Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI NIEDOKRWISTOŚCI POKRWOTOCZNE - ostre - przewlekłe NIEDOKRWISTOŚCI ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI SYNTEZY HEMOGLOBINY I/LUB WYTWARZANIA ERYTROCYTÓW - niedoborowe - megaloblastyczne - hipo- lub aplastyczne - o złoŝonej etiologii NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE - wrodzone - nabyte OBJAWY NIEDOKRWISTOŚCI objawy podmiotowe - niemowlęta i małe dzieci : mniejsza aktywność, senność, rozdraŝnienie, utrata łaknienia - starsze dzieci : osłabienie, zmęczenie, bóle i zwroty głowy, plamy w polu widzenia, szum w uszach, kołatanie serca objawy przedmiotowe - bladość powłok skórnych ew. Ŝółtaczka lub woskowoŝółte zabarwienie skóry - bladość spojówek i śluzówek - nadŝerki w kącikach ust, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, łamliwość paznokci, łamliwość włosów - tachykardia, czynnościowy szmer skurczowy nad koniuszkiem serca WAśNE! Zwrócić uwagę na objawy skazy krwotocznej oraz powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i/lub śledziony BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ I. stęŝenie hemoglobiny ( Hb ) we krwi noworodek 13,7-20,0 g% ( 8,49-12,5 mmol/l ) 3 miesiące 9,5-14,5 g% ( 5,89-8,99 mmol/l ) 6 miesięcy - 6 lat 10,5-14,0 g% ( 10,5-14,0 mmol/l ) powyŝej 6 r. Ŝ. 11,0-16,0 g% ( 6,82-9,92 mmpl/l ) hematokryt noworodek 45-65% 3 miesiące 31-41% 6 miesięcy - 6 lat 33-42% powyŝej 6 r. Ŝ. 34-47% średnie stęŝenie Hb w krwince czerwonej ( MCHC ) niemowlęta i małe dzieci 30-32 g/dl ( 19-20 mmol/l ) starsze dzieci i młodzieŝ 32-36 g/dl ( 20-22 mmol/l ) średnia objętość krwinki czerwonej ( MCV ) 80-94 femtolitrów (fl) średnia masa Hb w krwince czerwonej ( MCH ) 27-34 pg ( 1,7-2,1 fmol ) rozpiętość rozkładu objętości erytrocytów ( RDW ) 11,5-14,5% BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ II BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ III liczba leukocytów; rozmaz krwi obwodowej : odsetek granulocytów, limfocytów i monocytów i ich morfologia obecność erytroblastów morfologia erytrocytów liczba płytek krwi : 150-350 x 10 9 /l retykulocyty : 5-15%o stęŝenie Ŝelaza w surowicy : 14,9-21,5 umol/l ( 80-120 ug% ) całkowita zdolność wiązania Ŝelaza (TIBC) / średnie stęŝenie transferyny: 52-64 umol/l ( 290-360 ug% ) stopień wysycenia surowicy Ŝelazem : 20-30% wchłanianie Ŝelaza : < 17,9 umol / l, tj. < 100 ug% stęŝenie kwasu foliowego w surowicy : 3-15 ng/ml oporność osmotyczna krwinek czerwonych : - początek hemolizy 0,42-0,46% NaCl - całkowita hemoliza 0,28-0,32% NaCl odczyn antyglobulinowy Coombsa : - bezpośredni + (powierzchnia erytrocytów pokryta niepełnymi p-ciałami) - pośredni + (obecność wolnych autoprzeciwciał typu ciepłego we krwi) rozmaz szpiku (mielogram);
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śelaza Przyczyna główna - niedostateczna ilość Ŝelaza w posiłkach Czynniki sprzyjające - duŝe zapotrzebowanie na Ŝelazo - skąpe zapasy Ŝelaza, zwłaszcza u wcześniaków, dzieci z niską urodzeniową masą ciała, dzieci z ciąŝy mnogich i dzieci wieloródek Charakterystyczne objawy - zmiany troficzne błon sluzowych, paznokci i włosów Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych - mikrocytoza, anizocytoza (róŝna wielkość), poikilocytoza (róŝny kształt), hipochromia, anulocyty - obniŝone MCV i MCHC - obniŝone stęŝenie Fe i stopień wysycenia Fe, wzrost TIBC i wchłaniania Ŝelaza po obciąŝeniu doustnym - Ŝywa, ale zahamowana w dojrzewaniu erytropoeza Prawidłowe erytrocyty krwi obwodowej NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śelaza RóŜnicowanie - niedokrwistość śródzakaźna - niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego Zapobieganie - karmienie piersią - prawidłowe Ŝywienie ( jarzyny, Ŝółtko, mięso ) - 2 mg Fe/kg m.c./dzień od 2 m.ŝ. u wcześniaków, dzieci z niską urodzeniową masą ciała, dzieci z ciąŝy mnogich i dzieci wieloródek Erytrocyty krwi obwodowej u chorego z niedokrwistością spowodowaną niedoborem Ŝelaza Leczenie - doustnie 4-6 mg Fe/kg m.c./dzień przez 2-3 miesiące nie przekraczając 100-150 mg/dzień do 14 r.ŝ. - domięśniowo tylko w przypadku nietolerancji Fe podawanego doustnie lub zaburzeń wchłaniania jelitowego (Ferrum Hausman, Ferrum Lek, Jectofer, 100 mg Fe/amp.) - korekta sposobu odŝywiania dziecka - z reguły nie stosuje się przetoczeń koncentratu erytrocytarnego! NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Przyczyny - niedobór kwasu foliowego - u dzieci często! - niedobór witaminy B 12 - u dzieci rzadko Przyczyny niedoboru kwasu foliowego > niedobory pokarmowe - karmienie wyłącznie mlekiem, zwłaszcza kozim - karmienie wyłącznie gotowanymi posiłkami - atrepsja, w tym spowodowana zaburzeniami wchłaniania - niektóre diety eliminacyjne, np. w fenyloketonurii > zwiększone zapotrzebowanie - wcześniactwo - przewlekła niedokrwistość hemolityczna > zwiększona utrata kwasu foliowego - przelekłe dializy Charakterystyczne objawy - woskowoŝółte zabarwienie skóry, dyskretna skaza krwotoczna, obrzęki, powiększenie wątroby i/lub śledziony Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych - makrocyty i megalocyty w rozmazach krwi obwodowej (MCV > 100 fl) - nieznaczna małopłytkowość i neutropenia - w szpiku erytropoeza megaloblastyczna, olbrzymie metamielocyty i pałeczki oraz nietypowe postacie megakariocytów - stęŝenie kwasu foliowego w surowicy poniŝej 3 ng/ml - zwiększone wydalanie kwasu formiminoglutaminowego ( FIGLU ) z moczem po doustnym obciąŝeniu 10 g L-histydyny
Prawidłowa erytropoeza Erytrocyty krwi obwodowej w niedokrwistości megaloblastycznej NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Erytropoeza megaloblastyczna NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE - niewydolność układu krwiotwórczego Przyczyny - genetyczne ( rzadziej ) - niewydolności wrodzone - czynniki chemiczne, fizyczne lub infekcyjne ( częściej ) niewydolności nabyte Charakterystyczne objawy > nabyta niedokrwistość aplastyczna - niedokrwistość, skaza krwotoczna, zakaŝenia > wrodzona niedokrwistość aplastyczna Fanconiego (FA) - niedokrwistość, skaza krwotoczna, zakaŝenia - hiperpigmentacja, mikrocefalia, hipogenitalizm, brak kości promieniowych i inne wady wrodzone - transformacja w kierunku ostrej białaczki szpikowej Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych - zmniejszona liczba lub brak retykulocytów, granulocytopenia, trombocytopenia - komórkowość szpiku znacznie zmniejszona lub szpik pusty, w szpiku obecne wyłącznie komórki limfoidalne - w FA, takŝe zwiększona łamliwość chromosomów, podwyŝszone stęŝenie HbF i Epo oraz 13 typów mutacji FANC A, B, C, D1/(BRCA2), D2, E, F, G (CRCC9), I (KIAA 1794), J (BACH1/BRIP1), L (PHF9/POG), M (Hef) i N (PALB2) Leczenie - doustnie kwas foliowy 5-15 mg/dzień - w zespołach zaburzeń wchłaniania jelitowego doŝylnie Leucovorin Calcium 2-5 mg/dzień przez ok. 10 dni
Prawidłowy mielogram Preparat histopatologiczny trepanobioptatu szpiku - aplazja utkania krwiotwórczego i hiperplazja komórek tłuszczowych NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE - niewydolność szpiku Typy nabytej niedokrwistości aplastycznej (wg Camitty): - umiarkowana (komórkowość szpiku < 50% oraz co najmniej 2 spośród 3 kryteriów: Hb < 10g/dl, ANC 0.5-1.5x10 9 /l i płytki 20-50x10 9 /l) - cięŝka (komórkowość szpiku < 25% oraz co najmniej 2 spośród 3 kryteriów: ANC < 0.5x10 9 /l, płytki < 20x10 9 /l, retikulocyty < 10x10 9 /l) - bardzo cięŝka (ANC < 0.2x10 9 /l) RóŜnicowanie - ostra białaczka limfoblastyczna lub mieloblastyczna - zespół mielodysplastyczny - małopłytkowość nabyta Leczenie cięŝkiej i bardzo cięŝkiej nabytej niedokrwistości aplastycznej - allogeniczna transplantacja szpiku - leczenie z wyboru! - leczenie immunosupresyjne ( ALG/ATG, CsA, KS ) + HGF (G-CSF, GM-CSF) SAA 05 Study M. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT BM vsaa SAA BM MSD-BMT. IST ALG/ATG CSA G-CSF response diagnosis 2 weeks day 112 CR: CSA z red. o 10% / miesiąc PR: CSA przez 12 miesięcy NR: poszukiwanie dawcy (MD, MMD), jeśli po 6 m-cach nadal NR EWOG-SAA Consensus: postępowanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku wśród rodzeństwa i z niekorzystną odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne Wszczęcie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili rozpoznania SAA; W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po upływie 4 miesięcy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10 Jeśli brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po 6 miesiącach przeprowadzić transplantację szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego częściowo zgodnego w HLA; Jeśli po upływie 12 miesięcy leczenia immunosupresyjnego stwierdza się tylko częściową remisję SAA, wtedu rozwaŝyć transplantację szpiku od zgodnego dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia immunosupresyjnego; ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z NIEDOKRWISTOŚCIĄ FANCONIEGO (FA) Wskazania : - metoda leczenia z wyboru Termin transplantacji : - między 5-10 r.ŝ. u chorych z genotypem FANCC IVS4 lub mutacją exonu 14 - u pozostałych pacjentów, gdy rozwija się pancytopenia (Hb<8 g/dl, ANC<0,5x10 9 /L, płytki<20x10 9 /L) i pojawia się potrzeba transfuzji Dawca komórek krwiotwórczych : - optymalny dawca MSD, u którego wykluczono FA! - dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10) - dawca częściowo zgodny (MMD) (CP)
NIEDOKRWISTOŚĆ HIPOPLASTYCZNA WRODZONA TYPU DIAMONDA-BLACKFANA Przyczyna - występowanie rodzinne, prawdopodobnie dziedziczy się się jako cecha autosomalna domnująca Charakterystyczne objawy - niedokrwistość wkrótce po urodzeniu ( u 75% dzieci do 4 m.ŝ. ) - bez skazy krwotocznej i zakaŝeń - niski wzrost, szeroka nasada nosa, płowe włosy, wady kośćca Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych - brak lub znaczne obniŝenie liczby retykulocytów - normochromia - wysokie stęŝenie Ŝelaza w surowicy - brak współistniejacej granulo- i trombocytopenii - w szpiku wybiórcza depresja układu czerwonokrwinkowego Leczenie - kortykosteroidy - w przypadku oporności na kortykosteroidy lub kortykosteroidozaleŝności z powikłaniami - allogeniczna transplantacji szpiku Hipoplastyczna erytropoeza u dziecka z niedokrwistościa Blackfana-Diamonda ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZONĄ NIEDOKRWISTOŚCIĄ HIPOPLASTYCZNĄ BLACKFANA-DIAMONDA NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU CHORÓB ROZROSTOWYCH UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO Wskazania : - oporność na kortykosteroidoterapię (ok. 50%) - kortykosteroidozaleŝność z powikłaniami terapii Dawca komórek krwiotwórczych : - optymalny dawca MSD - dawca niespokrewniony (MD) - dawca rodzinny częściowo zgodny (MMD) Termin transplantacji : - wkrótce po stwierdzeniu ww. wskazań do HSCT i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórek krwiotwórczych NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU ZAKAśEŃ NIEDOKRWISTOŚĆ W CHOROBACH NEREK 1. Nadmierne wychwytywanie Ŝelaza przez układ siateczkowośródbłonkowy 2. Skrócenie czasu przeŝycia krwinek czerwonych ( hemoliza ) - toksyny bakteryjne - przeciwciała autoimmunohemolityczne - mikroangiopatia - leki 3. Niedobór erytropoetyny 1. Niedostateczna produkcja lub całkowicie zahamowane wytwarzanie erytropoetyny 2. Hemoliza 3. Straty krwi i związany z tym niedobór Ŝelaza 4. Niedobory białek, aminokwasów, wit. B 6 i kwasu foliowego
NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE Przyczyny 1. niedokrwistości hemolityczne wrodzone - czynniki wewnątrzkrwinkowe - defekt błony komórkowej ( sferocytoza ) - niedobory enzymatyczne ( niedobór dehydrogenazy glukozo-6fosforanowej, niedobór kinazy pirogronianowej ) - hemoglobinopatie ( talasemie, niedokrwistość sierpowata ) 2. niedokrwistości hemolityczne nabyte - czynniki zewnątrzkrwinkowe - czynniki immunologiczne ( autoprzeciwciała lub alloprzeciwciała hemolizujące ) - czynniki nieimmunologiczne ( uszkodzenie śródbłonka, leki, oparzenia, długotrwały uraz mechaniczny, zmiany osmolarności osocza ) Sferocytoza Retykulocyza w krwi obwodowej w przebiegu kryzy hemolitycznej Charakterystyczne objawy - Ŝółtaczka, powiększenie śledziony Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych - obecność nieprawidłowych erytrocytów we krwi obwodowej - retykulocytoza > 2% - obecność erytroblastów we krwi obwodowej - wysokie stęŝenie Fe w surowicy i wysoki stopień wysycenia Fe, obniŝona TIBC - podwyŝszone stęŝenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy, zwiększone dobowe wydalanie sterbilinogenu i urobilinogenu - w szpiku znacznie nasilona erytropoeza (w kryzie hemolitycznej) lub hipoplazja/aplazja (w kryzie aplastycznej ) - sferocytoza (sferocyty w krwi obwodowej, obniŝona oporność osmotyczna, skrócenie czasu przeŝycia erytrocytów znakowanych Cr51 i wzmoŝone ich niszczenie w śledzionie) - niedokrwistości autoimmunologiczne (dodatni bezpośredni odczyn Coombsa (BTA), dodatni pośredni odczyn Coombsa (PTA) jeśli w surowicy obecne są ciepłe autoprzeciwciała klasy IgG, dodatni test bezposredniej aglutynacji (TBA) jeśli w surowicy są obecne autoprzeciwciała typu zimnego, dodatni test Donatha-Landsteinera jeśli obecne są hemolizyny dwufazowe obniŝone stęŝenie haptoglobiny, podwyŝszona aktywność LDH) Niedokrwistość sierpowata Odczyn erytroblastyczny w szpiku w przebiegu kryzy hemolitycznej
Erytroblasty i uszkodzone erytrocyty w krwi obwodowej w przebiegu kryzy hemolitycznej NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE Leczenie - objawowe przetoczenia masy erytrocytarnej kwas foliowy - niedokrwistości hemolityczne wrodzone - sferocytoza - splenektomia - hemoglobinopatie i defekty enzymatyczne - allogeniczna transplantacja szpiku - niedokrwistości autoimmunologiczne ( nabyte ) - plazmafereza - leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidoterapia, ew. azatiopryna, merkaptopuryna lub cyklofosfamid ) - wysokie dawki poliwalentnej immunoglobuliny 7S - przeciwciała monoklonalne anty-cd20 (Mabthera) - splenektomia - zespół hemolityczno-mocznicowy - plazmafereze, osocze świeŝe mroŝone, hemodializa Schizocyty w krwi obwodowej w przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego