być wykorzystana zarówno do dopasowania teoretycznych krzywych kalibracyjnych dawka-skutek do punktów pomiarowych, jak i do szacowania składowych dawek pochłoniętych promieniowania mieszanego n + γ. W tym drugim przypadku analiza bayesowska jest alternatywą dla powszechnie wykorzystywanej metody iteracyjnej i w odróżnieniu od niej może być stosowana w sytuacjach, gdy nie jest znana dokładna charakterystyka mieszanej wiązki promieniowania. 9.1. Wprowadzenie Promieniowanie mieszane n + γ pochodzi głównie z reaktorów jądrowych, które wykorzystuje się w celu wytwarzania energii elektrycznej, produkcji izotopów promieniotwórczych oraz badań z dziedziny fizyki i techniki jądrowej. Podstawą działania większości reaktorów jądrowych jest kontrolowana reakcja rozszczepienia jąder uranu lub plutonu. W jej wyniku, w rdzeniu reaktora uwalniane są swobodne neutrony, którym towarzyszą kwanty promieniowania gamma. Ich źródłem są wzbudzone jądra atomowe powstające wskutek takich zjawisk, jak rozszczepienie jąder atomowych paliwa, rozpady promieniotwórcze α i β produktów reakcji rozszczepienia oraz reakcje neutronów z jądrami atomowymi materiałów konstrukcyjnych i osłonowych, czyli aktywacja materiałów neutronami [3]. Zawodowe narażenie ludzi na promieniowanie 157

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska mieszane neutronowe i gamma (n + γ) występuje zatem w szeroko pojętej technice jądrowej, terapii i diagnostyce medycznej oraz nauce. Podstawowym skutkiem ekspozycji człowieka na neutrony i promieniowanie gamma jest jonizacja atomów w cząsteczkach chemicznych składników organizmu. Stąd promieniowanie to określa się zwykle jako promieniowanie jonizujące. Jonizacja polega na oderwaniu elektronów od obojętnych elektrycznie atomów, na skutek czego powstają pary dodatnio naładowanych jonów i swobodnych elektronów [3]. W wyniku jonizacji zmieniają się właściwości fizyczne atomów, co powoduje zmiany właściwości chemicznych cząsteczek. W przypadku cząsteczek kierujących ważnymi funkcjami komórki, ich chemiczna zmiana (uszkodzenie) może powodować zaburzenia lub utratę określonych funkcji komórki. W tym kontekście najważniejsza jest makrocząsteczka kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), która znajduje się w jądrze komórki i zawiera jej całą informację genetyczną. Ponieważ komórka składa się w 80% z wody, produkty napromienienia wody odgrywają dużą rolę w działaniu promieniowania na DNA. Promieniowanie jonizujące wywołuje wiele rodzajów uszkodzeń DNA. Jednak dla komórki najgroźniejsze są pęknięcia obu nici DNA (ang. Double Strand Breaks, DSB DNA) oraz tzw. miejsca lokalnie wielokrotnie uszkodzone, które tworzą sąsiadujące ze sobą pęknięcia jednej lub obu nici DNA, a także uszkodzone reszty zasad azotowych i cukrów. Uszkodzenia te, o ile nie zostaną bezbłędnie naprawione, mogą prowadzić do śmierci komórki lub jej transformacji nowotworowej, a w konsekwencji do wielu szkodliwych skutków zdrowotnych. Wśród nich najgroźniejsze dla człowieka są nowotwory oraz ostre zespoły popromienne. Uszkodzenia DNA są więc przedmiotem szczególnej uwagi ochrony radiologicznej, gdyż wpływ na ich ilość ma dawka pochłonięta, a ich rodzaj zależy od jakości i energii promieniowania oraz związanej z nią zdolności do jonizacji materii. Zerowy ładunek elektryczny neutronów i kwantów gamma powoduje, że jonizują one atomy ludzkiego ciała za pośrednictwem wtórnych cząstek naładowanych [3]. W przypadku neutronów są to protony odrzutu lub cząstki alfa, wyzwalane w wyniku różnych reakcji jądrowych. Kwanty gamma jonizują za pośrednictwem wtórnych elektronów, które powstają w wyniku jednego z trzech mechanizmów zjawiska fotoelektrycznego, rozpraszania Comptona i zjawiska tworzenia par elektronowopozytonowych. Cząstki wtórne różnią się ilością energii przekazywanej na jednostkę drogi w napromienionej tkance. Wielkość ta nazywa się liniowym przekazywaniem energii (ang. Linear Energy Transfer, LET) i określa zdolność danego rodzaju promieniowania do jonizacji ośrodka. Protony i cząstki alfa mają wysokie LET i z tego powodu, wraz z neutronami, uznawane są za promieniowanie silnie jonizujące. LET elektronów jest niskie dlatego, że (podobnie jak kwanty gamma) należą do promieniowania słabo jonizującego. Rodzaj promieniowania ma zasadniczy wpływ na biologiczne skutki napromienienia. Właściwość tę określa się terminem względnej skuteczności 158

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej biologicznej (WSB). Z definicji jest to stosunek dwóch dawek pochłoniętych pochodzących od różnych rodzajów promieniowania lub energii, które wywołują taki sam skutek biologiczny. Powodem, dla którego wartość WSB zależy od rodzaju i energii promieniowania, jest różna mikroskopowa struktura torów jonizacji oraz odmienny sposób oddziaływania z DNA komórek. Wielkością fizyczną, której znajomość jest niezbędna do określenia zdrowotnych następstw ekspozycji na dany rodzaj promieniowania, jest dawka pochłonięta. Podstawą oceny dawki otrzymanej przy pracy z promieniowaniem jonizującym są na ogół wskazania dawkomierza osobistego noszonego przez pracownika. W celu utrzymania właściwych warunków bezpieczeństwa pracy ze źródłami promieniowania jonizującego stosuje się odpowiednie limity narażenia radiacyjnego, które w przepisach polskich określane są jako dawki graniczne. Jednak podczas pracy z promieniowaniem jonizującym dochodzi niekiedy do wypadków radiacyjnych, których skutkiem może być wielokrotne przekroczenie tych dawek. W warunkach awaryjnych dawkomierze często ulegają zniszczeniu lub skażeniu substancjami promieniotwórczymi. W takim przypadku bardzo trudno jest określić, jak długo dana osoba przebywała w polu promieniowania i jaką dawkę otrzymała. Znajomość wielkości dawki pochłoniętej jest natomiast potrzebna do wdrożenia specjalistycznego leczenia zespołów popromiennych oraz oceny ryzyka wystąpienia nowotworu. Wypadki z udziałem promieniowania mieszanego n + γ są znacznie rzadsze od wypadków wynikających z narażenia tylko na jeden rodzaj promieniowania. Są jednak dużo bardziej niebezpieczne dla człowieka, ponieważ powodują napromienienie jego tkanek i narządów przez dwa rodzaje promieniowania, które znacząco różnią się względną skutecznością biologiczną. Stąd potrzeba wyznaczenia nie tylko całkowitej dawki pochłoniętej, ale także jej neutronowej i fotonowej składowej. W normalnych warunkach pracy dawkę pochłoniętą ocenia się za pomocą pomiarów i modeli dozymetrycznych, które pozwalają skorelować wskazania przyrządu pomiarowego z dobrze zdefiniowaną wielkością fizyczną, jaką jest kerma. W warunkach awaryjnych, które uniemożliwią rekonstrukcję dawki na podstawie pomiarów i obliczeń, bardzo pomocna staje się dozymetria biologiczna. Metoda ta wykorzystuje do oceny dawki pochłoniętej zmiany spowodowane przez nią w organizmie człowieka. Obecnie najdokładniejsza i najlepiej sprawdzona metoda dozymetrii biologicznej polega na analizie częstości chromosomów dicentrycznych w limfocytach krwi obwodowej osoby narażonej [12, 18]. Ten typ aberracji chromosomowych jest wynikiem błędnej naprawy DSB DNA, które powstają podczas napromieniania komórek w fazie 159

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska spoczynkowej 1 (G 0 ) lub w początkowej fazie (G 1 ) cyklu komórkowego 2. Chromosomy dicentryczne (dicentryki) tworzą się wtedy, kiedy błędne połączenie wolnych końców nici DNA powoduje wymianę acentrycznego 3 fragmentu jednego chromosomu na fragment centryczny 4 innego chromosomu. Skutkiem takiej wymiany międzychromosomowej jest nieprawidłowy chromosom, który ma dwa centromery 5 zamiast jednego [12, 14, 18]. Według klasycznej teorii indukcji aberracji chromosomowych przez promieniowanie o wysokim i niskim LET, do powstania dicentryka konieczne jest jednoczesne pojawienie się dwóch DSB DNA w dwóch sąsiadujących ze sobą chromosomach [13]. Taka para DSB DNA może zostać wytworzona w wyniku przejścia przez jądro komórki jednej lub dwóch cząstek jonizujących. Przy tym założeniu dicentryki produkowane przez jedną cząstkę będą miały częstość, która jest liniową funkcją dawki pochłoniętej. Natomiast częstość dicentryków produkowanych przez dwie cząstki będzie proporcjonalna do kwadratu dawki pochłoniętej. W przypadku ekspozycji na promieniowanie o wysokim LET (neutrony, protony, cząstki α), prawdopodobieństwo powstania chromosomu dicentrycznego w wyniku przejścia jednej cząstki jonizującej jest tak samo wysokie dla małych i dużych dawek. Zatem w całym badanym zakresie dawek promieniowania o wysokim LET należy oczekiwać liniowej zależności dawkaskutek [12, 13, 18]: Y = αd + c, (9.1) gdzie Y to częstość występowania dicentryków, D to dawka pochłonięta, α oznacza współczynnik proporcjonalności zależny od biologicznej skuteczności cząstek, a c to częstość dicentryków spontanicznych w nienapromienionych komórkach kontrolnych. W przypadku promieniowania o niskim LET (kwanty gamma, promieniowanie X, elektrony) w obszarze małych dawek prawdopodobieństwo jednoczesnego przejścia dwóch cząstek jonizujących przez jądro tej samej komórki jest znikomo małe. Zatem powstające sporadycznie dicentryki są wynikiem interakcji (błędnego połączenia wolnych końców) par DSB DNA indukowanych w wyniku przejścia jednej cząstki jonizującej. Wzrost dawki powoduje zwiększenie liczby cząstek przechodzących przez 1 Okres czasu, podczas którego komórka nie syntetyzuje (replikuje) DNA i nie dzieli się. Wycofanie dojrzałych limfocytów krwi obwodowej do fazy G 0 jest wynikiem zakończenia procesu różnicowania. Mają one jednak możliwość ponownego wejścia w cykl komórkowy pod wpływem czynnika wzrostowego. 2 Łańcuch zdarzeń biochemicznych i biofizycznych, prowadzących do syntezy (replikacji) DNA i do mitozy, czyli podziału komórkowego, w którego wyniku z jednej komórki powstają dwie komórki potomne. Cykl składa się z faz: G 1, S, G 2 i M. Faza G 1 to przerwa między mitozą i początkiem syntezy DNA w fazie S. Faza G 2 to przerwa między końcem syntezy DNA w fazie S i następną mitozą (faza M). 3 Fragment chromosomu, który nie zawiera centromeru. 4 Fragment chromosomu z centromerem. 5 Miejsce połączenia dwóch chromatyd w chromosomach mitotycznych. 160

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej jądro, przez co rośnie udział dicentryków wywołanych przejściem dwóch cząstek jonizujących [13]. Zatem w całym badanym zakresie dawek promieniowania o niskim LET zależność dawka-skutek można przedstawić jako kombinację wyrażenia liniowego i kwadratowego [13]: Y = βd + γd 2 + c, (9.2) gdzie β, γ to współczynniki proporcjonalności zależne od mechanizmu indukcji dicentryków, c to częstość dicentryków spontanicznych. Oczekiwane liniowe i liniowokwadratowe zależności dawka-skutek dla promieniowania o wysokim i niskim LET potwierdziły w pełni analizy dicentryków w napromienionych in vitro ludzkich limfocytach krwi obwodowej [12, 18]. Chromosomy dicentryczne są swoiście indukowane przez promieniowanie, gdyż tylko kilka czynników chemicznych wywołuje bezpośrednio pęknięcia obu nici DNA. Ich częstość jest proporcjonalna do dawki pochłoniętej i zależna od WSB promieniowania [12, 13, 18]. Niska jest natomiast ich spontaniczna częstość (średnio 1 dicentryk na 1000 limfocytów) i w niewielkim stopniu uzależniona od indywidualnej wrażliwości na promieniowanie jonizujące. Zatem analiza tego typu aberracji jest bardzo czułym wskaźnikiem zarówno ekspozycji, jak i pochłoniętej dawki promieniowania [12, 18]. Rysunek 9.1: Limfocyt w stadium metafazy z widocznym dicentrykiem (materiały własne) Dicentryki powstają w komórkach każdej napromienionej tkanki, ale najlepiej analizować je w limfocytach krwi obwodowej [12, 14]. Komórki te krążą po całym organizmie i nawet w przypadku miejscowej ekspozycji ciała jakaś ich część znajduje się w polu promieniowania. Około 95% dojrzałych limfocytów występuje w fazie G 0 cyklu komórkowego, co oznacza, że w organizmie nie ulegają podziałom komórkowym. 161

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Natomiast łatwo dzielą się w hodowli in vitro po stymulacji mitogenem 6 o nazwie fitohemaglutynina. Kolejną ważną zaletą limfocytów jest łatwość pobrania próbek krwi do analizy [12, 14]. Dzięki jakościowemu i ilościowemu podobieństwu występowania częstości dicentryków po napromienieniu krwi in vivo i in vitro, możliwe jest przeliczenie częstości dicentryków w limfocytach krwi osoby napromienionej na wartość dawki pochłoniętej, za pomocą współczynników krzywych kalibracyjnych dawka-skutek [12, 18]. Takie krzywe opracowuje się we wcześniejszych badaniach in vitro, które polegają na kontrolowanym napromienianiu próbek ludzkiej krwi różnymi dawkami promieniowania. Fizyczna jakość użytego promieniowania powinna być jak najbardziej zbliżona do promieniowania, którego dawka jest przedmiotem oceny. Do dopasowania krzywych dawka-skutek dla dicentryków rekomendowana jest metoda największej wiarygodności [17]. Podstawowa przesłanka tej metody opiera się na funkcji wiarygodności, która odpowiada zaobserwowanemu zdarzeniu (indukcji dicentryków) i zależy od szukanych (estymowanych) parametrów równania (9.1) lub (9.2). Metoda największej wiarygodności polega więc na znalezieniu takich wartości tych parametrów, dla których funkcja wiarygodności osiąga największą wartość. Zróżnicowanie WSB neutronów i kwantów gamma jest przyczyną ilościowych różnic w częstości dicentryków indukowanych przez neutronową i fotonową składową dawki pochłoniętej. Rozróżnienie tych dwóch rodzajów dicentryków nie jest możliwe na podstawie mikroskopowej analizy aberracji. Można tylko oszacować ich częstość, zakładając, że oba rodzaje promieniowania działały addytywnie przy ich indukcji [12, 13, 18]. Obserwowaną częstość chromosomów dicentrycznych można więc traktować jako sumę częstości dicentryków indukowanych przez neutrony i kwanty gamma. W celu oszacowania tych częstości konieczna jest znajomość stosunku dawek od obu rodzajów promieniowania oraz posiadanie kalibracyjnych krzywych dawkaskutek dla każdego rodzaju promieniowania [12, 18]. Przedmiotem niniejszej pracy jest zastosowanie statystyki bayesowskiej do opracowania kalibracyjnych krzywych dawka-skutek dla promieniowania n + γ i jego neutronowej i fotonowej składowej oraz do obliczenia dawek od neutronów i kwantów gamma. Wielu autorów twierdzi bowiem, że stosowanie statystyki Bayesa do analizy danych w cytogenetycznej dozymetrii biologicznej ma pozytywny wpływ na dokładność i wierność oceny dawek [1, 2, 11, 19]. W klasycznej (częstościowej) definicji prawdopodobieństwa, częstość danego zdarzenia losowego stosowana jest jako miara prawdopodobieństwo tego zdarzenia i traktowana jako wielkość stała. Tymczasem częstość dicentryków na komórkę Y, zdefiniowana jako iloraz obserwowanej liczby dicentryków n i ilości wszystkich przeanalizowanych limfocytów m, nie oddaje w pełni stochastycznego charakteru aberracji chromosomowych. Wynika to z faktu, że wynik 6 Czynnik indukujący mitozę komórek. 162

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej analizy dicentryków jest kombinacją prawdopodobieństwa ich indukcji oraz prawdopodobieństwa ich wykrycia przez obserwatora. Podstawą bayesowskiej analizy danych jest natomiast tzw. prawdopodobieństwo aprioryczne. Jest ono oparte na z góry przyjętych założeniach i zależne nie od wyników doświadczenia, ale od wiedzy posiadanej przed przystąpieniem do realizacji tego doświadczenia. Cytogenetyczna dozymetria biologiczna, a ogólniej cytogenetyka radiacyjna, nie są jedynymi dziedzinami, w których z powodzeniem można stosować statystykę Bayesa. Szczegółowe przedstawienie wszystkich zastosowań tej metody przekroczyłoby zakres niniejszej pracy. Ograniczono się więc do wskazania takich, w których okazała się ona wysoce skuteczna. Z punktu widzenia ochrony przed promieniowaniem należy wymienić przeprowadzone przez Fornalskiego i Dobrzyńskiego badania epidemiologiczne nad wpływem stężenia radonu na powstawanie popromiennych nowotworów płuc w populacji ludzkiej [6]. Statystyka bayesowska znalazła także zastosowanie w badaniach z zakresu fizyki cząstek o wysokich energiach, kosmologii, biologii, archeologii, a także ekonomii i finansów. Materiałem do niniejszej pracy były wyniki eksperymentu przeprowadzonego w kanale H8 reaktora MARIA w Narodowym Centrum Badań Jądrowych w Świerku. Eksperyment symulował przypadkowe narażenie człowieka na promieniowanie n + γ. W punkcie napromieniania próbek krwi moc dawki pochłoniętej wynosiła 577mGy/h, a udział dawki od neutronów i od kwantów gamma w całkowitej dawce pochłoniętej wynosił odpowiednio 8% i 92%. Więcej informacji dotyczących przeprowadzonego eksperymentu można znaleźć w publikacji [10]. Metodologia bayesowskiego dopasowania krzywych dawka-skutek oraz szacowania dawek od neutronów i promieniowania gamma została opracowana przez Fornalskiego na podstawie prac Groera i współpracowników [2, 11]. Szczegółowy opis obu metod znajduje się w publikacjach [5, 7]. 9.2. Bayesowskie dopasowanie krzywych teoretycznych W analizie danych modele teoretyczne dopasowuje się do punktów pomiarowych najczęściej za pomocą metody najmniejszych kwadratów (MNK) lub metody największej wiarygodności (MNW). Okazuje się jednak, że dużo lepsze dopasowanie parametrów dowolnych krzywych teoretycznych umożliwia analiza regresji w ujęciu bayesowskim. Jej wielką zaletą jest bowiem odporność (ang. robustness) zarówno na dane odbiegające zbytnio od średniej (np. pomyłki przy wprowadzaniu danych), jak i niedokładności modeli probabilistycznych zjawisk losowych [5, 9]. Twierdzenie Bayesa, będące podstawą bayesowskiego dopasowania krzywych, wynika z teorii prawdopodobieństwa warunkowego, czyli prawdopodobieństwa 163

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska zdarzenia X pod warunkiem zdarzenia Y: P(X Y), i wyraża się wzorem: P(H D) = P(D H)P(H), P(D) gdzie P(H D) jest to prawdopodobieństwo hipotezy a posteriori po uwzględnieniu danych D, P(D H) oznacza prawdopodobieństwo otrzymania danych pod warunkiem, że hipoteza H jest słuszna (inaczej: bayesowska funkcja wiarygodności, nazwana z angielskiego funkcją likelihood), P(H) to prawdopodobieństwo hipotezy a priori (to, co jest wiadome o hipotezie H przed otrzymaniem danych, tzw. prior), P(D) to czynnik normalizacyjny: P(D) = P(H)P(D). Czynnik ten zapewnia normalizację prawdopodobieństwa a posteriori P(H D) = 1, umożliwiając porównanie rozkładów i dalszą analizę. Rozumowanie bayesowskie można zatem zredukować do prostego równania: P-STWO A POSTERIORI = F-CJA WIARYGODNOŚCI P-STWO A PRIORI. (9.3) Za bayesowską funkcję wiarygodności przeprowadzonego eksperymentu zazwyczaj przyjmuje się rozkład Gaussa z wbudowaną niepewnością σ dla każdego punktu pomiarowego [5, 9]. Jeżeli jednak w doświadczeniu pojawiają się punkty wybite, można twierdzić, że rzeczywista niepewność punktu jest większa [9]. Wobec tego dla niepewności σ wprowadza się prior: p(σ I), oznaczający rozkład prawdopodobieństwa niepewności, zapisywany dalej skrótowo jako p(σ). Prawdopodobieństwo to oznacza, że dany punkt doświadczalny występuje z niepewnością σ, zaś I to stan wiedzy przed przystąpieniem do eksperymentu [9]. Fundamentem bayesowskiej analizy jest tutaj wprowadzenie postulowanego rozkładu prawdopodobieństwa p(σ) dla niepewności punktów. Można go wyrazić np. w postaci rozkładu apriorycznego Jeffrey a, chociaż łatwiejszy w użyciu jest prior w postaci [5, 9]: p(σ) = σ 0 σ 2 dla σ σ 0. (9.4) Po uwzględnieniu bayesowskiej funkcji wiarygodności i apriorycznego rozkładu niepewności (9.4), prawdopodobieństwo a posteriori (9.3) można przedstawić w postaci [5, 9]: P = N P i = i=1 N i=1 σ i 2π e σ 0,i 1 R 2 i 2σ 2 i σ 0,i σ 2 dσ i, i gdzie R i = Y i E i, E i oznacza dane eksperymentalne, a Y i to wartości oczekiwane parametrów (hipoteza, proponowany model). Krzywa dopasowania rozpatrywana jest w postaci wielomianu: 164 Y(x) = α 0 + α 1 x + α 2 x 2 +... + α n x n,

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej gdzie α 0, α 1, α 2,..., α n to szukane parametry. W celu znalezienia szukanych współczynników krzywej stosuje się następujące równanie [5, 9]: N dr i g i R i = 0, (9.5) dα n i gdzie g i to waga i-tego punktu, dobrana w wyniku dopasowania bayesowskiego: 9.2.1. Przykład g i = 1 R 2 i 2 R2 i σ 2 0,i e 1 R 2 i 2σ 2 0,i 1. (9.6) Poniżej przedstawiono przykład bayesowskiego dopasowania krzywej dawka-skutek dla promieniowania gamma emitowanego z izotopu kobaltu-60 ( 60 Co). Wyniki eksperymentalne zebrano na podstawie przeprowadzonej analizy dicentryków w kontrolnych i napromienionych limfocytach trzech kobiet i trzech mężczyzn, w wieku od 25 do 65 lat (tabela 9.1). Próbki krwi każdego dawcy były napromieniane w polu promieniowania gamma w dokładnie takich samych, ściśle monitorowanych warunkach. Liczba analizowanych komórek była jednakowa dla każdego dawcy. W zakresie dawek od 0 Gy do 0.75 Gy liczba losowo wybranych komórek wynosiła 1000 dla każdego dawcy. Dla dawek od 1 Gy do 4 Gy było to odpowiednio 700, 500, 300 i 200 komórek. Dla każdej dawki uzyskane wyniki analizy dicentryków były łączone we wspólny wynik. W ten sposób powstał ciąg wyników, do którego dopasowana została oczekiwana krzywa trendu. Dawka [Gy] Liczba analizowanych komórek m Liczba znalezionych dicentryków n Częstość dicentryków Y = n/m 0.00 6000 6 0.001 0.25 6000 48 0.008 0.50 6000 122 0.020 0.75 6000 247 0.041 1.00 4200 265 0.063 2.00 3000 789 0.263 3.00 1800 1006 0.559 4.00 1200 1069 0.891 Tabela 9.1: Wyniki uzyskane po przeanalizowaniu próbek od 6 dawców po napromienieniu krwi promieniowaniem gamma pochodzącym z izotopu 60 Co 165

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Ponieważ promieniowanie gamma charakteryzuje się niskim współczynnikiem liniowego przekazywania energii (LET), częstość chromosomów dicentrycznych opisuje się liniowo-kwadratową funkcją dawki pochłoniętej, której hipotetyczny model dopasowania można przedstawić w postaci wzoru: R i = c + βd γ,i + γd 2 γ,i E i, gdzie E i = y i to współrzędna y-owa (tutaj częstość dicentryków y i = n m z n liczbą znalezionych dicentryków i m liczbą przeanalizowanych komórek), D γ,i to współrzędna x-owa (tutaj dawka pochłonięta pochodząca od promieniowania gamma). Niepewność pionową σ 0,i, którą w tym przypadku stanowi niepewność częstości dicentryków y i, oblicza się za pomocą uproszczonej metody różniczki zupełnej: y i = n m y i = y i n n + y i m m y i = n m + m n m 2. Zgodnie z powyższymi oznaczeniami oraz z uwzględnieniem: α 0 = c, α 1 = β, α 2 = γ, wyrażenie (9.5) dla rozważanego przykładu można zapisać w postaci: ( Ni=1 g i c + βdγ,i + γd 2 γ,i y i) = 0 ( Ni=1 g i c + βdγ,i + γd 2 γ,i y ) i Dγ,i = 0 ( Ni=1 g i c + βdγ,i + γd 2 γ,i y ) i D 2 γ,i = 0. Rozwiązując powyższy układ równań, uzyskuje się parametry c, β, γ. W tym celu najwygodniej jest zastosować wzory Cramera i obliczyć wyznaczniki macierzy 3 3, jak pokazano w poniższych równaniach [5]: g Ni=1 i g i D Ni=1 γ,i g i D 2 γ,i W 0 = det Ni=1 g i D γ,i g i D 2 γ,i g i D 2 γ,i g i D 3 γ,i g i D 3 γ,i g i D 4 γ,i g i y Ni=1 i g i D Ni=1 γ,i g i D 2 γ,i W c = det Ni=1 g i y i D γ,i g i y i D 2 γ,i g i D 2 γ,i g i D 3 γ,i g i D 3 γ,i g i D 4 γ,i g Ni=1 i g i y Ni=1 i g i D 2 γ,i W β = det Ni=1 g i D Ni=1 γ,i g i y i D Ni=1 γ,i g i D 3 γ,i g i D 2 γ,i g i y i D 2 γ,i g i D 4 γ,i g i g i D γ,i g i y i W γ = det Ni=1 g i D γ,i g i D 2 γ,i g i D 2 γ,i g i D 3 γ,i g i y i D γ,i g i y i D 2 γ,i 166

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Współczynniki szukanej krzywej wyznacza się z następujących zależności: c = W c W 0, β = W β W 0, γ = W γ W 0. Szczegółowe wyprowadzenie równań przedstawionych w przykładzie 9.2.1 można znaleźć w [5, 9]. Ponieważ szukane parametry zawarte są w funkcji g i (c, β, γ) (por. (9.6)), trudno obliczyć je analitycznie. Znalezienie parametrów krzywej umożliwia iteracyjne wykonanie algorytmu obliczeniowego, co w każdym kolejnym kroku zwiększa dokładność uzyskanych współczynników, aż do momentu ustabilizowania się ich wartości [7]. Wartości liczbowe estymowanych współczynników przedstawionego przykładu znajdują się w tabeli 9.2. Dla porównania podano także wartości współczynników dopasowanych do tych samych danych za pomocą metody największej wiarygodności. c± [ SD ] [ β± SD ] [ γ± SD ] dic dic dic kom kom Gy kom Gy 2 Metoda bayesowska 0.0010 ± 0.0002 0.011 ± 0.001 0.056 ± 0.001 Metoda największej wiarygodności 0.0010 ± 0.0040 0.012 ± 0.003 0.056 ± 0.002 Tabela 9.2: Parametry liniowo-kwadratowego modelu dawka-skutek dla promieniowania gamma 60 Co, wyznaczone metodą bayesowską i metodą największej wiarygodności, gdzie SD to niepewność wyniku wyrażona w formie odchylenia standardowego Jak przedstawia tabela 9.2, wyniki uzyskane metodą bayesowską właściwie nie różnią się od rezultatów uzyskanych metodą największej wiarygodności. Krzywa dawka-skutek uzyskana z zastosowaniem metody bayesowskiej dla izotopu 60 Co została przedstawiona na rys. 9.2. Opisaną powyżej bayesowską metodę dopasowania krzywych wykorzystano również do wyznaczenia współczynników dla promieniowania mieszanego n + γ kanału H8 reaktora MARIA, gdzie przeważający udział w całkowitej dawce pochłoniętej, 92%, miało promieniowanie gamma. Dopasowano także krzywą dla neutronowej składowej dawki promieniowania mieszanego. Odpowiednie modele dobrano na podstawie teoretycznych założeń [12, 13, 18]. Podobnie jak dla promieniowania gamma, także w tym przypadku krzywe uzyskane metodami bayesowską (MB) i największej wiarygodności (MNW) dają porównywalne wyniki, co zostało przedstawione w tabeli 9.3. 167

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska 1.2 1.0 0.8 dic/kom 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Dawka [Gy] Rysunek 9.2: Krzywa dawka-skutek dla promieniowania gamma 60 Co wyznaczona metodą bayesowską Rodzaj promieniowania Promieniowanie mieszane n + γ Promieniowanie neutronowe Metoda c± SD ] [ dic kom [ β± SD ] dic kom Gy γ± SD [ dic kom Gy 2 ] MB 0.0010 ± 0.0002 0.038 ± 0.002 0.048 ± 0.003 MNW 0.0010 ± 0.0010 0.038 ± 0.004 0.048 ± 0.003 MB 0.0005 ± 0.0001 0.354 ± 0.003 - MNW 0.0005 ± 0.0001 0.354 ± 0.003 - Tabela 9.3: Parametry krzywych dawka-skutek uzyskane metodą bayesowską i metodą największej wiarygodności dla promieniowania mieszanego n + γ i promieniowania neutronowego, gdzie SD to niepewność wyniku wyrażona w formie odchylenia standardowego 9.3. Wybór modelu Oprócz dopasowania teoretycznych krzywych do punktów pomiarowych, analiza bayesowska umożliwia jeszcze jedno ważne zastosowanie, a mianowicie dokonanie wyboru najbardziej prawdopodobnego modelu krzywej. Kiedy punkty doświadczalne na wykresie wykazują wyraźną zależność i łatwo określić, czy układają się one w linię prostą, czy np. w parabolę, wówczas wystarczy zastosować odpowiedni model do wyznaczenia współczynników krzywej. Natomiast jeśli nie można założyć z góry charakteru krzywej teoretycznej, gdyż kilka możliwości wydaje się pasować, wówczas metoda bayesowska pozwala na określenie bardziej prawdopodobnego modelu przez porównanie ich wiarygodności. Aby określić bardziej prawdopodobną charakterystykę krzywej dawka-skutek, 168

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej można posłużyć się bayesowskim współczynnikiem wyboru modelu W m [5, 9]: W m = P(A D, I) P(B D, I), (9.7) gdzie A, B porównywane modele, D dane, do których odnoszą się modele, I wszelkie wcześniejsze informacje. W celu dokonania wyboru odpowiedniego modelu należy rozważyć trzy przypadki [5]: W m > 1 model A bardziej prawdopodobny; W m < 1 model B bardziej prawdopodobny; W m 1 oba modele równie prawdopodobne. Określenie prawdopodobieństwa słuszności modeli z wykorzystaniem twierdzenia Bayesa rozpoczyna się od określenia wiarygodności poszczególnych modeli: P(A D, I) = P(B D, I) = P(D A, I)P(A I), P(D I) (9.8) P(D B, I)P(B I). P(D I) (9.9) W sytuacji, gdy żaden z modeli A i B nie jest z góry preferowany, człony P(A I) i P(B I) są sobie równe, i po podstawieniu równań (9.8) i (9.9) do wzoru (9.7), ulegają skróceniu. Analogicznie skracają się człony P(D I) [9]. Zakładając, że dane są dwa teoretyczne modele takie, że model A nie zawiera parametrów dopasowania, a model B ma jeden parametr α (podane modele są uproszczone ze względu na ułatwienie rachunków, w ogólności modele A i B mogą się różnić dowolną liczbą parametrów dopasowania [9]), człon P(D B, I) można zapisać jako: P(D B, I) = P(D, α B, I)dα = P(D α, B, I)P(α B, I)dα, (9.10) gdzie P(D α, B, I) funkcja wiarygodności, P(α B, I) prawdopodobieństwo aprioryczne, że wartość α leży pomiędzy z góry założonymi α min oraz α max i ma postać rozkładu jednostajnego ciągłego [5, 9]: P(α B, I) = 1 α max α min. (9.11) Oznacza to, że parametr α jest obierany z przedziału [α min ; α max ] bez preferowania konkretnej wartości. Zakładając jednak, że istnieje parametr α 0, odpowiadający wartości α najbliższej pomiarowi, czyli wartości oczekiwanej, prawdopodobieństwo 169

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska P(D α 0, B, I) jest maksymalną wartością funkcji wiarygodności modelu B. Stosując rozkład Gaussa wokół wartości α 0 ± δα, otrzymano równanie [5, 9]: ( P(D α, B, I) = P(D α 0, B, I) exp α α ) 0 2δα 2. (9.12) Podstawiając równania (9.11) i (9.12) do wzoru (9.10), uzyskuje się: P(D B, I) = 1 α max α min αmax α min P(D α, B, I)dα P(D α 0, B, I)δα 2π. (9.13) α max α min Ostateczna forma współczynnika wyboru modelu W m po wstawieniu (9.8), (9.9) oraz (9.13) do (9.7), i przy założeniu braku preferencji któregokolwiek z modeli, gdy P(A I) = P(B I), ma postać: W m P(D A, I) P(D α 0, B, I) αmax α min δα 2π. (9.14) Drugi czynnik równania (9.14) to tzw. współczynnik Ockhama, który zapobiega faworyzowaniu bardziej złożonego modelu [5, 9]. 9.3.1. Przykład Do zilustrowania metody wyboru modelu posłużono się danymi dotyczącymi neutronowej składowej promieniowania n+γ kanału H8 reaktora MARIA. Neutrony powstające w wyniku rozszczepień jąder atomowych paliwa jądrowego mają średnie energie rzędu 2 MeV. W przypadku reaktorów termicznych, do których należy reaktor MA- RIA, neutrony są spowalniane do energii rzędu 0.025 ev. Zatem w wiązce występują neutrony o różnych energiach, a ich zakres energetyczny zależy od rodzaju reaktora jądrowego. Ze względu na energię, jak i sposób oddziaływania z materią, neutrony o energiach od kilkuset mev do kilkuset kev zaliczane są do promieniowania o wysokim LET. Natomiast neutrony prędkie o energiach większych od jednego MeV uznawane są za promieniowanie o niskim LET. W przypadku neutronów prędkich częstość dicentryków powinna być zatem liniowo-kwadratową funkcją dawki, a w przypadku neutronów termicznych (energie do kilkuset mev) i epitermicznych (od kilkuset mev do kilkuset kev) liniową. Dane eksperymentalne dotyczące indukcji dicentryków przez neutrony przedstawiono w tabeli 9.4. Na podstawie powyższych danych obliczono parametry krzywych dawka-skutek dla modelu liniowego oraz liniowo-kwadratowego (tabela 9.5) oraz wykreślono odpowiednie krzywe (rys. 9.3). Jak widać na rys. 9.3, początkowe odcinki wygenerowanych krzywych dawkaskutek pokrywają się. W celu określenia bardziej prawdopodobnej charakterystyki 170

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Dawka D n [ Gy ] 0.000 0.008 0.020 0.040 0.060 0.072 0.080 0.120 0.160 Częstość ] Y 0.001 0.003 0.008 0.015 0.021 0.027 0.027 0.042 0.059 [ dic kom Tabela 9.4: Wyniki eksperymentalne dotyczące indukcji dicentryków przez neutrony z kanału H8 reaktora MARIA c± [ SD ] [ β± SD ] [ γ± SD ] dic dic dic kom kom Gy kom Gy 2 Model liniowy 0.0005 ± 0.0001 0.354 ± 0.003 - Model liniowo-kwadratowy 0.0005 ± 0.0003 0.337 ± 0.017 0.160 ± 0.132 Tabela 9.5: Wyniki zastosowania analizy bayesowskiej w dopasowaniu krzywych dla neutronów termicznych 0.60 0.40 Model liniowy Model liniowo-kwadratowy dic/kom 0.20 0.00 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 Dawka [Gy] Rysunek 9.3: Dopasowanie krzywych dawka-skutek dla neutronów termicznych posłużono się bayesowskim współczynnikiem wyboru modelu W m, opisanym wzorem (9.7). Dla modeli: liniowego A: R Ai = α (A) D n,i + c (A) y i ; liniowo-kwadratowego B: R Bi = γ (B) D 2 n,i + β(b) D n,i + c (B) y i ; współczynnik W m przybiera postać [5, 6]: ( ( Ni=1 1 1 exp R W m = 2 Ai ( 1 exp 1 R 2 Bi R2 Ai 2σ 2 0i ( R2 Bi 2σ 2 0i )) )) γ max γ (B) (B) β (B) min max β (B) c (B) σ (B) min max c (B) γ 2π σ (B) min β 2π σ (B) c 2π α (A) max α (A) c (A) min max c (A) σ (A) min α 2π σ (A) c 2π. (9.15) 171

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Na podstawie wzoru (9.15) obliczono wartość współczynnika wyboru modelu (W m = 1.6), która wskazuje na model liniowy jako bardziej prawdopodobny: W m > 1. Takiego wyniku należało oczekiwać na podstawie przeprowadzonej fizycznej charakterystyki wiązki, która wykazała dominujący udział neutronów termicznych o energiach poniżej 100 kev. Także wysoka niepewność współczynnika kwadratowego γ w równaniu dawka-skutek (tabela 9.5) wskazuje, że model liniowo-kwadratowy gorzej opisuje dane dla neutronów termicznych. Oprócz zastosowań w dopasowaniu krzywych teoretycznych, analiza bayesowska bardzo dobrze sprawdza się także w przypadku szacowania składowych dawek pochłoniętych w organizmie człowieka, pochodzących od promieniowania mieszanego n + γ. Składowe promieniowania mieszanego są jak dotąd powszechnie obliczane metodą iteracyjną [12, 18]. Ma ona jednak pewne ograniczenia, z którymi z kolei dobrze radzi sobie metoda bayesowska. 9.4. Ocena dawek składowych promieniowania mieszanego n + γ 9.4.1. Metoda iteracyjna Istotą metody iteracyjnej jest kilkukrotne wykonanie obliczeń dawki pochłoniętej od promieniowania neutronowego i od promieniowania gamma oraz odpowiadających im częstości indukowanych dicentryków. Iteracje te mają na celu osiągnięcie stabilnego wyniku. Początkowo wszystkie dicentryki znalezione w analizowanej próbce krwi traktuje się jako pochodzące od neutronów. Korzystając ze wzoru (9.1), wyznacza się dawkę od neutronów: D n = Y calk c. α Dawkę od promieniowania gamma (D γ ) oblicza się, wykorzystując wartość D n oraz znany z pomiaru fizycznego stosunek dawki od neutronów i kwantów gamma, ρ: D γ = D n ρ. (9.16) Na podstawie wyznaczonej dawki D γ oblicza się następnie częstość dicentryków pochodzących od promieniowania gamma za pomocą parametrów równania krzywej dawka-skutek (tabela 9.2). Do znalezienia częstości dicentryków pochodzących od promieniowania neutronowego (Y n ) wykorzystuje się założenie o addytywności obu tych rodzajów promieniowania w indukcji dicentryków [13]: 172 Y calk = Y n (D n ) + Y γ (D γ ) = Y n+γ (D n + D γ ). (9.17)

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Uzyskaną częstość dicentryków (Y n ) ponownie przelicza się na dawkę pochodzącą od promieniowania neutronowego (D n ). Wykonując serię powtórzeń, aktualizuje się obliczane wielkości, a proces ten trwa aż do momentu znalezienia kompatybilnego rozwiązania dla D n i D γ [12, 18]. Ilość powtórzeń wpływa na dokładność wyników im więcej iteracji zostanie wykonanych, tym wyniki będą bardziej precyzyjne. Rys. 9.4 przedstawia wartości dawek D γ uzyskane w kolejnych iteracjach. Po kilkukrotnym wykonaniu obliczeń wyniki stabilizują się. 0.80 D [Gy] 0.60 0.40 0.20 0 2 4 6 8 10 12 Iteracje Rysunek 9.4: Wyniki dawek pochłoniętych od promieniowania gamma uzyskane w kolejnych iteracjach dla próbki nr 2: 1000 komórek i 33 dicentryki, z zaznaczonymi niepewnościami dawki pochłoniętej, szacowanymi podczas kolejnych kroków W celu przyspieszenia obliczeń autorzy proponują przekształcenie metody iteracyjnej w zapis analityczny [7]. 9.4.2. Metoda analityczna Po zapisaniu metody iteracyjnej w postaci analitycznej uzyskuje się znaczne przyspieszenie wykonywanych obliczeń przez brak konieczności wykonywania serii iteracji. W takim przypadku należy tylko obliczyć odpowiednie wartości wyprowadzonych poniżej równań. W tym celu niezbędna jest znajomość wartości oznaczającej stosunek dawki od neutronów do dawki od promieniowania gamma, który dany jest wzorem (9.16). Ponieważ parametr ρ przyjmuje wartości z zakresu [0, ], nie jest praktyczny w użyciu, dlatego też dokonuje się jego normalizacji i wprowadza wygodniejszy w obliczeniach parametr θ [2]. Mieści się on w zakresie [0, 1] i wyraża się wzorem: θ = D γ D γ + D n = 1 1 + ρ. (9.18) Zakładając, podobnie jak poprzednio, addytywność dawek oraz wstawiając do wzoru (9.17) równania na częstość dicentryków od promieniowania gamma (9.2) i od 173

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska neutronów (9.1), całkowitą częstość aberracji można przedstawić poniższym wzorem [7, 16]: Y calk = c + αd n + βd γ + γd 2 γ. (9.19) Traktując równania (9.18) i (9.19) jako układ równań z dwiema niewiadomymi: D γ i D n oraz dokonując prostych przekształceń, otrzymuje się ostateczne wyrażenia pozwalające obliczyć wartości dawek pochłoniętych [7]: D γ (θ) = D n (θ) = 1 θ θ (α 1 θ θ +β)2 +4γ(Y calk c) (α 1 θ +β) θ 2γ, D γ(θ). Do obliczenia niepewności dawek D n i D γ stosuje się metodę różniczki zupełnej, która bierze pod uwagę zarówno niepewności pochodzące od parametrów krzywych dawka-skutek, jak i niepewność związaną z liczbą przeanalizowanych komórek i znalezionych dicentryków [7]. Metoda analityczna, a tym samym iteracyjna, może być stosowana tylko w przypadku, gdy stosunek dawki pochodzącej od promieniowania neutronowego do dawki od promieniowania gamma jest znany. Problemy z obliczeniem neutronowej i fotonowej składowej dawki pochłoniętej pojawiają się wtedy, gdy charakterystyka mieszanej wiązki nie jest dokładnie znana. Sytuacja taka może zaistnieć choćby podczas przypadkowego napromienienia człowieka, gdy w miejscu pracy nie były prowadzone aktualne pomiary mocy dawki i/lub gdy dana osoba nie posiadała dawkomierza osobistego. W sytuacji nieznajomości dokładnej wartości parametru θ, autorzy proponują zastosowanie metody bayesowskiej opartej na przyjęciu statystycznego rozkładu prawdopodobieństwa opisującego nieznany parametr [7, 16]. 9.4.3. Bayesowska ocena dawek składowych promieniowania mieszanego n + γ Do szacowania wartości dawek pochłoniętych metodą bayesowską niezbędna jest znajomość liczby znalezionych dicentryków n, przeanalizowanych komórek m oraz zależności dawka skutek dla promieniowania neutronowego (9.1) i gamma (9.2), a także stosunek dawek, θ (9.18). Mając dane powyższe informacje, można obliczyć szukane wartości dawek, zapisując w tym celu wzór (9.3) w postaci wygodnej do obliczeń [7, 16]: P(D x θ) = 1 0 L(D x θ)p(θ)dθ, (9.20) gdzie x = {γ, n}, L(D x θ) oznacza bayesowską funkcję wiarygodności, a p(θ) to prawdopodobieństwo a priori. 174

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Funkcja wiarygodności, L(D x θ), dostarcza danych na temat zdarzenia po wykonaniu eksperymentu. W niniejszym przypadku, funkcja wiarygodności może być znaleziona z wykorzystaniem podstaw biofizycznych. Ogólnie rzecz biorąc, po przeanalizowaniu m komórek i znalezieniu n aberracji chromosomowych, oczekiwana liczba dicentryków w komórkach: λ = my calk ma rozkład Poissona [12] i określona jest wzorem [7, 16]: L = (my calk) n e my calk, (9.21) n! gdzie Y calk = n/m to częstość dicentryków. Po rozdzieleniu na poszczególne składowe promieniowania mieszanego n + γ i zastosowaniu odpowiedniego podstawienia wzorów (9.18) i (9.19) w miejsce Y calk, powyższą funkcję wiarygodności (9.21) można zapisać w postaci dwóch odrębnych równań, osobno dla promieniowania gamma i osobno dla neutronów [7, 16]: )) n L(D γ θ) = L(D n θ) = ( ( m c + α 1 θ θ D γ + βd γ + γd 2 γ n! ( ( m c + αd n + β θ 1 θ D n + γ ( θ 1 θ D n n! e m( c+α 1 θ θ D ) γ+βd γ +γd 2 γ ) 2 )) n, (9.22) ( e m c+αd n +β 1 θ θ D n+γ( 1 θ θ D n) 2). (9.23) Prawdopodobieństwo a priori, p(θ), stanowi podstawę analizy bayesowskiej i obejmuje informacje pochodzące spoza danego eksperymentu. Gdy nie jest ono precyzyjnie znane, czyli nie przyjmuje konkretnej wartości, wówczas można je przedstawić w postaci rozkładu prawdopodobieństwa [7, 16], opisującego nieznany parametr, θ. Prawdopodobieństwo a priori może być informatywne bądź nieinformatywne, w zależności od tego, jak dokładnie opisuje rozważany parametr. Jeśli rozkład niesie dokładną informację o zmiennej (np. o wartości oczekiwanej parametru θ), wówczas nazywany jest informatywnym, jeśli zaś opisuje zmienną w sposób bardzo ogólny (np. θ > 50%), wówczas nazywa się go nieinformatywnym. Wyboru rozkładu apriorycznego, p(θ), dokonuje się na podstawie założeń bądź informacji pochodzących np. z innych eksperymentów, czy też wcześniejszych pomiarów. W przypadku ekspozycji na mieszane promieniowanie jonizujące pochodzące z reaktorów jądrowych mogą to być na przykład pomiary uzyskane podczas jego normalnej eksploatacji. Przyjęcie odpowiedniego rozkładu oraz jego wartości oczekiwanej znacząco wpływa na otrzymywane rezultaty. Przypadkowy rozkład aprioryczny może błędnie modyfikować dane, dlatego tak ważne jest opieranie się na logicznych założeniach i pewnych informacjach. Przykładowe rozkłady aprioryczne przedstawiono na rys. 9.5 9.10. 175

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Prior informatywny: Rozkład Gaussa: p(θ) = 1 2πσθ exp ( ( θ θ ) 2 2σ 2 θ ) Prior nieinformatywny: Rozkład dany rów. Avramiego [8]: p(θ) = 1 exp ( aθ β) α = 19; β = 19.55 p( ) p(θ) 0.8 0.85 0.9 0.95 1 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 θ Rysunek 9.5: Rozkład Gaussa z wartością oczekiwaną θ = 0.92 Rysunek 9.6: Rozkład dla θ > 0.80 Rozkład gamma: Rozkład θ θ2 [7]: p(θ) = θk 1 bk Γ(k) exp ( bθ) p(θ) = 6 ( θ θ 2) k = 134.3; b = 145 p(θ) p( ) 0.55 0.65 0.75 0.85 0.95 θ 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Rysunek 9.7: Rozkład gamma z wartością oczekiwaną θ = 0.92 Rozkład beta: p(θ) = Γ(α+β) Γ(α)Γ(β) θα 1 (1 θ) β 1 Rysunek 9.8: Rozkład z wartością oczekiwaną θ = 0.50 Rozkład: p(θ) = 2 1+exp( αθ+β) α =25; β=3 α = 6.5; β = 5.4 p(θ) p(θ) 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 θ Rysunek 9.9: Rozkład beta z wartością oczekiwaną θ = 0.92 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 θ Rysunek 9.10: Rozkład z wartością oczekiwaną θ > 0.50 176

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Mając daną bayesowską funkcję wiarygodności, L(D x θ) ((9.22), (9.23)), oraz dobrany rozkład a priori, p(θ) (patrz rys. 9.5 9.10), można obliczyć rozkład prawdopodobieństwa a posteriori dawki od neutronów i od promieniowania gamma, korzystając z równania (9.20). Przykładowo, stosując rozkład gamma przy szacowaniu dawki od promieniowania gamma, uzyskuje się następujące równanie: P(D γ ) = 1 0 ( ( m c + α 1 θ θ D γ + βd γ + γd 2 γ n! )) n e m( c+α 1 θ θ D ) γ+βd γ +γd 2 γ k 1 bk θ Γ(k) e bθ dθ. Jako wynik zastosowania wzoru (9.20) otrzymuje się rozkład prawdopodobieństwa szukanej wartości dawki w postaci przedstawionej na rys. 9.11. p(d ) 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 D [Gy] Rysunek 9.11: Rozkład szukanej dawki dla promieniowania gamma Wartość szukanej dawki oblicza się następnie ze wzoru na ekstremum rozkładu P(D x θ), rozwiązując równanie [7, 16]: dp(d x ) dd x = 0. Dla tak znalezionej wartości dawki wyznacza się jej niepewność, korzystając w tym celu z formuły Rao-Cramera [7]: σ Dx = 1. d 2 ln P(D x θ) dd 2 x 9.5. Wyniki oceny dawek pochłoniętych W niniejszym rozdziale przedstawione zostały wartości dawek pochłoniętych w napromienionych próbkach krwi uzyskane metodami: fizyczną (tabela 9.6), iteracyjną/ analityczną (tabele 9.7 9.8) i bayesowską (tabele 9.9 9.11). 177

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska Wartości dawek pochłoniętych w napromienionych in vitro próbkach limfocytów krwi obwodowej przedstawia tabela 9.6. Fizyczne pomiary dawek wykonała Pracownia Dozymetrii Promieniowania Mieszanego (PDPM) w Narodowym Centrum Badań Jądrowych w Świerku. Uzyskane wartości dawek podane są wraz z niepewnością rozszerzoną. Według dokumentu EA-4/02 M: 2013, Wyznaczanie niepewności pomiaru przy wzorcowaniu [4], niepewność rozszerzona pomiaru U rozumiana jest jako iloczyn niepewności standardowej pomiaru u(x) i współczynnika rozszerzenia k, (U = ku(x)). Niepewność standardowa pomiaru jest odchyleniem standardowym wartości mierzonej. Współczynnik rozszerzenia przyjmuje wartość zmiennej standaryzowanej, którą można odczytać z tablic rozkładu normalnego dla określonego poziomu ufności α. Dla poziomu ufności α = 0.95 wartość współczynnika rozszerzenia wynosi k = 1.96. Wobec powyższego rzeczywista wartość dawki pochłoniętej znajduje się w przedziale równym podwojonej wartości niepewności rozszerzonej, do oszacowania której przyjęto 95-procentowy poziom ufności. Przyjęcie takiego poziomu ufności oznacza, że istnieje 5% szans na to, że wartość średnia znajduje się poza wyznaczonym 95-procentowym przedziałem ufności. Numer próbki D c ± U [Gy] D γ ± U [Gy] D n ± U [Gy] 1 0.20 ± 0.01 0.184 ± 0.009 0.016 ± 0.001 2 0.50 ± 0.03 0.460 ± 0.028 0.040 ± 0.002 3 0.85 ± 0.04 0.782 ± 0.037 0.068 ± 0.003 Tabela 9.6: Dawki pochłonięte w trzech próbkach krwi wyznaczone metodami dozymetrii fizycznej Wyniki analizy częstości chromosomów dicentrycznych w napromienionych in vitro limfocytach krwi obwodowej oraz obliczone na ich podstawie wartości dawek pochłoniętych promieniowania n + γ dla podanych próbek krwi umieszczono w tabelach 9.7 i 9.8. Obliczenia zostały wykonane przy użyciu współczynników krzywej kalibracyjnej dla promieniowania mieszanego n + γ, przedstawionych w tabeli 9.3. Wyniki wyznaczania dawek D n+γ od promieniowania n + γ metodami dozymetrii fizycznej i biologicznej przedstawiono na rys. 9.12 [15]. Wartości niepewności dawek pochłoniętych w przypadku szacowania metodą biologiczną zależą od ilości przeanalizowanych komórek. Im mniej komórek przeanalizowano, tym wynik obarczony jest większą niepewnością. W przypadku próbki nr 2 liczba przeanalizowanych komórek wyniosła 1000, natomiast w próbce nr 3 było ich 500. Dla porównania w pierwszej próbce przeanalizowano aż 3000 komórek, gdzie niepewność jest znacząco mniejsza. 178

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej Numer próbki Liczba kom. Liczba dic. Częstość dic. [dic/kom] PN dla częstości dic. 1 3000 23 0.008 [0.005 0.012] 2 1000 33 0.033 [0.023 0.046] 3 500 35 0.070 [0.049 0.097] Tabela 9.7: Wyniki analizy częstości dicentryków w trzech napromienionych in vitro próbkach krwi obwodowej, gdzie PN to przedział niepewności, w którym z założonym prawdopodobieństwem 95% mieści się prawdziwa wartość poszukiwanej częstości dicentryków Numer próbki D c [Gy] U [Gy] PN dla D c [Gy] 1 0.16 0.07 [0.10 0.23] 2 0.52 0.14 [0.39 0.66] 3 0.87 0.21 [0.68 1.08] Tabela 9.8: Wyniki obliczeń całkowitej dawki pochłoniętej na podstawie wyników analizy częstości dicentryków oraz krzywej dawka-skutek dla promieniowania mieszanego n + γ, gdzie PN to przedział niepewności 1.0 0.8 DB DF Dawka [Gy] 0.6 0.4 0.2 0.0 Rysunek 9.12: Porównanie dawek całkowitych D n+γ uzyskanych metodą biologiczną (DB) i fizyczną (DF) [15] Stosując metodę bayesowską do oszacowania składowych dawek promieniowania mieszanego kluczowe jest dobranie odpowiedniego rozkładu apriorycznego, który opisuje rozważaną zmienną. Jak już wspomniano, rozkład można dobierać na podstawie przesłanek pochodzących z innych przeprowadzonych eksperymentów czy też z rozważań biorących pod uwagę różne scenariusze napromienienia. W przypadku mieszanej wiązki promieniowania udział poszczególnych składowych można podać dopiero po dokonaniu pomiarów. Jeżeli jednak wypadek radiacyjny w mieszanym polu nastąpił wówczas, gdy nie były prowadzone pomiary kontrolne, charakterystyka wiązki nie 179

Iwona Pacyniak, Maria Kowalska może zostać jednoznacznie określona. Uniemożliwia to dokładne obliczenie składowych dawki pochłoniętej, na jakie narażony został człowiek. Wówczas można rozważać prawdopodobne sytuacje, wykorzystując w tym celu rozkłady aprioryczne. Informatywne, jeśli istnieją choćby minimalne przypuszczenia co do zawartości mieszanej wiązki, bądź też nieinformatywne, gdy dostępne są jedynie bardzo ogólne informacje. W tabelach 9.9 9.11 przedstawiono wartości dawek składowych uzyskane po zastosowaniu kilku różnych priorów z uwzględnieniem współczynników krzywych kalibracyjnych (tabele 9.2 i 9.3). Wyniki uzyskane metodą bayesowską porównano z wynikami metody iteracyjnej, stosując w tym celu błąd względny (BW), a metodę iteracyjną traktując jako metodę odniesienia [15]. D Metoda Y γ Y γ ± U BW D n ± U BW n [Gy] [%] [Gy] [%] Iteracyjna 0.003 0.005 0.133 ± 0.060-0.012 ± 0.005 - Bayesowska Gauss 0.92 0.003 0.005 0.141 ± 0.075 6 0.012 ± 0.006 0 Gauss 0.80 0.002 0.001 0.069 ± 0.032 48 0.002 ± 0.008 83 Beta θ = 0.92 0.003 0.005 0.127 ± 0.112 5 0.014 ± 0.010 17 Rozkład gamma 0.003 0.005 0.120 ± 0.128 10 0.014 ± 0.010 17 Avrami θ > 0.80 0.003 0.005 0.132 ± 0.151 1 0.014 ± 0.010 17 6(θ θ 2 ) 0.001 0.008 0.015 ± 0.067 89 0.020 ± 0.012 67 Avrami θ > 0.50 0.002 0.007 0.070 ± 0.100 47 0.017 ± 0.010 42 θ > 0.50 0.002 0.007 0.083 ± 0.183 38 0.017 ± 0.010 42 PRIOR Tabela 9.9: Wyniki uzyskane dla próbki 1: 23 dicentryki, 3000 komórek [15] D Metoda Y γ Y γ ± U BW D n ± U BW n [Gy] [%] [Gy] [%] Iteracyjna 0.018 0.015 0.466 ± 0.133-0.041 ± 0.016 - Bayesowska Gauss 0.92 0.018 0.015 0.471 ± 0.144 1 0.041 ± 0.018 0 Gauss 0.80 0.008 0.025 0.280 ± 0.102 40 0.070 ± 0.024 71 Beta θ = 0.92 0.017 0.018 0.453 ± 0.243 3 0.054 ± 0.036 32 Rozkład gamma 0.017 0.022 0.448 ± 0.324 4 0.057 ± 0.032 39 Avrami θ > 0.80 0.020 0.020 0.488 ± 0.389 5 0.055 ± 0.034 34 6(θ θ 2 ) 0.002 0.031 0.091 ± 0.183 80 0.086 ± 0.034 110 Avrami θ > 0.50 0.009 0.026 0.306 ± 0.398 34 0.072 ± 0.034 76 θ > 0.50 0.018 0.027 0.472 ± 0.806 1 0.076 ± 0.038 85 PRIOR Tabela 9.10: Wyniki uzyskane dla próbki 2: 33 dicentryki, 1000 komórek [15] 180

9. Zastosowanie statystyki bayesowskiej w dozymetrii biologicznej D Metoda Y γ Y γ ± U BW D n ± U BW n [Gy] [%] [Gy] [%] Iteracyjna 0.045 0.025 0.794 ± 0.191-0.069 ± 0.026 - Bayesowska Gauss 0.92 0.046 0.025 0.798 ± 0.204 1 0.070 ± 0.018 1 Gauss 0.80 0.022 0.048 0.534 ± 0.167 33 0.133 ± 0.042 93 Beta θ = 0.92 0.042 0.035 0.775 ± 0.310 2 0.097 ± 0.075 41 Rozkład gamma 0.044 0.037 0.782 ± 0.404 2 0.104 ± 0.067 51 Avrami θ > 0.80 0.049 0.035 0.828 ± 0.404 4 0.098 ± 0.069 42 6(θ θ 2 ) 0.005 0.065 0.212 ± 0.412 73 0.182 ± 0.069 164 Avrami θ > 0.50 0.049 0.035 0.628 ± 0.828 21 0.144 ± 0.071 109 θ > 0.50 0.048 0.057 0.820 ± 0.537 3 0.159 ± 0.079 130 PRIOR Tabela 9.11: Wyniki uzyskane dla próbki 3: 35 dicentryków, 500 komórek[15] Pierwsze dwie kolumny w tabelach 9.9 9.11 przedstawiają obliczone częstości dicentryków, a kolejne cztery to odpowiednio wartości otrzymanych dawek wraz z niepewnościami rozszerzonymi U oraz błąd względny. Zastosowane w metodzie bayesowskiej priory odzwierciedlają różne stosunki dawek składowych w dawce całkowitej, które wykorzystano do rozważania hipotetycznej sytuacji przypadkowego narażenia człowieka na promieniowanie n+γ. Początkowo rozpatrzono przypadek, w którym charakterystyka wiązki była znana. Wobec tego zastosowano aprioryczne rozkłady informatywne, niosące dokładną informację o wartości oczekiwanej parametru θ, oznaczającego stosunek składowych dawek promieniowania n+γ. Wyniki uzyskane po zastosowaniu rozkładów informatywnych, tj. Gaussa, beta i gamma z wartością oczekiwaną θ = 0.92, bardzo dobrze odzwierciedlają dawki obliczone metodą iteracyjną, różniąc się o ok. 1% do ok. 10%. Im dokładniejsza jest wartość parametru θ, tym dokładniejsze są uzyskane wyniki, co widać, porównując rozkład Gaussa dla θ = 0.92 i dla θ = 0.80. Chociaż oba priory przedstawiają znaczny udział promieniowania gamma w dawce całkowitej, to wyniki dla wartości θ = 0.80 różnią się od rzeczywistych od około 30% do 50% w przypadku promieniowania gamma i około 70% do 100% dla promieniowania neutronowego [15]. Tak duża różnica wynika stąd, że w przyjętym priorze zakłada się 80-procentowy udział dawki od promieniowania gamma. W związku z tym dawka od neutronów stanowi około 20% dawki całkowitej, podczas gdy w rzeczywistości w przeprowadzonym eksperymencie dawka od neutronów wynosiła tylko 8%. Gdyby podobnie jak powyżej założyć znaczny udział promieniowania gamma w dawce całkowitej, wynoszący ok. 80% lub nawet więcej, informacja ta wskazywałaby na zastosowanie priora nieinformatywnego. Taką sytuację można opisać wieloma rozkładami apriorycznymi. W niniejszej pracy zaproponowano rozkład dany równaniem Avramiego [8] (patrz rys. 9.6). Rozkład ten dobrze określa dawkę od promienio- 181