Kłębuszkowe zapalenia nerek u ciężarnych rokowanie i leczenie

Kłębuszkowe zapalenia nerek u ciężarnych rokowanie i leczenie Jolanta Małyszko II Klinika Nefrologii UM w Białymstoku

Fizjologiczne zmiany w układzie moczowym u zdrowych ciężarnych

Fizjologiczne zmiany w układzie moczowym u zdrowych ciężarnych Nerki ulegają powiększeniu, a ich objętość oceniana w badaniu USG wzrasta o około 30% Poszerzenie kielichów i miedniczek i moczowodów związane jest ze zwiotczeniem ich mięśniówki oraz przerostem tkanki łącznej Rozszerzenie te występuje u około 90% ciężarnych w okresie poprzedzającym poród ( fizjologiczne wodonercze ciężarnych ) Jest ono zwykle bardziej zaznaczone po stronie prawej Może pojawić się od pierwszego trymestru Zjawiska te mogą sprzyjać ZUM Podczas ciąży GFR i RBF wzrastają o około 40-50% Wartości te utrzymują się przez całą ciąże, po porodzie wracają do wartości wyjściowych Średnie stężenie kreatyniny w surowicy krwi ciężarnych w porównaniu z wartościami sprzed ciąży jest o około 10% niższe w I trymestrze i o 30% w III trymestrze Wydalanie dobowe białka w fizjologicznej ciąży wzrasta (związane jest to z zwiększonym przepływem osocza) Wydalanie to może wynosić 300-500 mg na dobę, Stwierdzenie takiego białkomoczu nie zawsze świadczy o chorobie nerek W ciąży zachodzi zjawisko fizjologicznej hierwolemii i dochodzi do retencji 6-9 litrów płynu Ciśnienie w ciąży jest o około 10mmHg niższe niż przed ciążą

Ciąża a PCHN Wpływ choroby nerek na ciążę Wpływ ciąży na chorobę nerek

Różne choroby nerek mogą ulec odwracalnemu zaostrzeniu w okresie ciąży jak również niekorzystnie wpływać na sam jej przebieg

Możliwość (fertility) zajścia w ciążę jest zmniejszona u kobiet z PChN Kobiety u których stwierdza się chorobę nerek mają zwiększone ryzyko powikłań w ciąży, oraz pogorszenia funkcji nerek w czasie ciąży W ostatnich 2 dekadach jednak nastąpił znaczna poprawa w wynikach (poprawa w leczeniu)

Zajście w ciążę u 1-7% chorych dializowanych 30-50% może zakończyć się sukcesem

Ciąża a PCHN Etiologia choroby nerek a powodzenie ciąży Najlepiej rokują : przewlekłe śródmiąższowe (np. refluks) Gorsze rokowanie (w każdym stopniu uszkodzenia funkcji nerek) : SLE? I MPGN Kobiety ze sklerodermią lub guzkowym zapaleniem tętnic, którym w przeszłości odradzano ciążę obecnie są opisane urodzenia żywych, zdrowych dzieci, ale w okresie remisji

Ciążą a PCHN Najczęściej ciąża u kobiety z PChN 1 i 2 (egfr >60ml/min/1.73m2) kończy się sukcesem i nie powoduje problemów z chorobą nerek AJKD 2007,49,753-62

Ciąża a PCHN Funkcja nerek zachowana /słabo pogorszona (kreatynina < 1,4 mg/dl) Dobra prognoza dla ciąży jak i dla choroby nerek średnio pogorszona funkcja nerek Kreatynina 1.4-2.8 mg/dl Wzrost ryzyka pogorszenia funkcji nerek Wzrost ryzyka dla płodu Pogorszenie poważne Kreatynina >2,8mg/dl Duże ryzyko dla płodu, mała szansa na zakończenie sukcesem porodu Duży białkomocz, ciężkie RR Wysokie ryzyko dla pogorszenia funkcji nerki, złe rokowanie

Ciąża a PCHN Postępujące pogorszenie funkcji nerek związana z ciążą obserwuje się u 23-43% pacjentek w zaawansowanych stadiach CKD

Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek Jest w ciąży stwierdzane niezwykle rzadko Bardzo często jest też błędnie rozpoznawane jako stan przedrzucawkowy

Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia kłębuszków nerkowych Ciążą może pogarszać przebieg kliniczny nefropatii Rokowanie zarówno co do czynności nerek jak i do klinicznego przebiegu nefropatii zależą od wielu czynników

Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia kłębuszków nerkowych W mniejszym stopniu zależą od rodzaju zmian histopatologicznych Bardziej zależą od : Objawów glomerulopatii Obecności i stopnia nasilenia białkomoczu Zespołu nerczycowego Nadciśnienia tętniczego Stopnia upośledzenia czynności nerek w momencie zajścia w ciążę

Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia kłębuszków nerkowych Histologiczny typ pierwotnych glomerulopatii generalnie nie ma większego znaczenia

CKD w ciąży- praktycznie brak objawów aż do utraty GFR o co najmniej 25% a 50% kłębuszków utraconych zanim wzrost stężenia kreatyniny ponad 120 μmol/l. Kobiety zachodzące w ciążę przy stężeniu kreatyniny ponad 124 μmol/l mają zwiększone ryzyko pogorszenia funkcji nerek oraz niepowodzeń ciąży Zatem należy brać pod wiele czynników aby zminimalizować niekorzystny wpływ choroby i leczenia na kobietę i płód.

SLE, LN a Ciąża

SLE w ciąży SLE w ciąży Ciążą Wpływ na aktywność SLE SLE Wpływ na ciążę SLE Wpływ na płód Leki stosowane Wpływ na płód

SLE a ciąża Płodność u kobiet z SLE jest podobna do kobiet z normalnej populacji jeśli funkcja nerek jest prawidłowa Pamiętać, iż kobiety u który stosowano duże dawki cyklofosfamidu mogą mieć obniżoną płodność (fertility) Płodność zwykle jest zachowana jeśli nie przekroczono dawki kumulacyjnej cyklofosfamidu 10gram

SLE a ciąża Jest jedną z najczęstszych i najbardziej niebezpiecznych chorób nerek dotykających kobiety będące w ciąży Funkcja nerek zwykle nie ulega pogorszeniu jeśli jest dobra (poniżej 1.4mg/dl) W czasie ciąży dochodzi do zmian immunologicznych i do wzrostu estrogenu co jest związane z wystąpieniem nawrotów u połowy pacjentek z SLE

Ciąża a SLE Częstość nawrotów nie różni się pomiędzy kobietami w ciąży a nie będącymi w niej (9-60%) Główny czynniki warunkujący to stabilizacja choroby przed ciążą Jeśli remisja trwa > 6 miesięcy przed zajściem w ciążę, mała liczba nawrotów (clinical flare) w ciąży W badaniu prospektywnym planowanej ciąży u kobiet z SLE urodzenia żywe 96% Wcześniactwo często Rzadko nieodwracalne pogorszenie funkcji nerek Cena aktywności choroby w każdym trymestrze, częściej gdy aktywna postać choroby do 6 miesięcy przed zajściem w ciążę

Ciąża a rzut tocznia Case control studies Brak różnic pomiędzy kobieta w ciąży vs nie będącymi w ciąży z SLE 40% miało zwiększenie aktywności SLE 20% pogorszenie funkcji nerek Tandon et al. Arthritis Rheum 2004 Prospectives studies Wzrost aktywności choroby (SLE) w czasie ciąży Petri et al. Arthritis Rheum 2004

SLE a zgony ciężarnych Przegląd piśmiennictwa z lat 1962-2009 Zgony w ciągu 6 tygodni po porodzie u pacjentek z SLE 17 zgonów w 13 badaniach Zakażenie u 7 (41.2%) Aktywność choroby u 5 (29.4%) Zator płucny u 2 (11.8%) Kardiomiopatia związana z ciąża u 1 Niewydolność nadnerczy z powodu odstawienia steroidów u 1 Nieznana u 1

Wszystkie przypadki zgonów ciężarnych wystąpiły u pacjentek z aktywną chorobą Aktywność choroby/komplikacje i infekcje oportunistycznymi zarazkami takimi jak CMV i kryptokokoza były dwoma najważniejszymi czynnikami Obecne dowody z badań pozwalają ustalić okres kiedy najlepiej jest zajść w ciążę biorąc pod uwagę aktywność choroby i stosowanie leków immunosupresyjnych u pacjentek w ciąży

SLE a zgony ciężarnych Obecne rekomendacje zalecają, iż zajście w ciążę powinno nastąpić najwcześniej po 6 miesięcznym okresie remisji To może ograniczyć powikłania związane z aktywnością choroby takiej jak zgon ciężarnej W okresie remisji zajście w ciążę pozwala zmniejszyć stosowanie leków immunosupresyjnych co pociąga za sobą zmniejszenie ilości infekcji i innych powikłań z tym związanych

Ciążą oraz SLE są stanami o obniżonej odporności co sprzyja zwiększonej ilości infekcji (często oportunistycznych) Hormonalne i immunologiczne zmiany w przebiegu ciąży u pacjentek z SLE odgrywają istotną rolę we wzroście incydentów rzutu choroby oraz infekcji Postęp w immunosupresji jest najważniejszy w planowaniu ciąży

SLE a ciąża Wystąpienie rzutu choroby (lupus flare) powoduje wzrost białkomoczu i pogorszenie funkcji nerek Największy jednak problem to pozanerkowe objawy tocznia Jeśli pacjentki mają mesangialne LN n to ryzyko wystąpienia rzutu choroby (flare) jest małe Inaczej jest w błoniastym i proliferacyjnymtam ryzyko jest duże

SLE a ciąża Toczeń trzewny w czasie ciąży albo zaraz po porodzie ma przebieg bardzo agresywny, może spowodować zgon 20 razy większe ryzyko niż u zdrowych (dane z USA 2008 rok) 325 na 100000 żywych urodzeń Ryzyko dla płodu jest generalnie małe 75% przeżywa Stwierdzenie antyfoslipidowych przeciwciał jest obarczone ryzykiem dla matki i płodu Utrata płodu jest powszechna (enkorton nie zapobiega) Niewielka poprawa jest opisywana po zastosowaniu kombinacji małej dawki aspiryny i heparyny Udane porody po stosowaniu i.v. immunoglobulin G (badania niekontrolowane)

SLE a ciąża Wystąpienie nowego przypadku SLE w ciązy lub wystąpienie lupus flares jest wskazaniem do wykonania biopsji nerki jeśli podanie cyklofosfamidu jest przeciwskazane Cyklofosfamid jest teratogenny w pierwszym trymestrze ciąży Są również opisane przypadki nowotworów u dzieci które były narażone na cyklofosfamid in utero MMF jest teratogenny Cyklosporyna, azatioprina i prednizon są z powodzeniem stosowane (bezpieczne) Cyklosporyna prawdopodobnie jest najbardziej skuteczna

SLE a ciąża Dla kobiet z SLE przed ciążą ciąża jest bezpieczna jeśli choroba jest w remisji: Na dawce enkortonu <10mg przez 6 miesięcy Stężenie kreatyniny < 1.5mg Ciśnienie tętnicze jest dobrze kontrolowane

Białkomocz w ciąży Białkomocz może być po raz pierwszy stwierdzony w ciąży ponieważ: Choroba nerek wcześniej (przed ciążą) nie była nigdy zdiagnozowana (rozpoznana) Wystąpiła nowa choroba nerek

Białkomocz w ciąży Najczęstszą przyczyna zespołu nerczycowego w ciąży jest preeclampsia stan przedrzucawkowy Jedynie u bardzo małego odsetka pacjentek z stanem przedrzucawkowym wystąpi duży białkomocz Jednak stan przedrzucawkowy jest często spotykanym w ciąży i z tego powodu wśród pacjentek z zespołem nerczycowym jako nowa choroba nerek to stan przedrzucawkowy jest najczęściej spotykany

Białkomocz w ciąży Zwykle nie jest konieczne postawienie ostatecznej diagnozy

Biopsja nerki w ciąży Ilość powikłań generalnie nie różni się od kobiet nie będacych w ciąży, ale bezpieczniej po porodzie (7% powikłań vs 1%) Biopsja nerki w ciąży ograniczona do: Nagłego pogorszenia funkcji nerki (RPGN może być steroidowrażliwe) Objawowy zespół nerczycowy (może być steroidozależny bardziej kontrowersyjne Aktywny osad? SLE klasyfikacja zmian, aby ukierunkować leczenie/rokowanie

Choroba nerek może się ujawnić w czasie ciąży i być po raz pierwszy rozpoznana Kiedy choroba nerek jest przewlekłą, funkcja nerek stabilna a kobieta nie ma ciężkiego zespołu nerczycowego to wykonanie biopsji nerek można wykonać po porodzie

Biopsja- techniczne wskazania W pozycji siedzącej Lub leżącej na prawym boku

FDA Pregnancy Categories The FDA has established five categories to indicate the potential of a drug to cause birth defects if used during pregnancy. The categories are determined by the reliability of documentation and the risk to benefit ratio. They do not take into account any risks from pharmaceutical agents or their metabolites in breast milk. The categories are: Category A Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Category B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Category C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Category N FDA has not classified the drug.

Leczenie w ciąży Nie wszystkie leki można stosować u pacjentek w ciąży Przede wszystkim przeciwskazane są inhibitory konwertazy powszechnie stosowane w chorobach nerek (karmienie OK) Wiele leków zarówno przeciwnadciśnieniowych jak i immunosupresyjnych można bezpiecznie stosować w ciąży

Leki przeciwnadciśnieniowe w ciąży Metyldopa 500-3000 mg w dawkach podzielonych Lek z wyboru (pierwszy) Kategoria B Labetalol 200-1200 mg w dawkach podzielonych Skuteczność i bezpieczeństwo podobne do metyldopy Kategoria B

Leki przeciwnadciśnieniowe w ciąży Inne betablokery Dawki różne Raportowano przypadki IUGR i bradykardii płodu Kategoria C/D Blokery Ca Różne dawki Relatywnie bezpieczne Kategoria C Diuretyki Dawki różne Mogą powodować zmniejsznie objętości krążącego osocza w ciąży Kategoria B/C

Leki przeciwnadciśnieniowe w ciąży Klonidyna dawki 0.1-0.8 mg w dawkach podzielonych Malo danych o problemach w ciąży Kategoria C Hydralazyna Dawki 30-200mg w dawkach podzielonych Mało skuteczna jako lek pojedynczy Kategoria C Minoxidil Dawki 2,5-10mg Hypertrichosis jeden przypadek Mało danych Kategoria C

Leki przeciwnadciśnieniowe w ciąży Alfa blokery Dawki różne Mało danych w ciąży Kategoria B/C Inhibitory konwertazy przeciwwskazane Dysplazja nerek Kategoria D Sartany Przeciwwskazane Neonatal anuric renal failure Kategoria D

Leki do zastosowania w ciężkim Hydralazyna nadciśnieniu ciąży 5-10mg iv co 20-30 min do dawki 20mg potem infuzja 5-10mg/ h (kategoria C) Labetalol 20 mg iv dawka początkowa potem 20-30 mg co 20-30 min do dawki maksymalnej 300mg (kategoria B) Nifedypina SR 20mg p.o. Ostrożnie jeśli jednocześnie podawany Mg (kategoria C)

Wskazania do biopsji Pierwsze rozpoznanie tocznia z zajęciem nerek w ciąży (new-onset LN), bo leczenie postaci rozlanej proliferacyjnej wymaga agresywnego wdrożenia terapii lekami cytotoksycznymi Każde niewyjaśnione istotne pogorszenie funkcji nerek w ciąży (po ponownej ocenie po 1-2 tygodniach) Masywny białkomocz

Biopsja do przemyślenia U kobiet z kzn z ciężkim zespołem nerczycowym i ciężką hipoalbuminemią, gdy rozważamy leczenie cytotoksyczne, by przewidzieć prawdopodobieństwo odpowiedzi na terapię

Biopsja po porodzie Podejrzenie choroby przed ciążą Stabilna funkcja nerek

Leki immunosupresyjne Steroidy- kategoria C, generalnie bezpieczne, przechodzą przez łożysko słabo w stosunku 10:1 (krew matki-krew pępowinowa), Dawki stosowane w indukcji- możliwość niewydolności nadnerczy u płodu Ze strony matki- ryzyko infekcji, HT, DM, i przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PROM)

Azatiopryna- co prawda wg FDA kategoria D, ale stosowana u tysięcy kobiet Nie opisano wad wrodzonych

CNI-inhibitory kalcyneuryny kategoria C Noworodek- przejściowa anuria i hiperkalemia, częściej przy takrolimusie niż CSA Częściej wady wrodzone niz w populacji ogólnej, ale wady niespecyficzne Spadek limfocytów T do 1 roku życia- sugestia, by te dzieci szczepić później żywymi wirusami

CPD i MMF- kategoria D Teratogenne, MMF- wady wrodzone u ¼ dzieci CPD stosowany w późnej ciąży raczej już jest bezpieczny, ale wzrost ryzyka nowotworów u dzieci eksponowanych na CPD in utero

mtor- kategoria D Brak danych co do bezpieczeństwa

Rituksymab Wszystkie IgG przechodzą przez łożysko- szczyt ok 4 tygodnia ciąży, zatem mogłoby to chronić przed powstaniem wad wrodzonych u kobiet leczonych rituksymabem w I trymestrze Lek pozostaje w krążeniu matczynym, może to przyczyniać się do nieprawidłowości hematologicznych, predysponować do infekcji w tym CMV, Odradza się ciążę do roku po podaniu rityksymabu

Wpływ ciąży na istniejącą wcześniej chorobę nerek Najważniejszy czynnik wpływający na rokowanie jest stan (funkcja nerek) w chwili zajścia w ciążę Czynniki odgrywające rolę: Nadciśnienie tętnicze białkomoczu w czasie ciąży ZUM

Wpływ ciąży na istniejącą wcześniej Brak wpływu gdy kreatynina poniżej 1.4mg/dl i z prawidłowym RR Postępu gdy kreatynina powyżej 1.4mg Kreatynina > 3mg/dl, utrata ciązy ni zgon ciężarnych Rola niedoleczonej choroby Aktywny SLE chorobę nerek PROGRESJA PCHN

Pregnancy counselling Jeśli to możliwe to ciąża powinna być planowana Współpraca zespołu specjalistów: nefrologa, high-risk obstetrician, neonatologa najtrudniejsze i najbardziej emocjonalne konsultacje

Ciąża a kzn/ckd

PRAWO SPECJALIZACJI Jakość opieki medycznej jest odwrotnie proporcjonalna do ilości biorących w niej udział specjalistów