Program nauczania przedmiotu: Genetyka kliniczna. Dla studentów II roku I i II Wydziału Lekarskiego UM w Lublinie, semestr letni 2016/2017

Transkrypt

1 Program nauczania przedmiotu: Genetyka kliniczna Dla studentów II roku I i II Wydziału Lekarskiego UM w Lublinie, semestr letni 2016/2017 Lp. Temat Zakres treści PREZENTACJE WSTĘP DO GENETYKI KLINICZNEJ Zasady i regulamin zajęć. Podstawowe definicje pojęć genetyki klinicznej genetyka medyczna i kliniczna, kwas nukleinowy, replikacja DNA, polimeraza DNA, helikaza, ligaza DNA, gen, allel, allele kodominujące, ekson, intron, transkrypcja, odwrotna transkrypcja, polimeraza RNA, promotor, enhancer, silencer, translacja, kod genetyczny, kodon, antykodon, ekspresja genu, homozygota, heterozygota, hemizygota, chromatyna, chromosom, genom, genotyp, fenotyp, haplotyp, mitoza, mejoza, mutacja, polimorfizm (polimorfizm pojedynczego nukleotydu, SNP), antycypacja genetyczna. Geny dla mikrorna rodzaje, przykłady, funkcja fizjologiczna, zaburzenia (mechanizmy aktywacji lub inaktywacji). Znaczenie genetyki klinicznej w medycynie, współczesne kierunki rozwoju genetyki. ELEMENTY GENETYKI MOLEKULARNEJ. MUTAGENEZA Z ĆW. 1 Koncepcje regulacji ekspresji genów, zjawiska sprzężenia i współdziałania genów (epistaza, penetracja i ekspresja, poligeny, plejotropia, komplementacja). Czynniki epigenetyczne. Dziedziczenie epigenetyczne. Imprinting. Aspekty kliniczne: zespół Angelmana i Pradera-Willego, Molekularne podłoże mutagenezy; mutacje oraz czynniki mutagenne: -mutacje punktowe [=genowe] (tranzycja, transwersja, mutacje: missensowne, nonsensowne, zmiana ramki odczytu) -czynniki mutagenne fizyczne (promieniowanie jonizujące, ultrafioletowe, wysoka temperatura) -czynniki mutagenne chemiczne (czynniki alkilujące i arylujące, poliaromatyczne węglowodory, barwniki akrydynowe, analogi zasad azotowych, reaktywne formy tlenu) -czynniki mutagenne biologiczne -czynniki genotoksyczne. -definicje mutacji germinalnej, somatycznej, konstytucyjnej, mutacji de novo -efekt mutacji w zależności od lokalizacji (mutacje w promotorach, regionach regulatorowych, intronach i eksonach)

2 3. CHOROBY CHROMOSOMOWE I Z ĆW CHOROBY CHROMOSOMOWE II Z ĆW METODY MOLEKULARNE Z ĆW. 4 -morfologia chromosomów, euchromatyna i heterochromatyna, kariotyp i kariogram -aberracje chromosomowe liczbowe (poliploidie i aneuploidie) -aberracje chromosomowe strukturalne (translokacje wzajemne i robertsonowskie, inwersje, insercje, delecje interstycjalne i dystalne, mikrodelecje, duplikacje i mikroduplikacje, izochromosomy, chromosomy dwucentromerowe, chromosomy pierścieniowe, chromosomy markerowe), -przyczyny powstawania aberracji chromosomowych, -miejsca łamliwe chromosomów (aberracje chromatydowe, mozaikowatość, disomia jednorodzicielska), -przebieg badania cytogenetycznego (pobranie materiału, hodowla komórkowa, kończenie hodowli, wykonanie preparatów cytogenetycznych), -metody analizy chromosomów: analiza prążkowa metody barwienia chromosomów i ich zastosowanie, zasady analizy kariotypu, zasady opisu kariotypu wg systemu ISCN. -wskazania do badania kariotypu -identyfikacja chromatyny płciowej aspekt historyczny Wybrane zespoły uwarunkowane aberracjami chromosomowymi: -aberracje liczbowe autosomów i poliploidie (zespół Downa, zespół Edwardsa, zespół Patau, triploidia), -aberracje liczbowe chromosomów płci (zespół Turnera i jego warianty, zespół Klinefeltera, kobiety 47,XXX, mężczyźni 47, XYY, pacjenci z odwróceniem płci rola genu SRY), -zespoły chorobowe uwarunkowane aberracjami strukturalnymi (zespół cri-duchăt), zespoły mikrodelecyjne (zespół Wolfa-Hirschhorna, zespół Williamsa, zespół Beckwith-Wiedemanna) Pobieranie materiału biologicznego, przechowywanie i transport próbek. -izolacja DNA i RNA -ocena ilościowa i jakościowa wyizolowanych kwasów nukleinowych -łańcuchowa reakcja polimerazy, PCR (przebieg, zastosowanie, warianty), reverse transcription-pcr, real time PCR, PCR multipleks -enzymy restrykcyjne, -RFLP, PCR-RFLP -technika MLPA -sekwencjonowanie DNA (metoda Sangera, sekwencjonowanie automatyczne). -hybrydyzacja kwasów nukleinowych (sondy wykorzystywane w hybrydyzacji, hybrydyzacja in situ FISH, metoda CGH, technika hybrydyzacji do mikromacierzy (acgh), mikromacierze ekspresyjne, mikromacierze SNP)

3 6. CHOROBY JEDNOGENOWE I Z ĆW CHOROBY JEDNOGENOWE II Z ĆW CHOROBY JEDNOGENOWE III. CHOROBY WIELOCZYNNIKOWE Z ĆW IMMUNOGENETYKA Z ĆW. 8 Prawa Mendla, typy dziedziczenia. Choroby jednogenowe autosomalne dominujące: achondroplazja, zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Aperta, zespół policystycznych nerek dorosłych, choroba Charcot-Marie-Tooth typ 1A, rodzinna hipercholesterolemia, wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta) typ 1, dysplazja obojczykowo-czaszkowa, zespół Treacher-Collins. Choroby jednogenowe autosomalne recesywne: mukowiscydoza, wrodzony przerost nadnerczy, rybia łuska - lamellar ichtyosis LI1, dysplazja diastroficzna, hemoglobinopatie i talasemie. Genetycznie uwarunkowane choroby metaboliczne: defekty metabolizmu aminokwasów albinizm, alkaptonuria, fenyloketonuria, hiperglicynemia nieketotyczna, homocystynuria defekty cyklu mocznikowego niedobór transkarbamoilazy ornitynowej zaburzenia metabolizmu lipidów MCAD, zespół Smitha-Lemliego-Opitza defekty przemiany węglowodanów galaktozemia choroby peroksysomalne zespół Zellwegera Zaburzenia przemiany puryn zespół Lescha-Nyhana Zaburzenia przemiany metali ciężkich: hemochromatoza, choroba Wilsona Mukopolisacharydozy: choroba Huntera, choroba Gauchera typ II, choroba Tay-Sachsa Choroby jednogenowe sprzężone z chromosomem X: dystrofia mięśniowa Duchenne a i Beckera, zespół Retta, hemofilie A i B, daltonizm. Rodzinne występowanie powszechnych chorób wieku dorosłego. Molekularne podstawy nadciśnienia. Genetyczna patogeneza chorób: miażdżycy, cukrzycy. choroby Alzheimera i schizofrenii. Choroby wywołane zwiększoną liczbą powtórzeń trójnukleotydowych: choroba Huntingtona, zespół łamliwego chromosomu X. Immunogenetyka. Rekombinacja V(D)J i adaptacyjna odpowiedź immunologiczna -geny immunoglobulin i różnorodność przeciwciał, -mechanizm rekombinacji V(D)J, -regulacja epigenetyczna monoallelicznej rekombinacji i ekspresji, wykluczenie alleliczne, -składanie funkcjonalnego łańcucha ciężkiego, składanie funkcjonalnego łańcucha lekkiego, -zmiana klas Ig i różnorodność przeciwciał. -geny receptorów TCR, różnorodność receptorów TCR -geny głównego układu zgodności tkankowej -główne funkcje i różnice między MHCI i MHCII -zespół DiGeorge'a Dziedziczenie grup krwi - układ ABO, Rh

4 10. Genetyczne podstawy onkogenezy Z ĆW. 9 Podstawy genetyki nowotworów. Cechy komórek nowotworowych; transformacja nowotworowa i jej etapy (preinicjacja, inicjacja, promocja, progresja); czynniki zewnętrzne wpływające na karcynogenezę (mutagenne: chemiczne, fizyczne, biologiczne. Rola zakażeń wirusowych, przykłady); czynniki genetyczne: onkogeny, geny supresorowe, geny mutatorowe, tor mutacyjny. Cykl komórkowy a transformacja nowotworowa (geny kodujące białka regulatorowe cyklu, punkty kontrolne cyklu). Transformacja nowotworowa a apoptoza (geny pro- i antyapoptotyczne), unieśmiertelnienie komórek nowotworowych. Rozwój unaczynienia guza (przełom angiogenny, czynniki pro- i antyangiogenne). Przerzutowanie mechanizmy, rodzaje przerzutów. Diagnostyka molekularna; czynniki diagnostyczne, prognostyczne i predykcyjne w nowotworach Nowotwory dziedziczne człowieka i choroby dziedziczne predysponujące do nowotworów. Ataksja teleangiektazja, wczesna diagnostyka nosicielstwa, rola cytogenetyki (translokacja chromosomów 7 i 17) i biologii molekularnej (mutacja ATM) w diagnostyce nowotworu. Rak piersi, znaczenie dziedzicznych dominujących mutacji BRCA1 i BRCA2 o wysokiej penetracji. Testy predyspozycji do choroby nowotworowej, aplikacja testów w praktyce poradnianej. Aspekt etyczno-lekarski skutków porady. Rak jelita grubego (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego - HNPCC) rola dziedzicznych germinalnych mutacji (MSH2 oraz MLH1) o wysokiej penetracji w etiopatogenzie nowotworu. Rodzinna polipowatość gruczolakowata FAP i rola genu supresorowego APC, rola badań nosicielstwa krewnych I stopnia w profilaktyce nowotworu. Zespół Li-Fraumeni i mutacje genu TP53 w chorobach nowotworowych. Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej - MEN Znaczenie mutacji w genie MEN-1 w identyfikacji nosicielstwa wśród krewnych I stopnia. Neurofibromatoza typu I (choroba von Recklinghausena) mutacja germinalna w genie NF1 znaczenie diagnostyki mutacji w diagnostyce. Neurofibromatoza typu II mutacja genu NF2 - znaczenie diagnostyki mutacji w diagnostyce oraz profilaktyce, możliwość wytypowania grupy osób podwyższonego ryzyka choroby (dzieci osób chorych). Retinoblastoma (siatkówczak) mutacja w genie RB Teoria Knudsona. Znaczenie delecji regionu 13q14 we wczesnej diagnostyce choroby. Guz Wilmsa, mutacje w genie supresorowym WT1 oraz genie WT Choroba von Hippla-Lindaua, mutacje w genie VHL. Opieka nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe piersi i jajnika.

5 1 GENETYKA POPULACYJNA Z ĆW PORADNICTWO GENETYCZNE Z ĆW. 11 Zasady konstrukcji rodowodów. Dziedziczenie różnej liczby cech, dziedziczenie cech ilościowych, niezależne dziedziczenie cech (częstość występowania alleli w populacji, prawo Hardy'ego-Weinberga i odchylenia od tego prawa). Czynniki wpływające na pierwotną i wtórną równowagę genetyczną populacji. Efekt założyciela. Dryft genetyczny. Genetyczne wąskie gardło. Szacowanie ryzyka choroby genetycznej (częstość występowania genotypów). Zasady poradnictwa genetycznego, planowanie badań i konsultacji specjalistycznych. Porada genetyczna. Ocena dysmorfologiczna fenotypu pacjenta. Poradnictwo w niepłodności i niepowodzeniach prokreacji. Inwazyjna i nieinwazyjna diagnostyka przedurodzeniowa. Wrodzone wady cewy nerwowej. 13. PRACOWNIA CYTOGENETYCZNA 14. PRACOWNIA MOLEKULARNA 15. ASPEKTY PRAWNE, SPOŁECZNE I MORALNO-ETYCZNE NOWOCZESNEJ GENETYKI DYSKUSJA PANELOWA ćw. 1