Technika planowania boostu EBRT w leczeniu miejscowo zaawansowanego nowotworu szyjki macicy Dominika Oborska-Kumaszyńska, Tervinder Matharu Wolverhampton Royal Hospitals, New Cross Hospital, MPCE Department, Wolverhampton, United Kingdom, e-mail: doborska-kumaszynska@wp.pl Wprowadzenie równolegle z raportowaniem objętościowym raportowanie dawki w punktach A i B. Wynika to z konieczności oceny nowego podejścia procesowego w sto- Standardowe leczenie miejscowo zaawansowanego nowotworu szyjki macicy jest realizowane za pomocą chemioterapii, teleradioterapii (EBRT), brachy- i dla których zostały zebrane bardzo liczne/dobrze sunku do protokołów 2D, ustalonych wiele lat temu terapii (BT). W przypadku teleradioterapii (EBRT) udokumentowane dowody skuteczności klinicznej rutynowo stosowane są techniki konformalne o różnym stopniu złożoności. W leczeniu BT planowanie Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalną wraz z obserwacją skutków ubocznych. rozkładu dawki i jej raportowanie nadal opiera się na potrzebę podania wyższej dawki (boost) w obszarze choroby resztkowej parametrium lub węzłów punktach dawek określonych w 2D. Grupa robocza z GEC-ESTRO opublikowała zalecenia [1, 2] dotyczące konturowania obszarów tarczowych GTV (Gross zdeponowana w ścianie bocznej może być znacz- limfatycznych. W brachyterapii dawka na frakcję Tumour Volume), HR-CTV (High Risk Volume), IR-CTV na. Dlatego w przypadku niskiego zaawansowania (Intermidiate Risk Volume) i narządów ryzyka OAR choroby nowotworowej (mały guz) lub całkowitej (odbytnica, esica, jelita, pęcherz), jak również parametrów dawki raportowanej do tych objętości (DVH miednicy lub węzłów chłonnych nie jest wymagany odpowiedzi na leczenie bez zajęcia chorobą ściany D2cc, D1cc, D0.1cc dla OAR; w przypadku wykonania konturów ścian OAR D5cc, D10cc; natomiast D50, chłonnych taki boost powinien być wzięty pod uwa- boost EBRT. W przypadku powiększonych węzłów D90, D100 i V100 dla targetów). Główną zaletą tej gę w leczeniu pacjenta. metody jest możliwość dostosowania dawki podanej Sumowanie dawek promieniowania jonizującego, w BT zarówno w odniesieniu do objętości (3D) i czasu zdeponowanych z EBRT i z BT, odbywa się przez obliczenie biologicznie równoważnej dawki dla frakcji (4D). Na podstawie danych obrazowych TK i MR wykonywanych przed każdym założeniem BT możliwe 2 Gy (EQD2), stosując model liniowo-kwadratowy jest dostosowanie dawki do anatomii każdego indywidualnego pacjenta, biorąc pod uwagę nie tylko zmienionej nowotworowo (GTV, HRV, IRV) i α/β = z α/β = 10 Gy dla efektów wczesnych dla tkanki położenie OAR, ale także regresję guzów, w wyniku 3 Gy dla efektów późnych uszkodzenia tkanek zdrowych (OAR). Połowiczny czas naprawy dla obliczeń poprzedzającej teleradioterapii i chemioterapii. Niemniej w praktyce klinicznej dalej utrzymywane jest wynosi 1,5 godziny. 193
radiologia \ radiology Leczenie EBRT Leczenie EBRT należy dostarczyć zgodnie z obowiązującymi protokołami terapeutycznymi, a wybór techniki powinien być determinowany targetem, obowiązującymi zasadami planowania leczenia, przypisania dawki, frakcjonowania i całkowitego czasu leczenia. Target jest zdefiniowany dla EBRT na obrazach 3D TK lub PET-TK. Kontury dla obszarów poddawanych leczeniu radioterapeutycznemu (targetów) są przygotowywane przez lekarza na obrazach TK wykonanych w warunkach wypełnionego pęcherza moczowego. Pacjentki są również skanowane przy pustym pęcherzu. Następnie jest wykonywana fuzja obu serii TK. Jedna fuzja odbywa się na struktury anatomiczne, druga na znaczniki (punkty referencyjne, tatuaże). Lekarz na podstawie złożonej informacji obrazowej koryguje przygotowane kontury targetów, uwzględniając uwarunkowania fizjologiczne, zwłaszcza w stosunku do jelit znajdujących się w tym obszarze (lepsza ochrona, redukcja dawki). W ramach obowiązującego protokołu pacjentka powinna być poddawana radioterapii z wypełnionym pęcherzem moczowym. Niemniej w trakcie leczenia kondycja pęcherza może zmieniać się wraz z kumulowaną dawką i jego reakcją wczesną na promieniowanie. Elektywne leczenie obszaru węzłów chłonnych (objętość niskiego ryzyka LR-CTV) wymaga podania dawki 45-50 Gy przy zastosowaniu tylko EBRT (leczenie konformalne 3D, IMRT, IGRT). Dawka frakcyjna w EBRT powinna być 1,5-2,0 Gy w obszarze elektywnym, natomiast 2,0-2,4 Gy w obszarach obejmujących makroskopowy guz, nieleczonych metodą BT. Maksymalny czas leczenia, w tym zarówno EBRT, jak i BT, powinien wynosić 50 dni. W przypadku objawów makroskopowej choroby, poza zakresem znaczącego wkładu dawki od dojamowej BT (wysoko zaawansowana choroba ściany bocznej miednicy lub przerzutowa do węzłów miednicy i okołoaortalnych), leczenie EBRT powinno być uzupełnione śródmiąższowo- -dojamowym leczeniem BT lub symultanicznym zintegrowanym boostem EBRT do dawki EQD2 55-65 Gy. W przypadku dojamowej BT boost EBT może być leczeniem uzupełniającym niesymultanicznie, dostarczonym między 1-3 tygodniem po leczeniu BT. artykuł \ article chłonnych miednicy i/lub paraortalnych. W drugim etapie dawka jest kumulowana do 50,4 Gy dla obszaru targetu i węzłów miednicy (chyba że zaawansowanie choroby wskazuje inaczej, wtedy w drugiej fazie lekarz decyduje do jakiej wysokości węzły chłonne są poddawane radioterapii w drugim etapie). Leczenie BT BT dla pacjentek z rozpoznaniem zaawansowanego nowotworu szyjki macicy jest w ośrodku realizowana przy użyciu systemu afterloading PDR (Nukletron). Implementacja aplikatora (ovoid applicator, ring applicator) odbywa się w warunkach pełnej anestezji. Unieruchomienie aplikatora odbywa się przez umieszczenie pakietu gazy w pochwie, który unieruchamia aplikator. Wynika to z tego, że założenie brachyterapeutyczne PDR (dawniej LDR) trwa kilkadziesiąt godzin (27-35) i aplikator nie może zmienić swojego położenia względem struktur anatomicznych. Podczas założenia brachyterapeutycznego w ciele pacjentki umieszczane są również: kateter doodbytniczy (znacznik odbytnicy) i balon do pęcherza moczowego (znacznik pęcherza) wypełniony 7cc płynu fizjologicznego. Tak przygotowaną pacjentkę przewozi się do symulatora TK, gdzie jest ona skanowana z 1 mm szerokością warstwy tomograficznej. Serię obrazów przesyła się do aplikacji wirtualnej symulacji. Następnie pacjentka jest obrazowana przy użyciu aparatu MR. Obrazowanie MR wykonuje się również z aplikatorem w miejscu założenia, zgodnie z wytycznymi GEC-ESTRO i dodatkowymi kryteriami sekwencjonowania MR, konturów, rekonstrukcji aplikatora i optymalizacji dawki. Obrazy z obu modalności są poddawane fuzji, wstępnie na struktury anatomiczne, a następnie jest ona korygowana na położenie aplikatora brachyterapeutycznego (poszukiwanie najlepszego dopasowania z uwzględnieniem obu układów odniesienia). Tak przygotowane dane obrazowe służą przygotowaniu konturów. Obrazowanie MR pozwala na konturowanie targetów (GTV, HR-CTV, IR-CTV), natomiast obrazowanie TK na konturowanie OAR (odbytnica, esica, jelita, pęcherz moczowy). Z konturów targetów należy wyłączyć strukturę aplikatora. Fot. 1 Widok ekranu TPS (Pinnacle) plan EBRT, skan transwersalny Fot. 2 Widok ekranu TPS (Oncentra) plan BT W przypadku opisywanej techniki standardowo stosowanym protokołem dla EBRT jest leczenie metodą IMRT, z dawką frakcyjną 1,8 Gy kumulowaną do 45 Gy dla obszaru targetu i węzłów W przypadku BT wybór procedur, aplikatora i implantów powinien bazować na procedurach opracowanych w danej jednostce. W przypadku nowotworu szyjki macicy, w Deanesly Centre 194 vol. 4 3/2015 Inżynier i Fizyk Medyczny
stosowane są dwa typy zestawów ovid applicator i ring applicator, z różnymi długościami sond domacicznych o rozmiarami ovoids i rings. Planowanie leczenia opiera się na danych obrazowych uzyskanych z TK oraz konturach wrysowanych z dwóch modalności: TK i MR. Celem leczenia BT jest naświetlenie całej szyjki macicy i pozostałej reszty tkanki nowotworowej w pierwotnym miejscu (HR-CTV) do poziomu dawki zalecanej dla punktu A w protokołach 2D. Podejściem alternatywnym jest optymalizacja rozkładu dawki do objętości, w zależności od infiltracji nowotworu w momencie rozpoznania (IR-CTV), do poziomu dawki równoważnej dawce przypisywanej objętości referencyjnej zgodnie z ICRU. Poziom dawki wybrany do HR-CTV lub IR-CTV w protokole i ograniczenia dla organów ryzyka, a wyrażanych w DVH, jest dobierany w ramach indywidualnej praktyki departamentów. Nie ma zatem ogólnej zasady przypisania dawki i jej ograniczenia w protokole EMBRACE. W praktyce przyjęto zapisy zawarte w dokumencie Implementing image-guided brachytherapy for cervix cancer in UK [3] opracowanym przez RCR na podstawie zaleceń EMBRACE i GEC-ESTRO [1, 2, 4]. Po przesłaniu danych obrazowych i struktur do systemu planowania leczenia (Oncentra) ustawia się wszystkie parametry związane z zaplanowaniem rozkładu dawki: układy koordynat, model aplikatora, parametry systemu afterloadingu (PDR, aktywność referencyjna, czas między pulsami, liczba pulsów, dawka na jeden puls), pozycje postojowe dla źródeł zgodnie z zasadą 30-40% dawki dostarczanej do punktu A od ring lub ovoids, a pozostała część od sondy domacicznej. Zwykle fizyczna dawka przypisana początkowo do punktów A wynosi 30 Gy w 30 pulsach podawanych w odstępach godzinnych po 1 Gy na każdy puls. Dalej analizuje się wstępnie uzyskany rozkład dawki w stosunku do objętości tarczowych i organów ryzyka oraz parametrów, które określają dobroć planu oraz pozwalają określić zgodność z zaleceniami. Najczęściej redukowana jest długość założenia oraz optymalizowany rozkład dawki, przy utrzymaniu poniższego: Dla HR-CTV EQD2 w punkcie A i/lub D90 (dawka dostarczana do 90% objętości wyznaczonej objętości tarczowej powinna wynosić 75-80 Gy (α/β = 10) zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w Wielkiej Brytanii [3]. Eskalacja dawki do 85-90 Gy (α/β = 10) jest wartością rekomendowaną w przypadku IGBT, bazującej na obrazowaniu MR [4]. Zalecenia międzynarodowe GEC-ESTRO i ABS stanowią, że EQD2 dla HR-CTV powinno wynosić 85-90 Gy (α/β = 10). Te dawki są wyższe niż tradycyjnie stosowane w Wielkiej Brytanii i ewentualna ich eskalacja powinna uwzględniać bardzo szczegółową analizę dawek w OAR i uważną analizę wskaźników śmiertelności [3]. Dla D90 IR-CTV EQD2 powinno być w zakresie 60-75 Gy (α/β = 10). Jednocześnie D90 GTV nie powinno otrzymać dawki powyżej 125 Gy (α/β = 10) [4]. Ograniczenia dawek dla OAR nie zostały opracowane w sposób niezależny w Wielkiej Brytanii, stąd zostały przyjęte te, które wynikają z rekomendacji protokołu EMBRACE: odbytnica D2cc < 70-75 Gy (α/β = 3), esica/jelita D2cc < 70-75 Gy (α/β = 3), pęcherz moczowy D2cc < 90 Gy (α/β = 3) [3, 4]. W systemie planowania leczenia BT powinny być obliczane i raportowane parametry: TRAK, dawki w punktach A (lewy, prawy, średnia), D100 GTV/HR-CTV/IR-VCTV, D90 GTV/HR- -CTV/IR-VCTV, D50 HR-CTV, V100 HR-CTV or IR-CTV (dla targetu używanego do przepisania dawki), D0.1cc i D2cc Pęcherz moczowy/odbytnica/esica/jelita, punkty ICRU dla pęcherza i dla odbytnicy. Dodatkowo mogą być prezentowane DVH [4]. W ośrodku przyjęto technikę mieszaną. Wstępnie normalizacja dawek odbywa się do punktu A. Analiza rozkładu dawki w stosunku do obszarów tarczowych i struktur OAR oraz weryfikacja DVH stanowią podstawę do jej optymalizacji aż do momentu, gdy zostaną uzyskane powyżej przedstawione zalecenia. Wielokrotnie odbywa się to na zasadzie kompromisu. Jednym z nich jest obniżenie całkowitej dawki. Zgodnie z zaleceniami zawartymi w dokumencie Implementing image-guided brachytherapy for cervix cancer in UK, dawka całkowita może być w najgorszym scenariuszu obniżona do 25 Gy przy zachowaniu 1 Gy w jednym pulsie. Najczęściej jednak stosowaną metodą w ośrodku jest obniżenie dawki podawanej w jednym pulsie, przy zachowaniu całkowitej liczby pulsów (np. 0,8-0,95 Gy dla 30 pulsów). Wynika to z lepszej optymalizacji dawek, zwłaszcza z punktu widzenia utrzymania restrykcji EQD2 dla OAR, przy zachowaniu zalecanych poziomów dawek dla targetów. Boost EBRT W przypadku wysokiego zaawansowania choroby wraz z zajęciem węzłów chłonnych lub ściany miednicy może być stosowany boost EBRT w dawce EQD2 do 65 Gy (α/β = 10) w punkcie normalizacyjnym (stosowane w ośrodku EQD2 = 60 Gy (α/β = 10) w punkcie normalizacyjnym). Przygotowanie takiego boostu jest procesem złożonym, ze względu na konieczność uwzględnienia I i II etapu radioterapii EBRT oraz leczenia BT. Proces przygotowania planu leczenia dla boostu rozpoczyna się od przesłania planu BT z TPS wraz z obrazami TK, strukturami i izodozami do aplikacji wirtualnej symulacji (Prosoma). Po zaimportowaniu danych przesłanych z systemu Oncentra należy wykonać fuzję obrazów z TK, wykonanego na rzecz planowania EBRT (I i II etap) w warunkach pustego pęcherza, z serią TK zrobioną na rzecz planowania leczenia BT. Fuzja ta służy tylko weryfikacji, czy pacjentka nie zmieniła się w sposób znaczący (więcej niż 1,0/1,5 cm) od momentu rozpoczęcia leczenia. Jeżeli tak, to należy wykonać ponowny skan TK do zaplanowania boostu EBRT w warunkach wypełnionego pęcherza. Jeżeli geometria pacjentki nie zmieniła się w sposób znaczący, wtedy należy wykonać fuzję obrazów TK z pierwszej sesji dla pełnego pęcherza moczowego z obrazami przesłanymi z systemu Oncentra. Fuzję należy wykonać na struktury anatomiczne z uwzględnieniem weryfikacji położenia markerów referencyjnych (zwykle podczas skanowania TK na rzecz planowania BT markery referencyjne są 195
radiologia \ radiology artykuł \ article przyklejane w tych samych miejscach jak w pierwszej serii). Po wykonaniu fuzji należy wykonać struktury, które reprezentują 10 Gy i 20 Gy izodozę z leczenia BT i skopiować je do obrazów TK z pierwszej serii. Po tej operacji należy przesłać do TPS (Pinnacle) obrazy TK z pierwszej serii wraz z tymi strukturami i ze wszystkimi konturami, które zostały przygotowane przez klinicystę do planowania EBRT I i II etapu (Fot. 9, 10). Fot. 3 Widok ekranu przesłanie danych obrazowych, struktur i RT plan do aplikacji Prosoma Fot. 6 Widok ekranu aplikacji Prosoma zaimportowany rozkład dawek z BT TPS Fot. 4 Widok ekranu Prosoma z danymi przesłanymi z TPS Oncentra wraz z serią TK wykonaną na rzecz planowania EBRT (I i II etap) w warunkach pustego pęcherza moczowego Fot. 5 Widok ekranu aplikacji Prosoma fuzja serii TK z pierwszego skanowania i serii wykonanej dla BT 196 Fot. 7 Widok ekranu aplikacji Prosoma przygotowane kontury dla 10 Gy i 20 Gy izodozy z BT vol. 4 3/2015 Inżynier i Fizyk Medyczny
Fot. 8 Widok ekranu aplikacji Prosoma przygotowane kontury dla 10 Gy i 20 Gy izodozy z BT oraz kontury z EBRT, gotowe do przesłania do TPS (Pinnacle) Fot. 10 Widok ekranu TPS Pinnacle na skanach TK są widoczne struktury reprezentujące 10 Gy i 20 Gy izodozy oraz kontur węzłów chłonnych miednicy i paraortalnych oraz pakietu węzłów chłonnych, które były zajęte przez chorobę nowotworową (potwierdzone w diagnostyce) Fot. 9 Widok ekranu TPS Pinnacle na skanach TK są widoczne struktury reprezentujące 10 Gy i 20 Gy izodozy oraz kontury ROI Przygotowane w ten sposób dane są podstawą do wykonania planu leczenia dla boostu EBRT. Układ wiązek fotonowych (15 MV) jest realizowany w aranżacji AP-PA. Punkt ich zawieszenia jest otrzymany w punkcie izocentrycznym, tym samym, który był wyznaczony dla I i II etapu leczenia EBRT. Geometria pól (kształt i wymiary) jest determinowana kształtem wrysowanych konturów dla obszarów węzłów chłonnych miednicy (może być zgodnie z zaleceniem lekarza asymetryczna jednostronnie prawa lub lewa strona lub dwustronnie), a od strony przyśrodkowej dodatkowo kształtem izodozy 20 Gy z leczenia BT (Fot. 11). W przypadku boostu EBRT realizowanego dla obu stron obszarów węzłów chłonnych dwie wiązki fotonowe są dalej ustawiane w aranżacji AP-PA, zawieszone w izocentrum z pierwszego leczenia EBRT, ale zawierają asymetryczne segmenty do naświetlania lewej i prawej strony. Wynika to z konieczności dostosowania kształtów wiązek EBRT do centralnie położonego konturu 20 Gy izodozy, który musi być przesłonięty. Następnie należy dobrać odpowiednie koordynaty punktu normalizacyjnego (w wiązce EBRT). Rozkład dawki musi być zoptymalizowany tak, aby 95% izodoza obejmowała obszar PTV dla węzłów chłonnych miednicy. Natomiast od strony przyśrodkowej 20 Gy izodoza leczenia BT jest składana z 50% izodozą boostu EBRT. Wielkość pól terapeutycznych i ich kształt są dobierane tak, aby spełnić powyższe warunki dla rozkładu dawek. W jednej frakcji pacjentka otrzymuje dawkę 1,8 Gy znormalizowaną do punktu. Liczba frakcji jest dobierana na podstawie 197
radiologia \ radiology artykuł \ article obliczeń EQD2 dla punktu normalizacyjnego boostu EBRT z dawek pochodzących z I i II etapu leczenia EBRT, BT i boostu EBRT. EQD2 dla punktu normalizacyjnego ma wynosić 60 Gy (α/β = 10). W tym celu należy odczytać dawkę dla tego punktu z EBRT (I i II etap) oraz z BT. W przypadku dawki pochodzącej z BT należy powrócić do TPS (Oncentra) i odnaleźć koordynaty punktu normalizacyjnego na skanach TK. Proces o tyle jest utrudniony, że w przypadku planowania leczenia BT układ koordynat (ECS extra coordinate system) jest dopasowany do geometrii i położenia aplikatora. Powoduje to transpozycję danych obrazowych (przesunięcie i rotację w stosunku do oryginalnego układu współrzędnych pochodzącego z TK). Dlatego najlepszym rozwiązaniem jest otwarcie okien z obrazami surowymi TK przed ich transpozycją, i na podstawie danych geometrycznych i anatomicznych odtworzenie położenia punktu normalizacyjnego boostu EBRT. Następnie należy odczytać dawkę pochodzącą z leczenia BT w tym punkcie i policzyć EQD2. Po zsumowaniu EQD2 z EBRT i BT można określić, ile frakcji z boostu EBRT jest potrzebnych do uzyskania w całości EQD2 = 60 Gy (α/β = 10). Najczęściej 198 Fot. 11 Widok ekranu TPS Pinnacle zaplanowany układ wiązek fotonowych dla boostu EBRT DRR (prawostronny) Fot. 13 Widok ekranu TPS Pinnacle rozkład dawki dla boostu EBRT Fot. 12 Widok ekranu TPS Pinnacle zaplanowany układ wiązek fotonowych dla boostu EBRT Fot. 14 Arkusz kalkulacyjny do obliczania EQD2 i BED dla EBRT i BT PDR Źródło: IAEA website. vol. 4 3/2015 Inżynier i Fizyk Medyczny
są to 2-3 frakcje. W przypadku niektórych pacjentek boost EBRT był dzielony na dwa etapy, z redukcją wielkości pola. Sytuacje te są jednak bardzo wyjątkowe, determinowane danymi klinicznymi dotyczącymi zaawansowania choroby (decyzja klinicysty). Podsumowanie Obrazowanie TK i MR w zestawie umożliwia precyzyjne określenie obszaru guza i obszarów podejrzanych o wysokie i średnie ryzyko kontroli lokalnej choroby w raku szyjki macicy. Zastosowanie obu modalności wynikowo dostarcza uzupełniającą się wzajemnie informację obrazową w zakresie obszaru, który ma być poddany leczeniu i również organów ryzyka. Rozwój obrazowania 3D na potrzeby planowania leczenia EBRT i BT pozwala na kompleksowe podejście do opisu GTV i jego topografii, biorąc pod uwagę ewolucję statusu klinicznego w czasie. Umożliwia to odpowiednie objętościowe dostosowanie dawki z potencjałem do zwiększenia kontroli miejscowej choroby, odzwierciedlającej także składową BT leczenia. Pozwala to również na eskalowanie dawek przy równoczesnym uwzględnieniu limitów w stosunku do OAR. To wszystko w skutkach jest podstawą odpowiedniego rozumienia stosunków dawek objętościowych dla różnych targetów i ich korelacji z odpowiedzią kliniczną. Literatura 1. Ch. Haie-Medder et. al.: Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group* (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV, Radiotherapy and Oncology, 74, 2005, 235-245. 2. R. Potter et. al.: Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image- -based treatment planning in cervix cancer brachytherapy 3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology, Radiotherapy and Oncology, 78, 2006, 67-77. 3. Board of the Faculty of Clinical Oncology: Impelmenting imageguided brachytherapy for cervix cancer in the UK, RCR. 4. A European study on MRI-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer EMBRACE (ENDORSED BY GEC ESTRO), version 17-01-2008. 199