NOWE ZWIĄZKI PRZECIWNOWOTWOROWE Z GRUPY INHIBITORÓW KINAZY TYROZYNOWEJ EGFR STOSOWANE W TERAPII CELOWANEJ Joanna Rozegnał
TERAPIA CELOWANA: Jedna z najbardziej nowoczesnych metod leczenia nowotworów Skierowana przeciw molekularnym strukturom raka biorącym udział w progresji nowotworu Polega na modyfikacji szlaków sygnałowych onkogenezy
Hamowanie receptorów naskórkowego czynnika wzrostu z rodziny EGFR może następować przez: Przeciwciała monoklonalne wiążące się z receptorem, blokujące przyłączenie się ligandu Inhibitory kinazy tyrozynowej: I generacji: odwracalne, blokujące rec. EGFR/HER1 II generacji: Lapatynib Neratynib Afatynib
NOWE INHIBITORY KINAZY TYROZYNOWEJ EGFR: Lapatynib Neratynib Afatynib
LAPATYNIB (Tyverb, Tykerb)
Lapatynib mechanizm działania
Lapatynib mechanizm działania 1. Odwracalne wiązanie wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej EGFR (HER1) jak i HER2 (Erb2) -> zapobieganie fosforylacji receptorów i ich aktywacji 2. Zahamowanie aktywności białek niezbędnych do przekazywania sygnału w komórce (fosforylowane postaci Erk1/2, AKT/PKB, cyklina D) 3. Apoptoza lub zahamowanie wzrostu komórek raka, zależnych od rec. HER Hamowanie kinazy białkowej B może mieć znaczenie w przełamaniu oporności na trastuzumab (aktywacja AKT może być związana z opornością na cytostatyki)
Lapatynib farmakokinetyka Efektywny t1/2 ok.24h Wiązanie z białkami b. silne (>99%) gł. z albuminami i kwaśnymi α1-glikoproteinami Substrat dla białek transportujących BCRP i p-glikoproteiny, które hamuje Systemowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się podczas podawania go z posiłkiem (szczególnie zawierającym tłuszcze), nawet do 4 razy w stosunku do przyjmowania leku na czczo
Lapatynib - metabolizm CYP 3A4/ 3A5 CYP 2C8/ 2C19
Lapatynib - wskazania Terapia skojarzona lapatynibu z kapecytabiną u chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją rec. HER2, u których pojawiła się progresja po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, taksoidami lub trastuzumabem Terapia skojarzona z inhibitorem aromatazy u kobiet z nadekspresją HER2 lub bez nadekspresji u kobiet po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór odpowiadał na terapię hormonalną. Skojarzenie to stosowane, gdy nie jest wymagane leczenie standardową chemioterapią
Wyniki niektórych badań nad skutecznością skojarzenia lapatynibu z kapecytabiną Gr. kontrolna: monoterapia kapecytabiną Wydłużenie mediany czasu do progresji (TTP) 36,9tyg / 19.7 tyg (na wykresie) 21,1 tyg/ 18,6tyg (p=0.00013) 36tyg / 18,9 tyg (p=0.001) Wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) 23,7% / 13.9% (p= 0.017) 22% / 14 % (p=0.1) Mniejsza częstość przerzutów do OUN 2% / 6% 4% / 10% (p=0.1) Wpływ na medianę czasu przeżycia całkowitego (OS) : w większości badań nie wykazano istotnego statystycznie wydłużenia (np. 67.7tyg / 66.6tyg, p=0.177); jedno z badań: 75tyg / 64,7tyg (p=0.210)
Dawkowanie Tabletki powlekane 250mg W skojarzeniu z kapecytabiną 1250mg (5 tabletek) raz na dobę w leczeniu ciągłyn W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy 1500mg (6 tabletek) raz na dobę Najlepiej przyjmować z posiłkiem
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Zaburzenia ze strony przewodu Zmiany skórne Zaburzenia kardiologiczne (1.6%), np. zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Większość tych zmian poddawało się łatwo leczeniu objawowemu
KOSZTY LECZENIA Tyverb: 1 opakowanie 140 tabletek 250mg kosztuje ok. 12138.65zł Wg Agencji Oceny Technologii Medycznych (stanowisko z 2009r.) jeden cykl leczenia lapatynibem z kapecytabiną kosztuje ok. 8tys złotych
NERATYNIB
NERATYNIB miejsce działania
NERATYNIB mechanizm działania 1. Nieodwracalne wiązanie kowalentne z cysteiną w miejscu Cys-733 centrum aktywnego enzymu -> trwałe unieczynnienie HER1, HER2 i HER4 2. Zahamowanie przetwarzania sygnału przez MAPK (kinazy aktywowane mitogenami) i AKT oraz zahamowanie szlaków przekaźnikowych regulujących cykl komórkowy. W odróżnieniu od lapatynibu wiązanie jest nieodwracalne, a wznowienie transmisji możliwe jest dopiero po zsyntetyzowaniu nowych białek receptorowych.
NERATYNIB wyniki badań klinicznych I fazy Grupa: pacjentki z HER-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi (guzy lite), leczone uprzednio antracyklinami, trastuzumabem lub taksanami Podanie: raz dziennie w postępujących dawkach od 40 do 500mg Maksymalna tolerowana dawka (MDT) określona na 320mg Częsciowa odpowiedź na leczenie (PR) u 32% chorych Działania niepożądane: nudności, wymioty, jadłowstręt
NERATYNIB wyniki wieloośrodkowych badań II fazy Grupa: 136 pacjentek z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi w stadium IIB, IIIC i IV, podzielone na II grupy: A) Uprzednio leczone trastuzumabem (66) B) Nie leczone trastuzumabem (70) Neratynib podawany 1dziennie w dawce 240mg Mediana czasu przeżycia bez progresji: A)22,3 tyg / B)39.6tyg Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR): A) 24% / B) 56% Najczęstsze działania niepożądane: biegunka (st. 3 i 4) możliwa do opanowania przez inne leki lub modyfikację dawkowania
NERATYNIB inne badania W trakcie badania III fazy: Ocena skuteczności w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z leczeniem skojarzonym z kapecytabiną (u pacjentek z odpornością na trastuzumab) Ocena skuteczności neratynibu w skojarzeniu z paklitakselem w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka piersi z nadekspresją rec. HER2 * Porównanie skuteczności stosowania neratynibu z kapecytabiną i lapatynibu z kapecytabiną u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami leczone wcześniej przynajmniej 2 standardowymi metodami (marzec 2013- maj 2017) W trakcie badanie I i II fazy: Ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania skojarzenia leku temsirolimus i neratynibu (kwiecień 2010 marzec 2014)
AFATYNIB (Gilotrif, Tomtovok, Tovok)
AFATYNIB miejsce działania Wiąże homo- i heterodimery rec. EGRF (ErbB1, HER1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4(ErbB4)
AFATYNIB - mechanizm działania Wiązanie nieodwracalne i kowalencyjne
AFATYNIB Wyniki badania II fazy LUX Lung II Grupa: pacjenci z NDRP o histologii gruczolakoraka z obecnością mutacji aktywujących w eksonach 18-21 EGFR Dawkowanie: 50mg (później 40mg) afatynibu raz na dobę Obserwowana obiektywna odpowiedź (OR): 61% pacjentów, w tym 2% z odpowiedzią całkowitą (CR); W grupie pacjentów z najczęściej występującymi mutacjami (delecja 19 i L858R) 66%, w tym z rzadszymi mutacjami 39% Mediana czasu przeżycia bez progresji (PFS): 10.1 miesiąca Działania niepożądane: biegunki i zmiany skórne
AFATYNIB wyniki badania fazy IIb/ III LUX-Lung Grupa: 585 pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym NDRP o histologii gruczolakoraka, po 1 lub 2 chemioterapiach i po > niż 12tyg leczenie erlotynibem lub gefitynibem; 68% z mutacjami EGFR Dawkowanie: a) 50mg afetynibu raz na dobę, b) grupa kontrolna otrzymywała placebo Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS): a) 10.8m-cy b) 12.0 m-cy Mediana czasu przeżycia bez progresji (PFT): a) 3.3 m-ca b) 1.1m-ca* Działania niepożądane: biegunki (87%), zmiany skórne (78%), łatwo poddające się leczeniu
AFATYNIB badanie III fazy LUX-Lung III Porównanie działania a)afatynibu z b)pemetreksedem i cis-platyną Grupa: wcześniej nieleczeni chorzy z NDRP, z mutacjami w genie EGFR Mediana PFS: a) 11,1 m-ca / b) 6.9 m-ca * U chorych z delecjami 19 i L858R: a)13,6m-ca / b) 6,9 m-ca Na podstawie tego badania 20. września 2012r. firma Boehringer Ingelheim złożyła wniosek o rejestrację w Europejskiej Agencji ds. Leków 15. lipca 2013r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała afatynib do leczenia pierwszej linii chorych na raka płuca z obecnością mutacji EGFR
AFATYNIB badania nad zastosowaniem w terapii raka piersi W badaniach II fazy wykazano obiecującą korzyść kliniczną u 46% pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi(mbc), u których nastąpiła progresja po leczeniu trastuzumabem; czas przeżycia bez progresji (PFS) wynosił ok. 15,1 tyg. W toku badania III fazy u pacjentów z MBC z nadekspresją HER2. Pacjenci, podzieleni na 2 grupy, poddani są terapii skojarzonej a) Afatynibem (40mg/dobę) z winorelbiną (25mg/m2/tydz) b) Trastuzumabem (2mg/kg/tydz, po dawce wysycającej) z winorelbiną (25mg/m2/tydz)
Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR nowej generacji - podsumowanie Umożliwiają blokadę sygnału przekazywanego nie tylko przez homodimery, ale także heterodimery (np. HER1 i HER2), co jest szczególnie korzystne, gdyż badania wykazały, że heterodimery charakteryzują się silniejszym sygnałem mitogennym i przekaźnikowym od homodimerów Wykazują skuteczność porównywalną do standardowej chemioterapii, przy czym nie towarzyszym im toksyczność hematologiczna.
Źródła: Oszczapowicz I., Sikora A, Nowe związki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR stosowane w terapii celowanej, Farmacja Polska, str. 282-288, 2013r, t.69, nr 5 http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/breastcancerlapatinibfad.pdf http://www.aotm.gov.pl/assets/files/rada/stanowisko_rk_aotm_31_09_2009_lapatynib_tyverb.pdf http://bazalekow.mp.pl/leki/item.html?id=26276 http://www.biotechnolog.pl/identyfikacja-nowego-celu-dla-terapii-przeciwrakowej http://cancergrace.org/cancer-treatments/2009/03/02/egfr-basics/#more-1169 http://www.docstoc.com/docs/38353981/lapatinib-new-clinical-studies-in-breast-cancer http://molpharm.aspetjournals.org/content/78/4/693/f1.expansion.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20736298 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22689807 http://www.nowotwory.edu.pl/pobierz.php?id=1653 http://czasopisma.viamedica.pl/owpk/article/download/9129/7756 http://czasopisma.viamedica.pl/owpk/article/download/9188/7815 http://bioinfo.imdik.pan.pl/mediawiki/images/2/2b/rola_mutacji_w_procesie_nowotworzenia_or az_w_leczeniu_nowotworów.pdf http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct01111825 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct01808573