Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 i na ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych Adiponectinemia, inflammatory process activity, and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome with ST elevation in relation to the severity of lesions in the coronary arteries Danuta Miłosz 1, Leszek Czupryniak 1, Małgorzata Saryusz-Wolska 1, Grażyna Zasadzińska 1, Anna Borkowska 1, Elżbieta Cieplucha 2, Krzysztof Chiżyński 2, Jerzy Loba 1 1 Klinika Diabetologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny, Łódź 2 Zakład Kardiologii Inwazyjnej I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii, Uniwersytet Medyczny, Łódź Streszczenie: Wprowadzenie. Zaburzenia metaboliczne rozwijające się w cukrzycy wiążą się upośledzeniem czynności śródbłonka oraz występowaniem subklinicznego stanu zapalnego, w konsekwencji prowadząc do uogólnionej miażdżycy. Do czynników wazoprotekcyjnych należy adiponektyna, cytokina o wielokierunkowym działaniu przeciwmiażdżycowym. Cele. Ocena stężenia adiponektyny oraz aktywności procesu zapalnego i dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 i ostry zespół wieńcowy (OZW) z uniesieniem odcinka ST (STEMI) w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych. Pacjenci i metody. Badanie obejmowało 72 osoby (24 kobiety, 48 mężczyzn) chorych na cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika, ze STEMI, poddanych przezskórnej angioplastyce wieńcowej. Grupa badana liczyła 41 chorych, średni wiek badanych (± odchylenie standardowe) wynosił 64 ±9,6 roku, wskaźnik Gensini score (GS) >32 punktów (bardziej zaawansowane zmiany w naczyniach wieńcowych). Grupa kontrolna obejmowała 31 chorych, średni wiek wynosił 63 ±10 lat, punktów (zmiany mniej zaawansowane). W ciągu 12 godzin od wystąpienia OZW oznaczono w surowicy poziom sercowej troponiny T (TnT) oraz izoenzymu MB kinazy kreatynowej (creatine kinase MB isoenzyme CK-MB), stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein CRP), fibrynogenu, dwóch cząsteczek adhezyjnych naczyniowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble vascular adhesion molecule-1 svcam-1) i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 ( soluble intercellular adhesive molecule-1 sicam-1) oraz stężenie leukocytozy, a w warunkach na czczo stężenie glukozy i insuliny oraz profil lipidowy. Wyniki. U chorych z grupy I stwierdzono znamiennie większy poziom TnT i CK-MB (odpowiednio 1,39 ±1,3 vs 0,83 ±0,74 ng/ml, p <0,05; 139,6 ±178,5 vs 57,48 ±52,1 IU/l, p <0,05), większe stężenie CRP (12,06 ±14,3 vs 3,59 ±4,1 mg/l, p <0,05), fibrynogenu (4,59 ±1,93 vs 3,62 ±1,36 g/l, p <0,05), svcam-1 (1393,4 ±865,4 vs 863,9 ±425,2 ng/ml, p <0,05) i sicam-1 (735,1 ±316,3 vs 573,3 ±226,1 ng/ml, p <0,05), większą leukocytozę (11 430 ±3680 vs 9750 ±3100/µl, p <0,05) oraz mniejsze stężenie adiponektyny (5,8 ±5,2 vs 8,3 ±2,9 µg/ml, p <0,05) w stosunku do grupy kontrolnej. Wnioski. Hipoadiponektynemia, nasilenie odczynu zapalnego oraz dysfunkcja śródbłonka mogą być jednym z czynnikami odpowiedzialnymi za zaawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u chorych na cukrzycę typu 2. Słowa kluczowe: adiponektyna, cukrzyca typu 2, dysfunkcja śródbłonka, ostry zespół wieńcowy, zapalenie Abstract: Introduction. Metabolic disorders developing in diabetes are associated with impaired endothelial function and the presence of subclinical inflammation, in consequence leading to generalized atherosclerosis. Vasoprotective factors include adiponectin, a cytokine with a diverse antiatherosclerotic activity. Objectives. Evaluation of adiponectin concentrations and activity of the inflammatory process and endothelial dysfunction Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka... 343
in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome (ACS) with ST elevation (STEMI) in relation to the severity of lesions in the coronary arteries. Patients and methods. This study included 72 patients (24 women, 48 men) with type 2 diabetes, treated with sulphonylurea derivatives, diagnosed with STEMI, who underwent percutaneous coronary angioplasty. The treated group consisted of 41 patients, mean age (± standard deviation) was 64 ±9.6 years, the Gensini score (GS) >32 points (more advanced lesions in the coronary vessels). The control group consisted of 31 patients, a mean age of 63 ±10 years, points (less advanced lesions). Within 12 hours after the ACS, serum troponin T activity (TnT), creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB), C-reactive protein (CRP), fibrinogen, two adhesion molecules soluble vascular adhesion molecule-1 (svcam-1) and soluble intercellular adhesive molecule-1 (sicam-1) were evaluated in serum of the patients. Leucocytosis, glucose and insulin levels, and lipid profiles were obtained after overnight fast conditions. Results. Patients in group I demonstrated a significantly higher TnT and CK-MB (1.39 ±1.3 vs 0.83 ±0.74 ng/ml, p <0.05; 139.6 ±178.5 vs 57.48 ±52.1 IU/l p <0.05, respectively), higher concentrations of CRP (12.06 ±14.3 vs 3.59 ±4.1mg/l, p <0.05) fibrinogen (4.59 ±1.93 vs 3.62 ±1.36 g/l, p <0.05), svcam-1 (1393.4 ±865.4 vs 863.9 ±425.2 ng/ml, p <0.05) and sicam-1 (735.1 ±316.3 vs 573.3 ±226.1 ng/ml, p <0.05), higher leucocytosis (11,430 ±3680 vs 9750 ±3100/µl, p <0.05) and lower adiponectin concentrations (5.8 ±5.2 vs 8.3 ±2.9 8 µg/ml, p <0.05) as compared to the control group. Conclusions. Hypoadiponectinaemia, severity of the inflammatory process and endothelial dysfunction could be factors contributing to the progression of atherosclerotic lesions in the coronary arteries in patients with type 2 diabetes. Key words: acute coronary syndrome, adiponectin, endothelial dysfunction, inflammation, type 2 diabetes WPROWADZENIE Cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności choroby niedokrwiennej serca. Zaburzenia metaboliczne w przebiegu cukrzycy, takie jak hiperglikemia, hiperinsulinemia, insulinooporność oraz dyslipidemia [1-3], są przyczyną upośledzenia czynności tętnic zarówno śródbłonka, jak i warstwy mięśniowej, a także zaburzeń procesów krzepnięcia oraz powstania uogólnionego stanu zapalnego. Pojawienie się klinicznych objawów miażdżycy zależy nie od wieku chorego, lecz od czasu trwania cukrzycy [4]. Miażdżyca u chorych na cukrzycę występuje 2 4 razy częściej niż u osób bez cukrzycy [4], jest bardziej nasilona i ma charakter wieloogniskowy (rozsiany) [4-8]. Proces miażdżycowy polega na tworzeniu się bogatych w lipidy blaszek miażdżycowych zlokalizowanych obwodowo w małych i średnich tętnicach [4]. Przewlekły, uogólniony i miejscowy proces zapalny może być przyczyną destabilizacji blaszki miażdżycowej [9,10]. Wykładnikiem biochemicznym procesu zapalnego jest zwiększona liczba granulocytów obojętnochłonnych, białka C-reaktywnego (C-reactive protein CRP), fibrynogenu oraz dwóch rozpuszczalnych molekuł adhezyjnych: międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble intercellular adhesive molecule-1 sicam-1) i naczyniowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble vascular adhesion molecule 1 svcam-1). Istotnym czynnikiem Adres do korespondencji: lek. Danuta Miłosz, Klinika Diabetologii i Chorób Metabolicznych UM, Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr 1 im. Norberta Barlickiego, ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź, tel.: 042-677-66-66, fax: 042-677-66-71, e-mail: dmilosz@poczta.fm; bigosik@poczta.onet.pl Praca wpłynęła: 21.07.2007. Przyjęta do druku: 04.09.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (8): 342-348 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 powodującym upośledzenie rozkurczu naczyń oraz inicjującym kaskadę zapalną i zakrzepową jest dysfunkcja śródbłonka naczyniowego [9,10]. Przewlekły proces zapalny, pęknięcie niestabilnej blaszki miażdżycowej i tworzenie się zakrzepu prowadzi do rozwoju ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Do czynników działających ochronnie na tętnice wieńcowe należy między innymi adiponektyna. Jest to zbudowane z 244 aminokwasów aktywne białko o masie cząsteczkowej 30 kda, należące do grupy kolektyn [11,12]. Strukturalnie adiponektyna podobna jest do kolagenu typu VIII, X, czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α TNF-α) oraz do składowej komplementu C 1q. Wiąże się ona z kolagenem typu I, III i V, które są głównymi składowymi ściany naczyniowej [13]. Stężenie adiponektyny w ludzkim osoczu mieści się w zakresie 5 30 µg/ml [14] i wydaje się zależne od płci jest większe u kobiet niż u mężczyzn [15]. Adiponektyna moduluje procesy zapalne, które odgrywają istotną rolę w początkowych stadiach rozwoju miażdżycy. Działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe adiponektyny polega na hamowaniu w ścianie naczyń adhezji monocytów poprzez zmniejszenie zależnej od TNF-α ekspresji cząsteczek adhezyjnych svcam-1-1, sicam-1-1 i selektyny E [16,17], zmniejszeniu aktywności czynnika jądrowego κβ, zmniejszeniu wychwytu oksydowanych cząsteczek lipoproteiny o małej gęstości (low density lipoproteins LDL), hamowaniu tworzenia komórek piankowatych oraz zmniejszeniu proliferacji i migracji mięśni gładkich ścian naczyń. Celem badania była ocena stężenia adiponektyny oraz aktywności procesu zapalnego i dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 i ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST (STEMI) w zależności od stopnia zaawansowania zmian w naczyniach wieńcowych. 344 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
PACJENCI I METODY Do badania zakwalifikowano 72 chorych na OZW z uniesieniem ST i na cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika. Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST rozpoznawano na podstawie wywiadu, badania klinicznego i badania elektrokardiograficznego. Chorzy byli leczeni w Zakładzie Kardiologii Inwazyjnej I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii UM w Łodzi metodą pierwotnej angioplastyki wieńcowej z implantacją stentu tętnicy odpowiedzialnej za OZW. Chorych podzielono na 2 grupy w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych określonego na podstawie wskaźnika Gensini score (GS): 1) grupa badana 41 chorych (18 kobiet i 23 mężczyzn), średni wiek ± odchylenie standardowe 64 ±9,6 roku, ze zmianami miażdżycowymi GS >32 punktów (bardziej zaawansowanymi) 2) grupa kontrolna 31 chorych (6 kobiet i 25 mężczyzn), średni wiek ± odchylenie standardowe 63 ±10 lat, ze zmianami miażdżycowymi punktów (mniej zaawansowanymi). Z udziału w badaniu wykluczono osoby, które w ciągu ostatnich 6 miesięcy miały infekcję, oraz chorych na: niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niedokrwistość (niezależnie od przyczyny), choroby endokrynologiczne i inne ciężkie choroby internistyczne, chorobę nowotworową czy choroby psychiczne. Chorzy wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu. Protokół badania zatwierdziła Komisja Bioetyczna przy Uniwersytecie Medycznym w Łodzi. U wszystkich chorych w momencie przyjęcia do szpitala z powodu OZW przeprowadzono wywiad i badanie kliniczne oraz pobrano krew na badania laboratoryjne bez względu na to, czy chorzy byli na czczo, czy też po posiłku. Wykonano pomiary antropometryczne: obwód talii, obwód bioder, wzrost i wagę ciała, a następnie wyliczono wskaźnik talia/biodra (waist-to-hip ratio WHR) jako iloraz obwodu talii i obwodu bioder oraz wskaźnik masy ciała (body mass index BMI) w kg/m 2. W surowicy oznaczono poziom markerów martwicy mięśnia sercowego: troponiny T (TnT) metodą enzymoimmuno- fluoresceinową i izoenzymu MB kinazy kreatynowej (creatine kinase MB isoenzyme CK-MB) metodą kinetyczną z kreatynofosforanem, adenozynotrifosforanem i aktywatorem NAC oraz metodą immunoinhibicji; stężenie markerów reakcji zapalnej: CRP (metodą immunoturbidymetryczną do ilościowego oznaczenia CRP w ludzkiej surowicy lub osoczu za pomocą analizatora OLYMPUS firmy OLYMPUS), fibrynogenu (metodą Claussa z wykorzystaniem analizatora koagulologicznego ACL 10 000), leukocytozy (2 jednocześnie stosowane metody: barwienie immunofluorescencyjne DNA oraz rozproszenie światła; obie metody przeprowadzone przy zastosowaniu analizatora hematologicznego %-DIFF-STSTEM XF-4500); stężenie molekuł adhezyjnych: svcam-1 (wartości referencyjne 675 1693 ng/ml) i sicam-1 (wartości referencyjne 400 ng/ml) metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z wykorzystaniem zestawu firmy R&D Systems (USA). Stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoproteins HDL) i triglicerydów (TG) w surowicy oznaczono standardową metodą enzymatyczną oksydazową z wykorzystaniem zestawu firmy BioSystems (Hiszpania). Stężenie cholesterolu LDL (przy TG <400 mg/dl) obliczono według wzoru Friedewalda [14], hemoglobinę glikowaną HbA 1c metodą jonowymiennej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (wartości referencyjne: 3,5 6,1%); stężenie glukozy metodą oksydaza-peroksydaza i insuliny metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z wykorzystaniem zestawu firmy DakoCytomation (Dania), wartości referencyjne insulinemii 11 86 pmol/l w surowicy na czczo. Obliczono wskaźnik insulinooporności (homeostasis model assessments of insulin resistance HOMA-IR) na podstawie wzoru: insulinemia /22,5xe ln glikemia stężenie adiponektyny (metodą ELISA z wykorzystaniem zestawu amerykańskiej firmy R&D Systems), wartości referencyjne: 0,87 21,4 µg/ml. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych chorych Grupa badana GS >32 (n = 42) Grupa kontrolna (n = 31) wiek (lata) 64,6 ±9,6 63,6 ±10,7 NS płeć K/M 23/18 25/6 p <0,05 BMI (kg/m 2 ) 30 ±4,3 29,7 ±5,2 NS obwód pasa (cm) 100 ±11,0 103 ±8,4 NS WHR 0,94 ±0,06 0,96 ±0,058 NS palenie tytoniu (tak/nie) 23/8 23/18 p <0,05 nadciśnienie tętnicze (tak/nie) 36/5 21/10 p <0,05 czas trwania cukrzycy (lata) 5,7 ±2,2 3 ±2,2 p < 0,05 Istotność statystyczna Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe lub liczbę. Skróty: BMI wskaźnik masy ciała (body mass index), GS wskaźnik Gensini score, NS nieznamienna statystycznie, WHR wskaźnik talia/biodra (waist-to-hip ratio) Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka... 345
W wykonanej koronarografii selektywnej oceniono zaawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych oraz wyliczono wskaźnik GS. W 5. dobie OZW wykonano badanie echokardiograficzne serca z oceną frakcji wyrzutowej (ejection fraction EF). Analiza statystyczna W przypadku rozkładu normalnego i jednorodności wariancji zmiennych ilościowych zmienność różnic średnich między grupami oceniono przy zastosowaniu testu t Studenta dla zmiennych niezależnych. Normalność rozkładu oceniano testem Kołmogorowa i Smirnowa oraz Shapiro i Wilka; przy p <0,05 odrzucono hipotezę o normalności rozkładu. Jeśli rozkład zmiennej był różny od normalnego, wówczas do oceny różnic między średnimi stosowano test U Manna i Whitney a, a hipotezę o jednorodności wariancji zmiennych sprawdzano stosując test F i test Levene a. Przy p <0,05 odrzucano hipotezę o jednorodności wariancji. Jeśli nie potwierdzono jednorodności wariancji, wówczas do oceny różnic średnich pomiędzy grupami (zmiennych niezależnych) stosowano test Cochrana i Coxa [18]. W celu oceny różnic rozkładów cech jakościowych stosowano test nieparametryczny χ 2, test χ 2 z poprawką Yatesa lub dokładny test Fishera (w zależności od liczebności podgrup). W celu oceny siły związku pomiędzy zmiennymi zastosowano test korelacji rang Spearmana. Obliczenia wykonano wykorzystując program komputerowy STATISTICA 5.5 PL 2000 (firma StatSoft, Tulsa, USA). WYNIKI Charakterystykę kliniczną chorych przedstawiono w tabeli 1. Chorzy z grupy badanej nie różnili się istotnie w stosunku Tabela 2. Wybrane parametry laboratoryjne badanych chorych Parametry Grupa badana GS >32 (n = 42) Grupa kontrolna (n = 31) troponina T (ng/ml) 1,39 ±1,27 0,83 ±0,74 p <0,05 CK-MB (IU/l) 139,6 ±178,5 57,48 ±52,1 p <0,05 cholesterol całkowity (mg/dl) 192 ±40,2 210 ±54,7 NS cholesterol LDL (mg/dl) 127 ±51 108 ±36 NS triglicerydy (mg/dl) 174 ±134 194 ±111 NS cholesterol HDL (mg/dl) 49 ±11,8 51 ±14,5 NS HbA 1c (%) 7,3 ±1,4 6,5 ±1,3 p <0,05 HOMA-IR 4,6 ±2,1 4,9 ±2 NS EF (%) 50 ±12,5 54 ±7,6 NS Istotność statystyczna Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe lub liczbę (odsetek). Skróty: CK-MB izoenzym MB kinazy kreatyniny (creatine kinase MB isoenzyme), EF frakcja wyrzutowa (ejection fraction), HbA 1c hemoglobina glikowana, HDL lipoproteiny o dużej gęstości (high-density lipoproteins), HOMA-IR wskaźnik insulinooporności (homeostasis model assessments of insulin resistance), LDL lipoproteiny o małej gęstości (low-density lipoproteins), inne patrz tabela 1 Tabela 3. Wybrane parametry reakcji zapalnej i uszkodzenia śródbłonka Parametry Grupa badana GS >32 (n = 42) Grupa kontrolna (n = 31) CRP (mg/l) 12,06 ±14,31 3,59 ±4,1 p <0,05 fibrynogen (g/l) 4,59 ±1,93 3,62 ±1,36 p <0,05 leukocyty (µ/l) 11 430 ±3680 9750 ±3100 p <0,05 svcam-1 (ng/ml) 1393,4 ±865,4 863,9 ±425,2 p <0,05 sicam-1 (ng/ml) 735,1 ±316,3 573,3 ±226,1 p <0,05 Istotność statystyczna Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe. Skróty: CRP białko C-reaktywne (C-reactive protein), sicam-1 międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna typu 1 (soluble intercellular adhesive molecule-1), svcam-1 naczyniowa cząsteczka adhezyjna typu 1 (soluble vascular adhesion molecule 1), inne patrz tabela 1 346 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
14 12 10 8 6 4 2 0 p <0,05 GS >32 Ryc. Stężenie adiponektyny (µg/ml). GS wskaźnik Gensini score do grupy kontrolnej pod względem wieku, wartości BMI, obwodu talii i WHR. W grupie badanej stwierdzono natomiast znamiennie większy odsetek kobiet, chorych na nadciśnienie tętnicze oraz osób palących papierosy. W grupie badanej stwierdzono także dłuższy czas trwania cukrzycy w stosunku do grupy kontrolnej (5,7 ±2,2 vs 3 ±2,2 roku; p <0,05). U chorych ze STEMI z bardziej zawansowanymi zmianami w naczyniach wieńcowych występowała znamiennie większa aktywność enzymatycznych markerów martwicy mięśnia sercowego TnT i CK-MB (tab. 2) oraz znamiennie większe stężenia markerów reakcji zapalnej (tab. 3). Grupy badana i kontrolna nie różniły się natomiast stężeniami cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i HDL oraz TG w surowicy, a także wartością HOMA-IR i EF lewej komory ocenianą w badaniu echokardiograficznym w 5. dobie OZW. Średnia wartość HbA 1c w pełnej krwi żylnej w grupie badanej wynosiła 7,3 ±1,4% i była większa niż w grupie kontrolnej (6,5 ±1,3%; p <0,05). Nie stwierdzono związku pomiędzy czasem chorowania na cukrzycę a zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych (tab. 2). W grupie badanej stwierdzono mniejsze stężenia adiponektyny niż w grupie kontrolnej (5,8 ±5,2 vs 8,3 ±2,9 µg/ml; p <0,05) (ryc.). W grupie chorych na cukrzycę typu 2 i ze STEMI o wskaźniku GS >32 wykazano związek w pomiędzy stężeniem adiponektyny a stopniem zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych w postaci ujemnej korelacji (r = 0,54; p <0,05), natomiast nie wykazano takiej korelacji w grupie chorych ze STEMI ze wskaźnikiem. Wykazano także związek pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem svcam-1 w postaci ujemnej korelacji (r = 0,68; p <0,05) w grupie chorych z bardziej zaawansowanymi zmianami w naczyniach wieńcowych, natomiast w grupie kontrolnej stwierdzono korelację ujemną (r = 0,62; p <0,05) pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem CRP. Nie stwierdzono natomiast istotnych korelacji w zakresie stężeń adiponektyny z pozostałymi analizowanymi czynnikami reakcji zapalnej w obu badanych grupach chorych. OMÓWIENIE Cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko wystąpienia OZW. W populacji chorych na cukrzycę często kumulują się klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej czy palenie tytoniu, a także nadwaga lub otyłość. Cukrzyca eliminuje ochronę, jaką przeciwko wystąpieniu choroby wieńcowej daje płeć żeńska [19]. Występowanie omówionych już specyficznych dla cukrzycy zaburzeń metabolicznych jest przyczyną przedwczesnego i przyspieszonego rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Badania epidemiologiczne Framingham i Multiple Risk Factor Intervention Trial [20] wykazały, że u chorych na cukrzycę ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego wzrasta 2 4-krotnie w porównaniu z populacją ogólną. Dlatego poszukuje się nowych czynników prognostycznych rozwoju miażdżycy w tej grupie chorych. Należą do nich między innymi markery reakcji zapalnej i adiponektyna. W badaniach własnych wyodrębniono grupę badaną charakteryzującą się znacznym stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych (GS >32 punktów). Przyczyną większego nasilenia miażdżycy u tych chorych mogły być zarówno klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy (nadciśnienie tętnicze i palenie tytoniu), jak również dłuższy czas trwania cukrzycy i jej gorsze wyrównanie metaboliczne. Ponadto w grupie tej stwierdzono znamiennie mniejsze stężenie adiponektyny jej małe stężenia u chorych na cukrzycę uważa się za czynnik ryzyka wystąpienia OZW. U chorych z bardziej nasiloną miażdżycą występowała silna ujemna korelacja pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem svcam-1. Jest to zgodne z badaniami Ouchi i wsp. [16,17], którzy wykazali, że przeciwmiażdżycowe działanie adiponektyny polega między innymi na zmniejszeniu ekspresji cząsteczek adhezyjnych svcam-1, sicam-1 i selektyny E. Na stężenie adiponektyny w surowicy u chorych na cukrzycę wpływa wiele czynników, między innymi płeć żeńska i nadmierna masa ciała. W badaniach Schaefflera i wsp. [21] wykazano występowanie istotnie większych stężeń adiponektyny u kobiet z cukrzycą typu 2 i nadwagą w porównaniu do mężczyzn. Autorzy ci nie wykazali takiej zależności w populacji chorych bez cukrzycy. Miyazaki i wsp. [22] wykazali, że u chorych z chorobą wieńcową mniejsze stężenia adiponektyny występują u palących tytoń niż u niepalących. Niektóre prace sugerują, że na stężenie adiponektyny wpływa czas trwania cukrzycy. Looker i wsp. [23] wykazali w grupie 724 Indian Pima zwiększenie stężenia adiponektyny w zależności od czasu trwania cukrzycy. Proces zapalny obejmujący ścianę naczynia może być czynnikiem odgrywającym istotną rolę w rozwoju OZW. U chorych na OZW ze znacznym stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych wykazano istotnie większe stężenia CRP, fibrynogenu, molekuł adhezyjnych svcam-1 i sicam-1 oraz większą liczbę leukocytów w porównaniu do chorych na cukrzycę typu 2 z mniej nasiloną miażdżycą. Występowanie zwiększonych stężeń CRP u chorych na OZW Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka... 347
jest bezpośrednio związane z lokalnym procesem zapalnym toczącym się w obrębie blaszki miażdżycowej, który stanowi pierwotną przyczynę jej pęknięcia. Potwierdzają to badania Versaci i wsp. [24], którzy wykazali, że u części osób po implantacji stentu w miejscu poszerzanej zmiany miażdżycowej w tętnicy wieńcowej obserwuje się istotne zwiększenie stężenia CRP (miejscowo w ścianie tętnicy). Kilkakrotny wzrost stężenia CRP obserwowali Pudil i wsp. [25] u chorych w kilka godzin od wystąpienia zawału największe wartości odnotowano w 2. dobie zawału [26]. Stopień zwiększenia się stężęnia zarówno CRP, jak i troponiny T w czasie zawału jest wskaźnikiem ułatwiającym prognozowanie [25]. W badaniach opublikowanych w 2000 roku [27] wykazano dodatnią korelację stężenia CRP ze stopniem morfologicznego zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych. W analizie wieloczynnikowej, obejmującej wiek, płeć, palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, hiperlipidemię i wywiad rodzinny, jedynie CRP korelowało ze stopniem morfologicznego zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych [27]. Związek pomiędzy stężeniem fibrynogenu a wystąpieniem OZW wykazano w badaniu Northwick Park Heart Study [28], w którym w populacji białych mężczyzn występował związek między zwiększonym stężeniem fibrynogenu a częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych w obserwacji 4- i 5-letniej. W badaniu The Scottish Heart Study [29] przeprowadzonym na grupie 10 000 chorych wykazano, że stężenie fibrynogenu u mężczyzn zwiększa się proporcjonalnie do stopnia choroby wieńcowej i jest największe u chorych, którzy zmarli z powodu choroby wieńcowej. U kobiet zależność ta nie była tak wyraźna, co wytłumaczono mniejszym odsetkiem zdarzeń sercowych i mniejszym stężeniem fibrynogenu w tej podgrupie [29]. W badaniach Abrignani i wsp. [30] stwierdzono, że stężenie fibrynogenu było większe u chorych ze STEMI w porównaniu z innymi typami OZW oraz wykazano dalszy wzrost fibrynogenu w 5. dobie hospitalizacji, niezależnie od tego, czy leczenie trombolityczne było zastosowane, czy nie. W badaniach Filipiaka i Opolskiego [31] wykazano, że u chorych z większymi stężeniami fibrynogenu stopień zaawansowania zmian w naczyniach wieńcowych jest większy. W wielu badaniach klinicznych i epidemiologicznych oznaczano stężenie molekuł adhezyjnych traktując je jako cenny wskaźnik aktywności procesu zapalnego, pozwalający przewidzieć wystąpienie OZW. W badaniach Wallena i wsp. [32] obserwowano zwiększenie stężenia rozpuszczalnych postaci cząsteczek adhezyjnych w OZW oraz wykazano, że pozwala ono przewidzieć wystąpienie OZW u chorych na stabilną chorobę wieńcową. W badaniach Mulvihilla i wsp. [33] wykazano, że zwiększone stężenie svcam-1-1 u chorych na stabilną chorobę wieńcową jest czynnikiem prognostycznym wystąpienia nawrotu OZW w ciągu 6 miesięcy. W podsumowaniu można stwierdzić, że większe nasilenie procesu miażdżycowego u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną lekami doustnymi może być związane z małym stężeniem adiponektyny czy zwiększoną aktywnością procesu zapalnego, jak również z współwystępowaniem klasycznych czynników ryzyka miażdżycy (nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu) i czynników związanych z samą cukrzycą (dłuższy czas trwania cukrzycy i gorsza kontrola metaboliczna). Przeprowadzone badanie, mające charakter przekrojowy, nie pozwala jednak ustalić związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy zmniejszeniem stężenia adiponektyny w surowicy a zaawansowaniem zmian miażdżycowych. Nie można wykluczyć, że związek taki istnieje, gdyż hipoadiponektynemia powszechnie towarzyszy insulinooporności i zespołowi metabolicznemu, czyli stanom sprzyjającym rozwojowi miażdżycy. Reasumując, wyniki naszych badań wskazują, że u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika występowanie mniejszych stężeń adiponektyny oraz nasilenie subklinicznego procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka mogą być czynnikami odpowiedzialnymi za zawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Wnioski wynikające z przeprowadzonych badań są następujące: 1) u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika zmniejszone stężenie adiponektyny towarzyszy większemu zawansowaniu zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych 2) występowanie mniejszych stężeń adiponektyny u chorych na cukrzycę typu 2 koreluje z większym stopniem zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych w grupie chorych ze STEMI o wskaźniku GS >32, natomiast nie wykazano takiej korelacji w grupie chorych ze STEMI ze wskaźnikiem 3) u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika nasilenie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych jest związane z występowaniem czynnego procesu zapalnego 4) występowanie większych stężeń markerów zapalenia (svcam-1-1 i CRP) koreluje z małymi stężeniami adiponektyny w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2 i na OZW. PODZIĘKOWANIA Praca finansowana ze środków przyznanych przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi na realizację tematów pracy własnej (nr 502-18-306 i 502-18-528). PIŚMIENNICTWO 1. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis. Epidemiology, pathophysiology and management. JAMA. 2002; 287: 2570-2581. 2. Marso SP. Optimizing the diabetic formulary: beyond aspirin and isulin. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 652-661. 3. Plutzky J, Viberti G, Haffner S. Atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus and insulin resistance: mechanistic links and therapeutic target. J Diabetes and Its Complication. 2002; 16: 401-415. 4. Tatoń J, Czech A. Etiologia i patogeneza angiopatii cukrzycowej. In: Tatoń J, Czech A, eds. Diabetologia. Tom 2. Warszawa, PZWL, 2001; 27: 2-22. 5. Morgan KP, Kapur A, Beatt KJ. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention. Heart. 2004; 90: 732-738. 348 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
6. Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med. 2004, 116(5A): S11-S22. 7. Reaven GM, Lithell RR, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and sympathoadrenal system. N Engl J Med. 1996; 334: 374-381. 8. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ. Coronary atherosclerosis in diabetes mellius: a population-based autopsy study. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 946-953. 9. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory diseases. Am Heart J. 1999; 138: S419-S420. 10. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002; 8: 1227-1234. 11. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C 1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270: 26747-26749. 12. Chandran M, Phillips S. Adiponectin: more than just another fat cell hormon? Diabetes Care. 2003; 26: 2442-2450. 13. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cdna cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apmi. Biochem Biophys Res Commun.1996; 221: 286-289. 14. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 79-83. 15. Yokota T, Oritani K, Takahashi I. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of the macrophages. Blood. 2000; 96: 1723-1732. 16. Ouchi N, Kihara S, Arita Y. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF kβ signaling throught a camp-dependent pathway. Circulation. 2000; 102: 1296-1301. 17. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules. Adipocyte derived plasma protein adiponectin. Circutation. 1999; 100: 2473-2476. 18. Stanisz A. Przystępny kurs statystyki. Kraków, StatSoft Polska, 2007. 19. Barrett-Connor E, Cohn BA, Wingard DL, et al. Why is diabetes mellitus a stronger factor for fatal ischaemic heart disease in women than in men? The Rancho Bernardo Study. JAMA. 1991; 265: 627-631. 20. Garcia MJ, Mc Namara PM, Gordon T, et al. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen year follow-up. Diabetes. 1974, 23: 105-111. 21. Scaaeffler A, Herfarth H, Paul G, et al. Identification of influencing variables on adiponectin, serum levels in diabetes mellitus type 1 and type 2. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004; 112: 383-389. 22. Miyazaki T, Shimada K, Mokuno H. Adipocyte derived protein, adiponectin, is associated with smoking status in patients with coronary artery diseases. Heart. 2003; 89: 663-664. 23. Looker HC, Krakoff J, Funahashi T, et al. Adiponectin concentrations are influenced by renal function and diabetes duration in Pima Indians with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 4010-4017. 24. Versaci F, Tomai F, Gaspardone A. Assessment of C-reactive protein levels after percutaneous transluminal coronary angioplasty and stent implantation. Eur Heart J. 1996, 17: 256. 25. Morrow D, Rifai N, Antman E, et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 1460-1465. 26. Pudil R, Pidrman V, Krejsch J, et al. Cytokines and adhesion molecules in myocardial infarction. Clin Chim Acta. 1999; 280: 127-134. 27. Moukarbel GV, Arnaout MSA, Alam SE. C-reactive protein is a marker for a complex culprit lesion anatomy in unstable angina. Eur Heart J. 2000; 21: 83. 28. Meade T, North B, Chakrabarti R, et al. Haemostatic function and cardiovascular death: early results of a prospective study. Lancet. 1980; 1: 1050-1054. 29. Woodward M, Lowe G, Rumley A, et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart diseases and mortality in middle-aged men and women. Eur Heart J. 1998; 19: 52-56. 30. Abrignani MG, Novo G, Di Girolamo A, et al. Increasesd plasma levels of fibrinogen in acute and chronic ischaemic coronary syndromes. Cardiologia. 1999; 44: 1047-1052. 31. Filipiak K, Opolski G. Parametry odczynu zapalnego w ostrych zespołach wieńcowych. In: Opolski G, Filipiak K, Poloński L. eds. Ostre zespoły wieńcowe. Wrocław, Urban & Partner, 2002; 62-66. 32. Wallen NH, Held C, Rehnqvist N, et al. Elevated sicam-1 and svcam-1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction. Eur Heart J. 1999; 14: 1039-1043. 33. Mulvihill N, Foley JB, Murthy RT, et al. Evidence of sustained inflammation in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1210-1216. Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka... 349