Niedokrwistość u chorych leczonych nerkozastępczo nowe perspektywy terapii Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek
Nowe leki w nefrologii (USA) w latach 2012-2015
Współczesne możliwości leczenia niedokrwistości nerkowej = niedoboru erytropoetyny Przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych obecnie stosowane tylko przy nagłych krwawieniach w razie braku odpowiedzi na leczenie czynnikami erytropoetycznymi (oporność) Czynniki pobudzające erytropoezę ESA (epoetyny i zmodyfikowane cząsteczki)
Czynniki pobudzające erytropoezę obecnie dostępne i w trakcie badań Wielkocząsteczkowe (białkowe) Epoetyny (alfa, beta, delta, omega,.) Darbepoetyna alfa Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta Syntetyczne Powstałe w wyniku fuzji (Epo-Epo, GM-CSF-Epo, Fc-Epo, CTNO 52) Małocząsteczkowe Peptydowe (peginesatide) Niepeptydowe Niebiałkowe Inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF (stabilizatory HIF) Inhibitory GATA Inhibitory fosfatazy komórek hemopoetycznych (HCP) Terapia genowa (EPODURE obecnie TARGTepo)
Aktywacja receptora erytropoetynowego jest wspólnym mechanizmem, za pomocą którego czynniki pobudzające erytropoezę regulują powstawanie krwinek czerwonych Większość w badaniach klinicznych EPO, rhuepo darbepoetyna alfa Pegylowane ESA Glikol mpe-epo beta, PEG-darbepoetyna alfa EPO-dimery Peptydy EPOmimetyczne Błona komórkowa P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P Jak2 Jak2 P P P P P P P P P P P przenoszenie sygnałów aktywacja genów Kontrola erytropoezy (apoptozy, różnicowania, proliferacji, i dojrzewania komórek) Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23. Elliott S, et al. Nat Biotechnol. 2003;21:414-421. Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:1146-1155. Hasselbeck A, et al. Proc ASCO. 2003;22: Abstr. 3006. Tillmann HC et al. Kidney Int 2006;69:60 67. Agoram B, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21 Suppl 4, MP013. Qui H, et al. J Biol Chem. 1998;273:11173-11176. Livnah O, et al. Science. 1996;273:464-471. Wrighton NC, et al. Nat Biotechnol. 1997;15:1261-1265.
Wszystkie czynniki pobudzające erytropoezę działają poprzez aktywację receptora erytropoetynowego Pomiędzy czynnikami pobudzającymi erytropoezę występują różnice w zakresie: Charakterystyki biofizycznej cząsteczki (np. różna masa cząsteczkowa) Powinowactwa do receptora erytropoetynowego Właściwości farmakokinetycznych (np. czas półtrwania w krążeniu, klirens metaboliczny i nerkowy) Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23. Elliott S, et al. Nature Biotech. 2003;21:414-421. Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:1146-1155.
Czas działanie czynników erytropoetycznych Rodzaj preparatu Czas półtrwania w surowicy Sposób podania i.v. s.c. Epoetyna alfa 6,8 19,4 Epoetyna beta 8,8 24,2 Darbepoetyna alfa 25,3 48,8 Glikol metoksy-pe epoetyny beta 133 137 Wg Sułowicz W, BANTAO J 2006; 4: 77-80
Częstość i droga podawania czynników erytropoetycznych zgodna z charakterystyką produktu Wyrównywanie niedokrwistości epoetyna alfa 3 x tyg. - epoetyna beta 3 x tyg. darbepoetyna alfa 1 x tyg. glikol mpe-epoetyny beta 1 x 2 tyg. Leczenie podtrzymujące epoetyna alfa 1-3 x tyg. - epoetyna beta 1-3 x tyg, 1 x 2 tyg. darbepoetyna alfa 1 x tyg, 1 x 2 tyg, 1 x 4 tyg. (w okresie przeddializacyjnym.) glikol mpe-epoetyny beta 1 x 4 tyg. (lub wg dotychczasowego schematu)
Nowe możliwości leczenia niedokrwistości nerkopochodnej małocząsteczkowe peptydowe czynniki erytropoetyczne inhibitory czynnika indukowanego hipoksją (HIF) biopompy dostarczające erytropoetynę
Science, lipiec 1996 Seria agonistów receptora erytropoetynowego złożonych z minimum 14 aminokwasów (YXCXXGPXTWXCXP)
Historia peginesatydu (nazwa handlowa Hematide potem Omontys) Syntetyczny pegylowany peptyd złożony z dwóch łańcuchów po 21 aminokwasów Wytworzony przez Affymax, rozwój i marketing Takeda W marcu 2012 roku zarejestrowany w USA w niedokrwistości w PChN 1 x w miesiącu
Peginesatyd skuteczność w leczeniu niedokrwistości w PChN badania fazy 2, Macdougall IC et al. WCN 2007
Peginesatyd jako terapia ratunkowa w aplazji czystoczerwonokrwinkowej po ESA
24.02.2013
Źródło: www.fool.com
Badania nad innymi pochodnymi Epo o strukturze białkowej (1) AMG114 analog darbepoetyny alfa o jeszcze większym stopniu glikozylacji badania przerwano Całkowicie syntetyczna (syntetyzowana chemicznie) erytropoetyna, masa 51 KD Białka powstałe drogą fuzji Epo z dodatkowymi peptydami N-terminalnymi Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200
Badania nad innymi pochodnymi Epo o strukturze białkowej (2) Białko dimeryczne powstałe drogą fuzji Epo i GM-CSF bardzo immunogenne badań zaprzestano CTNO 528 - Epo-mimetyk zawierający fragmenty przeciwciał dołączone do polipeptydowego łańcucha Epo jedynie 1. faza badań klinicznych Podobne białko powstałe drogą fuzji Fc-Epo podawano drogą wziewną w badaniu klinicznym I fazy Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200
Leki działające poprzez czynniki indukowane niedotlenieniem (hypoxiainducible factors - HIF) rodzina czynników transkrypcyjnych, których ekspresja zwiększa się w odpowiedzi na niedotlenienie HIF-1 ważny sygnał biologiczny hipoksja hamuje różnicowanie komórek ale też pobudza tworzenie naczyń (ważne np. w rozwoju embrionalnym ale też w rozwoju nowotworów), uczestniczy w naprawie ran inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF (FG-2216, FG-4592) są obecnie w trakcie badań klinicznych różnych faz w niedokrwistości nerkopochodnej, onkologii i neurologii)
Roksadustat FG-4592; ASP1517 producent FibroGen Inc, rozwój i komercjalizacja produktu dokonywane przez AstraZeneca i Astellas wzór chemiczny: C19H16N2O5 lek małocząsteczkowy, podawany doustnie inhibitor hydroksylazy prolilowej HIF (HIF-PH) obecnie w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy w niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek
Pozostałe inhibitory hydroksylazy prolilowej HIF w badaniach klinicznych w leczeniu niedokrwistości w PChN GSK 1278863 (Glaxo) badania również w miażdżycowej chorobie tętnic kończyn dolnych Vasc Med 2014 19: 473-482 17 badań klinicznych fazy 1. do 2b, z czego zakończonych 15 AKB-6548 (Akebia część farmaceutyczna Procter & Gamble) badania fazy 2.
FG-2216/YM311
FG-2216/YM311
Badanie fazy II z FG-4592 w niedokrwistości w PChN pierwsze wyniku ogłoszone w listopadzie 2012 r.
FG-4592
Roksadustat badania kliniczne (8 obecnie prowadzonych, 3 zakończone) www.clinicaltrials.gov (09.10.2015)
Inne metody pobudzania erytropoezy Inhibitory GATA tj. czynników transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji genu Epo Podawane doustnie (K-11706) Planowane badania kliniczne I fazy Hamowanie fosfatazy komórek hemopoetycznych (HCP, SHP-1) Oczekują na badania kliniczne Terapia genowa Dożylne wlewy nagiego DNA Transfekcja za pomocą adenowirusa Wprowadzenie sztucznych ludzkich chromosomów Przeszczepianie genetycznie zmodyfikowanych komórek Wg. Macdougall IA, CJASN 2008; 3: 200
Biopompy erytropoetynowe (EPODURE obecnie TARGTepo - Medgenics) Pompa biologiczna implantowana, w której znajdują się własne komórki skóry pacjenta, do których transfekowano za pomocą adenowirusa (wektor) gen ludzkiej erytropoetyny
Biopompy Medgenics i ich możliwe zastosowanie
Oct 07, 2014 - Medgenics to Present Initial Clinical Data From MDGN-201 Study at European Society of Gene and Cell Therapy Congress Jul 15, 2015 - Medgenics (NYSE: MDGN) announced that the first patient has been enrolled in its U.S.-based Phase 2 clinical trial of MDGN-201
Medgenics
Podsumowanie Czynniki erytropoetyczne i preparaty żelaza pozostają wciąż podstawową metodą leczenia niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek, stają się one coraz szerzej dostępne i przystępne cenowo W następnych kilku latach można spodziewać się pojawienia się doustnych czynników hamujących czynniki indukowane hipoksją (HIF) U nielicznych chorych znajdą też zastosowanie biopompy podające erytropoetynę