PL 220940 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 220940 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 390856 (22) Data zgłoszenia: 29.03.2010 (51) Int.Cl. A61K 31/4045 (2006.01) A61K 9/06 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61P 39/06 (2006.01) A61P 17/16 (2006.01) (54) Zastosowanie melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.10.2011 BUP 21/11 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.01.2016 WUP 01/16 (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. PIASTÓW ŚLĄSKICH WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL (72) Twórca(y) wynalazku: PIOTR DZIĘGIEL, Wrocław, PL MARZENNA PODHORSKA-OKOŁÓW, Wrocław, PL KATARZYNA MAŁOLEPSZA-JARMOŁOWSKA, Wrocław, PL ELŻBIETA GĘBAROWSKA, Malin, PL ILONA IŻYKOWSKA, Żagań, PL
2 PL 220 940 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry o działaniu osłonowym, przeznaczonych do stosowania podczas radioterapii u pacjentów onkologicznych w różnych typach nowotworów. Melatonina jest hormonem o nazwie chemicznej N-acetylo-5-metoksytryptamina wydzielanym przez szyszynkę zgodnie z charakterystycznym rytmem dobowym człowieka. W ciągu dnia stężenie melatoniny w surowicy jest niskie, 10 20 pg/ml, natomiast w nocy jej synteza i wydzielanie wzrasta, osiągając szczyt pomiędzy godziną 24 00 a 3 00 w ilości 80 150 pg/ml. Głównym czynnikiem regulującym ten proces jest cykl światło-ciemność. W warunkach fizjologicznych u ludzi melatonina przyspiesza zasypianie oraz obniża temperaturę ciała. Pewne wahania stężenia hormonu szyszynki w surowicy są obserwowane w okresie dojrzewania płciowego, ale jak dotychczas nie stwierdzono istotnego jej wpływu na układ rozrodczy człowieka. Wykazano natomiast stymulujący wpływ melatoniny na układ immunologiczny zwierząt i ludzi. W wieku 40 50 lat występuje wyraźny, dobowy spadek syntezy melatoniny, a po 70 roku życia praktycznie zanika charakterystyczny rytm dobowy wydzielania hormonu szyszynki. Melatonina wykazuje właściwości zarówno hydro- jak i lipofilne. Ze względu na dużą rozpuszczalność w tłuszczach jej cząsteczki w wyniku biernej dyfuzji z łatwością przechodzą z krążenia obwodowego do płynu mózgowo-rdzeniowego, chłonki i śliny oraz poszczególnych komórek organizmu. Melatonina krążąca we krwi w 70% jest związana z albuminami, a pozostałe 30% ma zdolność dyfundowania do otaczających tkanek. Jak dotychczas melatonina, jako dostępny preparat w postaci tabletek, jest stosowana w zaburzeniach snu, szczególnie występujących u ludzi w starszym wieku oraz w zespole długu czasowego zwanego jet-lag, powstającego podczas przekraczania wielu stref czasowych. Od szeregu lat prowadzi się ponadto badania nad zastosowaniem melatoniny jako preparatu wspomagającego leczenie w chorobach nowotworowych. Wykazano, że wspomagające stosowanie melatoniny podczas chemioterapii w leczeniu chorób nowotworowych zmniejsza działanie uboczne niektórych cytostatyków, np. antracykliny oraz radioterapii. Za możliwością stosowania melatoniny u ludzi przemawia dodatkowo fakt, że nawet przy podawaniu tak zwanych mega dawek tego hormonu nigdy nie obserwowano działań ubocznych. Na początku lat dziewięćdziesiątych zaczęły pojawiać się pierwsze prace opisujące jej antyoksydacyjne działanie. Stwierdzono między innymi, że melatonina może chronić nie tylko białka czy lipidy strukturalne, ale także DNA komórki przed uszkadzającym wpływem reaktywnych form tlenu. Od około 15 lat są prowadzone i prezentowane intensywne badania, systematycznie potwierdzające antyoksydacyjne działanie melatoniny. Uzyskane wyniki wykazały, że jednym z najbardziej skutecznych endogennych zmiataczy wolnych rodników tlenowych jest właśnie melatonina. Okazało się, że jest ona 5-krotnie efektywniejszym zmiataczem rodników wodorotlenowych (OH) niż glutation (GSH) oraz wielokrotnie silniejszym od mannitolu. Rezultaty tych badań były później wielokrotnie potwierdzane zarówno w metodach in vitro jak i in vivo. Antyoksydacyjne działanie melatoniny może przebiegać wielokierunkowo, na drodze bezpośredniej oraz pośredniej. Bezpośrednia inaktywacja wolnych rodników tlenowych wiąże się z ich przyłączaniem i tworzeniem nieaktywnych metabolitów tego hormonu w postaci cyclic 3-hydroxymelatonin, N 1 -acetyl-n 2 -formyl-5-methoxykynuramine. Z kolei pośrednio melatonina może wywierać swoje antywolnorodnikowe działanie poprzez stymulację aktywności enzymów obrony antyoksydacyjnej. Melatonina wzmaga ekspresję genów kodujących enzymy antyoksydacyjne: dysmutazę ponadtlenkową (SOD), peroksydazę glutationową (GPx) oraz katalazę (CAT). Ponadto w wielu publikacjach zostało wykazane ochronne antyoksydacyjne działanie melatoniny w przypadku takich narządów jak serce czy nerki poddanych działaniu cytostatyków. Radioterapia jest metodą leczenia polegającą na zniszczeniu nowotworu za pomocą promieniowania jonizującego, czyli promieniowania, którego energia powoduje powstawanie zmian w strukturze atomu lub cząsteczki. W komórce szczególnie narażony na tego rodzaju promieniowanie jest materiał genetyczny zgromadzony w jądrze komórki w postaci kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). W DNA zawarta jest informacja dotycząca budowy komórki, dlatego też zniszczenie DNA uniemożliwia jej dalszy podział i rozmnażanie się. Teleradioterapia czyli napromienianie wiązkami zewnętrznymi powstającymi w aparacie znajdującym się w pewnej odległości od pacjenta, jest najczęstszą formą leczenia promieniami jonizującymi. Stosowana jest w onkologii do leczenia wielu chorób nowotworowych oraz łagodzenia bólu związanego z rozsianym procesem nowotworowym, np. w przerzutach nowotworowych do kości.
PL 220 940 B1 3 Największym problemem radioterapii od początku jest stosowania było takie użycie promieniowania jonizującego, aby energia jego wyzwalała się tylko w tkance nowotworowej oszczędzając zdrowe komórki organizmu. Niestety promieniowanie jonizujące nie odróżnia komórek zdrowych od nowotworowych. Dlatego metoda ta, choć konieczna, prowadzi do wystąpienia wielu powikłań, do których należy wczesny ostry odczyn popromienny. Ujawnia się m.in. w postaci powierzchownych owrzodzeń i martwicy naskórka ograniczonej do napromienianej powierzchni. Zmiany te mogą prowadzić do uszkodzenia lub nawet zaniku komórek naskórka i skóry właściwej. Z kolei długotrwała teleradioterapia powoduje wzrost ryzyka zachorowania na nowotwory wtórne. Typowym rakiem popromiennym jest rak wrzecionowato-komórkowy skóry, który rozwija się wyłącznie w skórze wcześniej napromienianej, często wykazującej cechy zwłóknienia. Stosowane podczas radioterapii promieniowanie jonizujące prowadzi do rozerwania w cząsteczkach wiązania między atomami węgla lub innymi atomami, czego efektem jest generacja dużych ilości wolnych rodników tlenowych. Rozerwanie wiązania może nastąpić również pod wpływem ogrzewania, podczas naświetlania próbek nadfioletem, wyładowań elektrycznych, niektórych enzymów albo działania ultradźwiękami na niektóre związki chemiczne. Wolne rodniki tlenowe reagują z występującymi w ludzkich komórkach cząsteczkami białek, tłuszczy czy kwasów nukleinowych, powodując ich utlenienie. Prowadzi to do uszkodzenia prawidłowych składników komórek i zaburzenia ich funkcji. Zniszczeniu ulegają struktury błon komórkowych i mitochondriów, jądro komórkowe, zostaje zakłócone przewodzenie sygnałów międzykomórkowych, pojawiają się mutacje genów. Zmiany te często prowadzą do śmierci komórek. Zbyt duża ilość wytworzonych podczas radioterapii wolnych rodników tlenowych prowadzi do ich nagromadzenia i destrukcyjnego działania nie tylko na komórki naskórka, lecz także na komórki narządów głębiej położonych. Naturalny system antyoksydacyjny człowieka nie jest w stanie unieszkodliwić nadmiaru wolnych rodników. Wynalazek dotyczy zastosowania melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry o działaniu osłonowym, przeznaczonych do stosowanych podczas radioterapii u pacjentów onkologicznych w różnych typach nowotworów. Istota wynalazku polega na tym, że lek ma postać maści złożonej ze składnika czynnego stanowiącego jest lanolina bezwodna, wazelina, parafina płynna, euceryna, olej lniany lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 50 części masowych nośnika. Istota wynalazku polega także na tym, że lek ma postać żelu, złożonego ze składnika czynnego stanowiącego jest metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 6 części masowych nośnika. Istota wynalazku polega także na tym, że lek ma postać emulsji, złożonej ze składnika czynnego stanowiącego etanolowo-wodny roztwór melatoniny o stężeniu od 10-3 do 10-9 M oraz z nośnika, którym jest metyloceluloza, parafina ciekła, olej lniany, rycynowy lub rzepakowy, guma arabska i woda wapienna lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 15 części masowych nośnika. Podczas radioterapii radiologicznej wskazana jest dodatkowa ochrona naświetlanego miejsca preparatami zawierającymi silny antyoksydant. Melatonina jest naturalnym przeciwutleniaczem, kilkakrotnie silniejszym od stosowanych obecnie maści zawierających witaminy A i E, całkowicie pozbawionym działań ubocznych. Podczas badań na liniach komórkowych, utworzonych z prawidłowych ludzkich keratynocytach i fibroblastach, w modelu in vitro okazało się, że preparat melatoniny, w postaci substancji rozpuszczonej w wodzie, wywiera ochronny efekt na wymienione komórki poddane działaniu promieniowania jonizującego oraz ultrafioletowego (UV). Także pilotażowe rezultaty badań przeprowadzonych na zwierzętach doświadczalnych potwierdziły wyniki eksperymentów w modelu in vitro. Efekt ten został uzyskany między innymi poprzez zmniejszenie nasilenia programowanej śmierci komórki (apoptozy) w badanych liniach komórkowych. Jak dotychczas, w dostępnej literaturze istnieją jedynie pojedyncze doniesienia odnośnie ochronnego działania miejscowego melatoniny na komórki naskórka podczas ich ekspozycji na promieniowanie słoneczne (UVA i UVB). Brak jest natomiast badań nad ochronnym działaniem melatoniny na komórki naskórka podczas ich ekspozycji na promieniowanie jonizujące, stosowane w czasie radioterapii u pacjentów onkologicznych. Takiego efektu protekcyjnego melatoni-
4 PL 220 940 B1 ny przed działaniem promieniowania jonizującego na komórki skóry w oparciu o dotychczasowe znane jej zastosowanie do regulacji cyklu dobowego wcześniej nie wykazano. Preparaty ochronne według wynalazku pozwalają na prowadzenie naświetlania leczniczego promieniowaniem jonizującym w chorobach nowotworowych, zmniejszając lub nawet eliminując uszkodzenia skóry wywołane tym rodzajem terapii przeciwnowotworowej, dzięki czemu pacjenci leczeni radioterapią mogą otrzymywać intensywniejsze, a co za tym idzie efektywniejsze naświetlania w lepszym komforcie psychofizycznym. Korzystnym efektem stosowania melatoniny jest fakt, że jest ona substancją endogenną produkowaną w organizmie człowieka, oraz pozbawioną działań ubocznych, nawet przy stosowaniu bardzo dużych dawek. Ponadto, melatonina ze względu na swoją budowę oraz właściwości fizykochemiczne, jest substancją łatwo przenikającą do komórek organizmu człowieka, w tym różnych komórek skóry. Należy podkreślić także, że melatonina jako substancja jest tania w produkcji i/lub w pozyskaniu przez zakup. Także, ze względu na swoje właściwości fizyko-chemiczne, melatonina jest substancją łatwo rozpuszczalną zarówno w środowisku wodnym, alkoholowym oraz tłuszczowym, co ułatwia zaprojektowanie preparatu ochronnego do stosowania zewnętrznego na skórę. Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania. Przykłady od 1 do 8 dotyczą leku w postaci maści. We wszystkich przykładach składnikiem czynnym jest etanolowo-wodny roztwór melatoniny o trzech wybranych stężeniach: 10-3, i 10-6 i 10-9 M. P r z y k ł a d 1. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 35 części masowych lanoliny bezwodnej i 35 części masowych wazeliny białej oraz dodatkowo 0,1 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). P r z y k ł a d 2. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 10,0 części masowych parafiny płynnej, 10,0 części masowych lanoliny bezwodnej i 60,0 części masowych wazeliny białej oraz dodatkowo 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). P r z y k ł a d 3. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 30,0 części masowych parafiny płynnej, 50,0 części masowych lanoliny bezwodnej oraz dodatkowo 0,10 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). P r z y k ł a d 4. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 50,0 części masowych euceryny oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). Lek przeznaczony jest do ochrony powierzchni i głębszych warstw skóry. P r z y k ł a d 5. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 50,0 części masowych euceryny, 40,0 części masowych oleju lnianego i dodatkowo 0,15 zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). Lek jest kompozycją wnikającą w skórę i ma dodatkowe działanie łagodzące i gojące. P r z y k ł a d 6. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 20,0 części masowych oleju lnianego, 20,0 części masowych wody wapiennej, 40,0 części masowych euceryny oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). Lek przeznaczony jest do wnikania w głębsze warstwy skóry i ma działanie gojąco-regenerujące na skórę już podrażnioną. P r z y k ł a d 7. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 20,0 części masowych parafiny płynnej, 40,0 części masowych euceryny oraz dodatkowo 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny). Lek działa na powierzchnię skóry i jest wchłaniany także przez głębsze jej warstwy. P r z y k ł a d 8. Sposób otrzymywania maści jest następujący. Składnik czynny stanowiący etanolowo-wodny roztwór melatoniny o stężeniu od 10-3 do 10-9 M miesza się ze środkiem konserwującym w postaci zestawu Nipagin. Otrzymaną mieszaninę składnika czynnego ze środkiem konserwującym łączy się z wybraną częścią nośnika, którym jest lanolina bezwodna, wazelina, parafina płynna, euceryna, olej lniany lub ich mieszaniny, intensywnie mieszając. Do tak uzyskanej homogennej masy dodaje się dalszą część nośnika w kilku porcjach. Po dodaniu
PL 220 940 B1 5 każdej porcji doprowadza się preparat do jednolitej homogennej masy. Uzyskaną maść konfekcjonuje się do tub lub pojemników plastikowych. P r z y k ł a d y od 9 do 14 dotyczą leku w postaci żelu. We wszystkich przykładach składnikiem czynnym jest etanolowo-wodny roztwór melatoniny o trzech wybranych stężeniach: 10-3, 10-6 i 10-9 M. P r z y k ł a d 9. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 10,0 części masowych soli sodowej karboksymetylocelulozy, 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. P r z y k ł a d 10. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-6 M dodaje się 6,0 części masowych metylocelulozy, 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. P r z y k ł a d 11. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 6,0 części masowych metylocelulozy, 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. P r z y k ł a d 12. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 10,0 części masowych soli sodowej karboksymetylocelulozy, 4,0 części masowych hydroksypropylometylocelulozy oraz 0,5 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się zwiększoną adhezją do jej powierzchni. P r z y k ł a d 13. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 6,0 części masowych metylocelulozy, 3,0 części masowych poliwinylopirolidonu K-90 oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się zwiększoną adhezją do jej powierzchni. P r z y k ł a d 14. Sposób otrzymywania żeli jest następujący. Do metylocelulozy w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się dobraną ilość etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40 C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną, w której rozpuszczono składnik czynny stanowiący etanolowo-wodny roztwór melatoniny o stężeniu od 10-3 do 10-9 M. Całość miesza się do uzyskania homogennej jednolitej masy. Otrzymany żel konfekcjonuje się do pojemników plastikowych. P r z y k ł a d y od 15 do 20 dotyczą leku w postaci emulsji. We wszystkich przykładach składnikiem czynnym jest etanolowo-wodny roztwór melatoniny o trzech wybranych stężeniach: 10-3, 10-6 i 10-9 M. P r z y k ł a d 15. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 60,0 części masowych 4% roztworu metylocelulozy, 20,0 części masowych parafiny ciekłej oraz 0,5 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się zwiększoną adhezją do jej powierzchni, co powoduje lepsze przyleganie na chronionej powierzchni. P r z y k ł a d 16. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-6 M dodaje się 40,0 części masowych oleju lnianego, 20,0 części masowych gumy arabskiej oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się działaniem ochronnym regenerującym. P r z y k ł a d 17. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 20,0 części masowych oleju rycynowego, 10,0 części maso-
6 PL 220 940 B1 wych gumy arabskiej oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się działaniem ochronnym regenerującym. P r z y k ł a d 18. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-3 M dodaje się 10,0 części masowych oleju rzepakowego, 5,0 części masowych gumy arabskiej oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Kompozycja daje efekt dobrego przylegania do skóry warstwy natłuszczając ją. Jest to również dodatkowy aspekt ochronny. P r z y k ł a d 19. Dla uzyskania 100 części masowych leku do etanolowo-wodnego roztworu melatoniny o stężeniu 10-9 M dodaje się 40,0 części masowych oleju lnianego, 40,0 części masowych wody wapiennej oraz 0,15 części masowych zestawu Nipagin (Aseptiny, Parabeny) i uzupełnia się wodą oczyszczoną do 100 części masowych. Lek przeznaczony jest do stosowania na powierzchnię skóry i charakteryzuje się działaniem gojąco-regenerującym. P r z y k ł a d 20. Sposób otrzymywania emulsji jest następujący. Do dobranej porcji nośnika w postaci np. metylocelulozy w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się dobrana ilość etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40 C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną, w której rozpuszczono składnik czynny stanowiący etanolowo-wodny roztwór melatoniny o stężeniu od 10-3 do 10-9 M. Całość miesza się do uzyskania homogennej jednolitej masy. Do homogennej masy dodaje się następnie dobraną ilość następnej porcji nośnika, np. parafinę płynną, a następnie homogenizuje się w homogenizatorze szybkoobrotowym do uzyskania homogennej jednolitej masy. Otrzymaną emulsję konfekcjonuje się do pojemników plastikowych. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry o działaniu osłonowym, przeznaczonych do stosowanych podczas radioterapii u pacjentów onkologicznych w różnych typach nowotworów, znamienne tym, że lek ma postać maści, złożonej ze składnika czynnego stanowiącego jest lanolina bezwodna, wazelina, parafina płynna, euceryna, olej lniany lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 60 części masowych nośnika. 2. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry o działaniu osłonowym, przeznaczonych do stosowanych podczas radioterapii u pacjentów onkologicznych w różnych typach nowotworów, znamienne tym, że lek ma postać żelu, złożonego ze składnika czynnego stanowiącego jest metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 6 części masowych nośnika. 3. Zastosowanie melatoniny do wytwarzania preparatów ochronnych skóry o działaniu osłonowym, przeznaczonych do stosowanych podczas radioterapii u pacjentów onkologicznych w różnych typach nowotworów, znamienne tym, że lek ma postać emulsji, złożonej ze składnika czynnego stanowiącego jest metyloceluloza, parafina ciekła, olej lniany, rycynowy lub rzepakowy, guma arabska i woda wapienna lub ich mieszaniny, przy czym na 100 części masowych leku przypada co najmniej 15 części masowych nośnika. Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)