Niepełnosprawność intelektualna stan badań a możliwości diagnostyki molekularnej Agnieszka Charzewska Zakład Genetyki Medycznej Instytut Matki i Dziecka
Niepełnosprawność intelektualna (NI, ID) zaburzenie rozwojowe ujawniające się przed 18 rokiem życia, polegające na znacznym obniżeniu ogólnego poziomu funkcjonowania intelektualnego, któremu towarzyszy deficyt w zakresie zachowań adaptacyjnych: -umiejętność porozumiewania się, -sprawność w zakresie samoobsługi, -radzenie sobie z czynnościami dnia codziennego -sprawności interpersonalnych -umiejętności podejmowania decyzji (kierowanie sobą) -dbania o własne zdrowie i bezpieczeństwo -radzenie sobie w szkole -organizowanie czasu wolnego -radzenie sobie w pracy
NI Częstość występowania - 2% populacji generalnej Częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1.4/1) - NI sprzężona z chromosomem X (XLID) W populacjach zachodnich przeważa autosomalna dominująca NI (mutacje de novo, częściej na chromosomie odojcowskim), w populacjach krewniaczych (Bliski Wschód) przeważa autosomalna recesywna postać NI NI towarzyszy iloraz inteligencji poniżej 70 punktów na skali IQ Wechslera: 69 55 - NI w stopniu lekkim poziom intelektualny charakterystyczny dla 10-12 roku życia. Ta forma deficytu intelektualnego stanowi najwięcej, ok. 85% rozpoznań. 54 35 - NI w stopniu umiarkowanym - funkcjonowanie intelektualne na poziomie 6-9 roku życia. Częstotliwość występowania ok. 10% z wszystkich 4 typów upośledzenia. 34 20 - NI w stopniu znacznym - poziom rozwoju 3-6-latka. Ok. 4-5 roku życia zauważalne opóźnienie rozwoju psychofizycznego. poniżej 20 - NI w stopniu głębokim - poziom funkcjonowania odpowiadający max. 3 roku życia.
Genetyczne podłoże NI Aberacje chromosomowe i submikroskopowe Aneuploidie trisomia 21,13,18; 45X0,47XXY,47XXX Zespoły mikrodelecyjne: z.digeorge a (22q11.2), Wiliamsa, Smitha- Magenisa, Millera- Diekera, Rubinsteina- Taybi ego Pradera-Willi ego i Angelmana Subtelomerowe 1p36; 22q13.3 Monogenowe autosomalne (700 genów) Dominujące nerwiakowłókniakowatość typu 1 z. Noonan stwardnienie guzowate Recesywne fenyloketonuria galaktozemia homocystynuria choroba Taya-Sachsa Monogenowe sprzężone z chromosomem X (XLID - 100 genów) Specyficzne z. Westa z.retta z.coffin-lowry ego Niespecyficzne - NSXLID Z. łamliwego chromosomu X (FraX) 2% NI, 10% chłopców z NI Dysregulacja szlaków komórkowych związanych z: Synaptogenezą, funkcją synaps Neurogenezą, migracją neuronalną Regulacją ekspresji genów (transkrypcji, translacji, remodelingu chromatyny)
Podejścia diagnostyczne w NI Badania cytogenetyczne Badania molekularne Kariotyp Mikromacierz (arraycgh) MLPA FISH Analiza sprzężeń Sekwencjonowanie
Analiza sprzężeń i mapowanie genów chromosom odojcowski chromosom odmatczyny crossing-over gamety A gen choroby B, C markery genetyczne
Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X (z. Partingtona) mutacja w genie ARX - analiza sprzężeń
MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification
Niespecyficzna NI sprzężona z chromosomem X (NS-XLID) duplikacja w genie IL1RAPL1 - analiza MLPA IL1RAPL1 ex 6
Mikromacierze DNA
Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X - duplikacja w genie KIAA2022 analiza mikromacierzowa
NGS (next generation sequencing) 1. Przygotowanie biblioteki 2. Tworzenie klastrów 3. Sekwencjonowanie Illumina - HiSeq
Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X delecja 7nt w genie OPHN1 - sekwencjonowanie OPHN1 c.[=];[0] OPHN1 c.[720-727del];[0] OPHN1 c.[720-727del];[=] OPHN1 c.[720-727del];[=] OPHN1 c.[720-727del];[0] OPHN1 c.[720-727del];[0] OPHN1 c.[720-727del];[0]
Allele drop-out jako częsta przyczyna błędów sekwencjonowania
NGS i analiza zmian liczby kopii (CNV) i utraty heterozygotyczności (LOH) CNV LOH
Podsumowanie Niepełnosprawność intelektualna (NI) występuje z częstością 2% w populacji. Jest to heterogenna grupa chorób neurorozwojowych, którą należy traktować jako zbiór chorób rzadkich Na NI częściej chorują mężczyźni niż kobiety, co związane jest z występowaniem NI sprzężonej z chromosomem X NI jest skutkiem dysregulacji szlaków komórkowych związanych z: - synaptogenezą i funkcją synaps - neurogenezą i migracją neuronalną - regulacją ekspresji genów Podłoże genetyczne NI stanowią zmiany w DNA na różnych poziomach organizacji genomu - od aberacji chromosomowych, przez zespoły mikrodelecyjne, aż do chorób monogenowych. Najczęstszą przyczyną NI jest zespół Downa, natomiast najczęstszą monogenową przyczyną NI jest zespół FraX. Zaleca się przesiewowe badanie w kierunku FraX u wszystkich pacjentów z NI NGS jest obecnie najbardziej efektywną techniką diagnozowania NI i umożliwia kompleksowe badanie genomu, obok mutacji punktowych także rearanżacje (delecje i duplikacje)