Vol. 3/2004 Nr 3(8) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu przed leczeniem i po 12 miesiącach terapii hormonem wzrostu Carotid artery intima media thickness and lipoprotein levels in growth hormone deficient children and adolescents before and after one year recombinant human growth hormone replacement therapy Jolanta Szczepańska Kostro, Joanna Tołwińska, Mirosława Urban, Barbara Głowińska II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku 2 nd Department of Childrens Diseases, Medical University of Białystok Adres do korespondencji: Jolanta Szczepańska-Kostro, II Klinika Chorób Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny, 15-272 Białystok, ul. J. Waszyngtona 17, tel./fax: +48 85 7450730, email: jkostro@hoga.pl Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, tętnica szyjna wspólna, parametry lipidowe Key words: Growth hormone deficiency, common carotid artery, parameters of lipid metabolism STRESZCZENIE/ABSTRACT Materiał: Badaniami objęto 25 pacjentów w wieku 8,1 16,9 lat ze świeżo rozpoznanym niedoborem hormonu wzrostu i zakwalifikowanych do substytucyjnego leczenia GH. Badanie powtórzono po 12 miesiącach terapii GH. Grupę kontrolną stanowiło 22 zdrowych dzieci. Metody: Grubość warstwy wewnętrznej i środkowej ściany tętnicy szyjnej wspólnej (IMT) oceniono aparatem ultrasonograficznym z głowicą linearną o częstotliwości emitowanych ultradźwięków 7,5 MHz. Stężenie lipoproteiny (a) oceniono metodą immunoturbidymetryczną. Wyniki: Przed leczeniem w grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDL- C było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych. Stężenie CHOL-C i LDL-C po roku leczenia było znamiennie niższe, a HDL-C znamiennie wyższe. Przed leczeniem wykazano znamiennie wyższe stężenie Lp(a) i apo B w grupie z niedoborem GH w odniesieniu do grupy kontrolnej. Po roku leczenia rhgh średnie stężenie Lp(a) w odniesieniu do grupy kontrolnej było na granicy istotności statystycznej (p = 0,05). Przed leczeniem grubość IMT była znamiennie wyższa w porównaniu do dzieci zdrowych ( 0,05). Po roku leczenia rhgh uzyskano istotne zmniejszenie grubości IMT porównaniu do badania wyjściowego ( 0,05). Wnioski: 1. U pacjentów z niedoborem GH stwierdzono znacząco wyższe wartości IMT w tętnicach szyjnych wspólnych w porównaniu do dzieci zdrowych. 2. 12-miesięczna substytucja rhgh istotnie obniżyła wskaźnik IMT w tętnicach szyjnych wspólnych, co świadczy o korzystnym wpływie hormonu wzrostu na układ naczyniowy. 3. U dzieci i młodzieży z niedoborem GH przed Vol. 3/2004, Nr 3(8) 17
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27 procesu miażdżycowego [13, 14]. U osób młodych z niedoborem hormonu wzrostu stwierdzono zwiększoną liczbę blaszek miażdżycowych zlokalizowanych w tętnicy szyjnej i tętnicach udowych. W tej grupie pacjentów ujawniono też zwiększoną grubość warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych, zwiększoną sztywność ściany tętnicy szyjnej i upośledzony, zależny od funkcji śródbłonka, przepływ rozkurczowy w tętnicy ramiennej [15, 16]. Całkiem niedawno stwierdzono, że pod wpływem leczenia GH u pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki następuje cofanie się morfologicznych i czynnościowych zmian miażdżycowych zlokalizowanych w dużych tętnicach i może to być wskaźnikiem korzystnego wpływu terapii hormonem wzrostu na cały układ naczyniowy [15 18]. W przypadku tak istotnego czynnika aterogennego, jakim jest niedobór hormonu wzrostu, u dzieci i młodzieży z tym schorzeniem mogą być obecne wczesne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, które przyczyniają się do zwiększonego ryzyka występowania chorób układu krążenia w tej grupie wiekowej. W piśmiennictwie znajduje się jedynie pojedyncze prace dotyczące dokładnej oceny ultrasonograficznej tętnic szyjnych w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu [19, 20]. Wyniki dotychczasowych badań pozostawiają otwarte pytaleczeniem występuje wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, lipoproteiny (a) i apolipoproteiny B, które normalizują się po 12-miesięcznej terapii rhgh. Materials: A total of 25 patients with newly diagnosed growth hormone deficiency aged 8.1 16.9 years were examined in our study. After 12-month rhgh therapy the study group was reevaluated. Controls included 22 healthy and slim children. Methods: Common carotid artery intima-media thickness (IMT) was measured with echocardiography and linear probe (7.5 MHz). Lipoprotein (a) serum levels were evaluated using immunoturbidimetric method. Results: Before rhgh therapy, the mean concentration of total cholesterol (TC) and LDL-cholesterol (LDL-C) was significantly higher in GH deficient children than in controls. The mean concentration of HDL-C was lower and of triglycerides (TG) was higher in GH deficient children than in controls (TG: 79.8 ± 33.4 vs 69.9 ± 27.7 mg/dl). After 1 year rhgh therapy the mean concentrations of LDL-C and HDL-C levels were significantly higher when compared to values before treatment. Before treatment, the mean concentrations of Lp(a) and apo B were significantly higher in GH deficient children than in controls. After 1 year rhgh therapy, the mean concentrations of Lp(a) was higher in GH deficient children than in controls (p = 0.05). Before treament, the mean values of IMT were significantly higher in GHD patients compared to healthy controls ( 0.05). After 1 year rhgh therapy the mean thickness of carotid artery intima media in GHD children was significantly lower when compared to IMT before treatment ( 0.05). Conclusions: 1. Significantly elevated IMT values in common carotid arteries were found in growth hormone deficient children in comparison with healthy children. 2. Significantly lower IMT values in common carotid arteries after 12 months rhgh therapy in GHD children may be an indicator of a beneficial effect of GH therapy on the vascular system. 3. Significantly higher mean concentration of total cholesterol (TC), LDL-C, lipoproteine (a) and apolipoprotein B were found in GH deficient children and adolescents before rhgh therapy, they got normalized after 12 months of rhgh therapy. Wstęp Hormon wzrostu (GH) odgrywa istotną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego, a jego niedobór jest jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za zwiększoną śmiertelność z powodu chorób układu krążenia, zarówno u młodych, jak i starszych pacjentów z niedoborem GH mającym początek w dzieciństwie lub w wieku dorosłym [1 4]. U osób dorosłych z niedoborem GH występuje większa liczba czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego: hiperlipidemia, zwiększona ilość tkanki tłuszczowej w całkowitej masie ciała, przedwczesny rozwój miażdżycy, obniżona aktywność fibrynolityczna, zwiększona obwodowa oporność na insulinę, upośledzona tolerancja glukozy, zaburzenia struktury i funkcji mięśnia sercowego [5 11]. U dorosłych pacjentów z niedoborem GH krótko i długotrwała terapia rhgh wpływa na redukcję brzusznej tkanki tłuszczowej, normalizuje profil lipidowy, poprawia funkcję skurczową i rozkurczową LV i zwiększa masę mięśnia sercowego [12]. Do oceny nasilenia procesu miażdżycowego bardzo przydatne są pomiary struktury i przepływów w tętnicach obwodowych. Grubość warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej wspólnej należy do dobrze udokumentowanych wskaźników rozpoczynającego się 18
Szczepańska-Kostro J. i inni Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży... nie, czy w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem GH dochodzi do rozwoju procesu miażdżycowego, wzrostu grubości warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych i zaburzeń gospodarki lipidowej oraz jaki jest wpływ na powyższe parametry substytucyjnego leczenia rhgh. Celem zaplanowanych badań była ocena grubości warstwy wewnętrznej i środkowej ściany tętnicy szyjnej wspólnej (IMT) i wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu przed rozpoczęciem leczenia substytucyjnego oraz po 12 miesiącach terapii rhgh. Materiał Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku ze świeżo rozpoznaną somatotropinową, idiopatyczną niedoczynnością przysadki mózgowej przed włączeniem leczenia GH. Wstępnie zbadano 25 pacjentów (10 dziewcząt i 15 chłopców) w wieku 8,1 16,9 lat (średnio 13,3 ± 1,8 lat, rozkład wiekowy pacjentów: 8 lat 1 pacjent, 10 lat 1 pacjent, 11 lat 2 pacjentów, 12 lat 3 pacjentów, 13 lat 10 pacjentów, 14 lat 16 pacjentów, 16 lat 2 pacjentów), o wzroście 1,15 1,61 m (średnio 1,4 ± 0,1 m), pow. ciała (BSA) 0,84 1,47 m 2 (średnio 1,14 ± 0,18 m 2 ). I IV wg Tannera. Wszyscy mieli prawidłowe ciśnienie krwi oraz tętno, prawidłowe stężenie kortyzolu w surowicy krwi oraz prawidłową funkcję tarczycy. Stężenie LH, FSH, testosteronu/estradiolu mieściło się w zakresie normy wiekowej. Po 12 miesiącach leczenia rhgh ponownym badaniom poddano 23 z 25 pacjentów (9 dziewcząt i 14 chłopców). U jednej pacjentki po miesiącu terapii substytucyjnej rozpoznano chłoniak, jeden pacjent nie zgłosił się na badania. Charakterystyka badanej grupy po 12 miesiącach leczenia: wiek 9,1 18 lat (średnio 14,9 ± 1,41 lat, rozkład wiekowy pacjentów: 9 lat 1 pacjent, 12 lat 1 pacjent, 13 lat 4 pacjentów, 14 lat 5 pacjentów, 15 lat 9 pacjentów, 16 lat 1 pacjent, 17 lat 1 pacjent, 18 lat 1 pacjent), wzrost 1,37 1,7 m (średnio 1,52 ± 0,09 m), pow. ciała (BSA) 1,12 1,66 m 2 (średnio 1,35 ± 0,18 m 2 ). Ciśnienie skurczowe nie różniło się istotnie w porównaniu do badania wyjściowego. Grupę kontrolną stanowiło 22 zdrowych, szczupłych dzieci (11 dziewcząt i 11 chłopców) w wieku 6,6 16 lat (średnio 14 ± 2,7 lat), o wzroście 1,33 1,8 m (średnio 1,58 ± 0,16 m), pow. ciała 0,93 1,8 m 2 (średnio 1,38 ± 0,3 m 2 ), stadium dojrzewania wg Tannera I IV, z wywiadem rodzinnym bez obciążeń miażdżycą i chorobami układu sercowo-naczyniowego. Ogólną charakterystykę badanych grup przedstawia tabela I. Tab. I. Ogólna charakterystyka badanych grup Tab. I. General characteristics of the groups studied Grupa badana przed leczeniem Grupa badana po 12 miesiącach leczenia rhgh Grupa kontrolna Liczba pacjentów n = 25 n = 23 n = 22 Wiek (lata) 8,1 16,9, śr. 13,3 9,1 18, śr. 14,9 6,6 16, śr. 14 Płeć F = 10, M = 15 F = 9, M = 14 F = 11, M = 11 Wzrost (m) 1,15 1,61, śr. 1,4 1,37 1,7, śr. 1,52 1,33 1,8, śr. 1,58 Masa ciała (kg) 24 57,5, śr. 35,4 32 67, śr. 42,8 23 66, śr. 44,9 Pow. ciała (m 2 ) 0,84 1,47, śr. 1,14 1,12 1,66, śr. 1,35 0,93 1,8, śr. 1,38 RR sk (mmhg) 108,7 ± 17 110,9 ± 16 108,1 ± 18 Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie danych auksologicznych oraz 2 testów oceny rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej (L-DOPA, klonidyna, insulina, glukagon). U wszystkich badanych maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8 ng/ml. Badani pacjenci byli w stadium dojrzewania Metody Do badań laboratoryjnych pobierano 6 cm 3 krwi żylnej, na czczo, po 8 12-godzinnej przerwie nocnej, zawsze przy okazji innych niezbędnych badań. Do oznaczenia lipoproteiny (a) Lp(a), apolipoproteiny B (apo B) i apo A-I krew pobierano na skrzep. 19
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27 Osocze lub skrzep zamrażano w temperaturze 70 0 C do czasu wykonywania oznaczeń. Stężenie lipidów podstawowych cholesterolu całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów oceniano w szpitalnym laboratorium z użyciem rutynowych zestawów laboratoryjnych, stężenie LDL obliczano za pomocą reguły Friedewalda. Stężenie Lp(a) oznaczano przy użyciu metody immunoturbidymetrycznej firmy Roche, z zastosowaniem analizatora biochemicznego COBAS MIRA. Stężenie apo B oraz apo A-I oznaczano metodą immunoturbidymetryczną firmy Boehringer Mannheim, z zastosowaniem analizatora biochemicznego COBAS MIRA. Ocena grubości ściany warstwy środkowej i wewnętrznej (IMT) w tętnicach szyjnych wspólnych została dokonana aparatem ultrasonograficznym z głowicą linearną o częstotliwości emitowanych ultradźwięków 7,5 MHz. Badanie wykonywano przy ułożeniu pacjenta na plecach z głową nieznacznie odchyloną w stronę przeciwną do kierunku padania wiązki ultradźwięków. Sondę umieszczano wzdłuż osi naczynia w celu uzyskania obrazu osi długiej Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0. Celem określenia różnic między grupą badaną a grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test t-studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano test U Manna-Whitneya. Za istotne statystycznie uznano różnice, dla których 0,05. Wyniki Parametry gospodarki lipidowej Przed leczeniem. W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDL-C było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (CHOL-C: 178,3 ± 31 vs 157,5 ± 22,3 mg/dl, LDL-C: 106 ± 28,7 vs 84,5 ± 22 mg/dl) ( 0,05). Średnie stężenie HDL- C było niższe, a TG wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (HDL-C: 55,9 ± 12,2 vs 59,5 ± 8,5 mg/dl; TG: 79,8 ± 33,4 vs 69,9 ± 27,7 mg/dl). Różnice te nie były istotne statystycznie (tab. II). Tab. II. Średnie wartości cholesterolu całkowitego, LDL i HDL cholesterolu oraz trójglicerydów w grupie badanej przed leczeniem, po roku leczenia rhgh i w grupie kontrolnej Tab. II. Total cholesterol, LDL and HDL cholesterol, and triglycerydes concentrations in GHD patients before treatment, after 12 months of treatment and in controls Oceniany parametr I Grupa badana przed leczeniem II Grupa badana po 12 miesiącach leczenia GH III Grupa kontrolna I/III II/III I/II Cholesterol (mg/dl) 178,3 ± 31,1 154 ± 28,7 157,59 ± 22,39 0,05 n.s. 0,05 LDL (mg/dl) 106 ± 28,7 75,9 ± 25,6 84,54 ± 22,01 0,05 n.s. 0,05 HDL (mg/dl) 55,9 ± 12,2 61,7 ± 10,7 59,95 ± 8,51 n.s. n.s. 0,05 Trójglicerydy (mg/dl) 79,8 ± 33,4 82,3 ± 44,3 69,9 ± 27,69 n.s. n.s. n.s. tętnicy szyjnej wspólnej. Grubość IMT mierzono 1,5 cm proksymalnie od rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej. Do obliczeń brano średnią z trzech pomiarów każdej tętnicy. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Rodziców oraz dzieci informowano o charakterze przeprowadzanych badań. Rodzice wyrażali pisemną zgodę na przeprowadzenie badań, dzieci wyrażały zgodę ustną przed badaniem. Po roku leczenia rhgh.. Po roku leczenia GH nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu CHOL-C (154 ± 28,7 vs 157,5 ± 22,3 mg/dl) oraz LDL-C (75,9 ± 25,6 vs 84,5 ± 22 mg/dl) w porównaniu do dzieci zdrowych. Średnie stężenie HDL-C wzrosło i było nieznacznie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (61,7 ± 10,7 vs 59,5 ± 8,5 mg/dl). Średnie stężenie TG było nieistotnie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (TG: 82,3 ± 44,3 vs 69,9 ± 27,7 mg/dl) i porównywalne do wartości przed 20
Szczepańska-Kostro J. i inni Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży... leczeniem (TG: 82,3 ± 44,3 vs 79,8 ± 33,4 mg/dl) tab. II. Stężenie CHOL-C i LDL-C po roku leczenia było znamiennie niższe, a HDL-C znamiennie wyższe w porównaniu do średnich wartości przed leczeniem (CHOL-C: 154 ± 28,7 vs 178,3 ± 31,1 mg/dl, 0,05); LDL-C: 75,9 ± 25,6 vs 106 ± 28,7 mg/dl, 0,05; HDL-C: 61,7 ± 10,7 vs 55,9 ± 12,2 mg/dl, 0,05) tab. II. Nowe czynniki ryzyka miażdżycy Przed leczeniem. Tabela III przedstawia porównanie badanych nowych czynników ryzyka miażdżycy w grupie dzieci z niedoborem GH (przed leczeniem i po roku leczenia) oraz w grupie kontrolnej. Wykazano znamiennie wyższe stężenie Lp(a) i apo B w grupie z niedoborem GH w odniesieniu do grupy kontrolnej: (Lp(a): 40,3 ± 12,4 mg/dl vs 11 ± 4,8 mg/dl, 0,05, apo B: 71,1 ± 18 vs 56,2 ± 11,5 mg/dl, 0,05). W odniesieniu do apo A-I nie stwierdzono żadnych istotnych różnic. Po 1 roku leczenia rhgh. Średnie stężenie Lp(a) po roku leczenia w odniesieniu do grupy kontrolnej było na granicy istotności statystycznej (35,7 ± 14 mg/dl vs 11 ± 4,8 mg/dl, p = 0,05). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu apo B po roku leczenia w porównaniu do grupy kontrolnej (62,3 ± 24,5 vs 56,2 ± 11,5 mg/dl). Również średnie stężenia apo A-I nie różniło się istotnie w grupie badanej i kontrolnej (133,3 ± 20,6 vs 128 ± 14,9 mg/dl) tab. III. Średnie stężenie Lp(a) i apo B po roku leczenia było niższe w porównaniu do średnich wartości przed leczeniem (Lp(a): 35,7 ± 14 mg/dl vs 40,3 ± 12,4 mg/dl), apo B: 62,3 ± 24,5 vs 71,1 ± 18 mg/dl, p = 0,05). W przypadku apo B różnica ta była na granicy istotności statystycznej. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu apo A-1 w grupie badanej przed i po roku leczenia (tab. III) IMT Przed leczeniem. Grubość IMT przed leczeniem była znamiennie wyższa w porównaniu do dzieci zdrowych (IMT-L: 0,53 ± 0,058 vs 0,41 ± 0,045 mm, IMT-R: 0,54 ± 0,048 vs 0,42 ± 0,042 mm, 0,05) (tab. IV). Po roku leczenia rhgh.. Po roku leczenia uzyskano istotne zmniejszenie grubości IMT-L i IMT-R w porównaniu do badania wyjściowego (IMT-L: 0,46 ± 0,05 vs 0,52 ± 0,058, 0,05; IMT-R: 0,47 Tab. III. Średnie wartości lipoproteiny (a), apolipoproteiny A-I, apolipoproteiny B w grupie badanej przed leczeniem, po roku leczenia GH i w grupie kontrolnej Tab. III. Lipoprotein (a), apolipoprotein A-I, apolipoprotein B concentrations in GHD patients before treatment, after 12 months of treatment, and in controls Oceniany parametr I Grupa badana przed leczeniem II Grupa badana po 12 miesiącach leczenia GH III Grupa kontrolna I/III II/III I/II Lp(a) (mg/dl) 40,3 ± 51,5 35,7 ± 54,2 11,0 ± 4,8 0,05 p = 0,05 n.s. Apo A-I (mg/dl) 129,1 ± 14 133,3 ± 20,6 128 ± 14,9 n.s. n.s. n.s. Apo B (mg/dl) 71,1 ± 18 62,3 ± 24,5 56,2 ± 11,5 p<0,05 n.s. n.s. Tabela IV. Średnie wartości parametru IMT w tętnicach szyjnych wspólnych w grupie badanej przed leczeniem, po roku leczenia GH i w grupie kontrolnej Table IV. Mean values of carotid artery intima-media thickness in GHD patients before treatment, after 12 months of treatment, and in controls Oceniany parametr I Grupa badana przed leczeniem II Grupa badana po 12 miesiącach leczenia GH III Grupa kontrolna I/III II/III I/II IMT-L (mm) 0,52 ± 0,058 0,46 ± 0,05 0,41 ± 0,045 0,05 0,05 0,05 IMT-R (mm) 0,53 ± 0,048 0,47 ± 0,05 0,42 ± 0,042 0,05 0,05 0,05 21
Praca oryginalna ± 0,05 vs 0,53 ± 0,048, 0,05) tab. IV. Nadal jednak grubość IMT-L i IMT-R pozostaje istotnie wyższa w grupie badanej po roku leczenia w porównaniu do grupy kontrolnej (IMT-L: 0,46 ± 0,05 vs 0,41 ± 0,045, 0,05; IMT-R: 0,47 ± 0,05 vs 0,42 ± 0,042, 0,05) tab. IV. Omówienie Miażdżyca jest złożoną chorobą charakteryzującą się kilkoma współistniejącymi zaburzeniami, takimi jak: dyslipidemia, zapalenie, skłonność do zakrzepów [21]. Zaburzenia osi GH/IGF mogą być bezpośrednio związane z postępującym rozwojem miażdżycy. W niedoborze hormonu wzrostu stwierdza się wzrost grubości IMT w tętnicach szyjnych i udowych [21] oraz upośledzenie funkcji śródbłonka [22, 23]. Uważa się, że dysfunkcja śródbłonka jest bardzo wczesnym etapem miażdżycy [24 26], który charakteryzuje się zmniejszoną dostępnością endothelialnego tlenku azotu (NO) związku rozszerzającego naczynia [27, 28]. W badaniach własnych pacjenci z niedoborem GH przed leczeniem mieli znamiennie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-C w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie HDL-C i trójglicerydów nie różniło się istotnie. Wyniki te są podobne do uzyskanych przez Capaldo i wsp. [29] u osób dorosłych i przez Lanesa i wsp. [19] u młodzieży. W większości publikowanych prac dotyczących osób dorosłych stężenie LDL cholesterolu jest tylko umiarkowanie podwyższone w porównaniu do grupy kontrolnej dobranej pod względem płci i wieku [30 33]. Wśród ocenianych nowych czynników ryzyka miażdżycy wykazano znamiennie wyższe stężenie Lp(a) i apo B w grupie badanej, stężenia apo A-I w grupie badanej i kontrolnej nie różniły się istotnie. Ocena profilu lipidowego u pacjentów z niedoborem GH przed włączeniem leczenia substytucyjnego i po jego zastosowaniu była przedmiotem licznych badań [11, 19, 34]. Najczęściej stwierdzane nieprawidłowości to wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu i apolipoproteiny B (apo B). Wykazywano również podwyższenie stężenia trójglicerydów i obniżenie HDL cholesterolu [11]. Ustalono, że hormon wzrostu w sposób bezpośredni wpływa na ekspresję wątrobowego receptora LDL i kluczowe enzymy biorące udział w metabolizmie kwasów żółciowych. W ten sposób działa na wewnątrzkomórkową homeostazę cholesterolu Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27 w wątrobie [35]. Przy niedoborze hormonu wzrostu dochodzi do wzrostu sekrecji VLDL i zmniejszenia aktywności receptora LDL, co powoduje wzrost stężenia trójglicerydów, LDL cholesterolu, RLP-C (remnant like particle cholestrol) i nieprawidłowego, poposiłkowego klirensu lipoprotein, pomimo prawidłowej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) [36]. Leczenie hormonem wzrostu powoduje wzrost aktywności wątrobowego receptora LDL, co prowadzi do zwiększonego klirensu cząsteczek lipoprotein zawierających apo B [36]. Jednak synteza VLDL jest nadal zwiększona, tak więc stężenie trójglicerydów i RLP-C pozostaje lekko zwiększone. Lp(a) jest nowym czynnikiem ryzyka miażdżycy i niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego [37 39]. Stężenie Lp(a) jest uwarunkowane genetycznie. W badaniach własnych stwierdzono znamiennie wyższe stężenie Lp(a) w grupie dzieci chorych. Podobne rezultaty uzyskał w badaniach przeprowadzonych u młodzieży Lanes i wsp. [19], w przeciwieństwie do Capaldo i wsp [29], który nie wykazał różnic w poziomie Lp(a) u nieleczonych dorosłych z niedoborem GH rozpoznanym w okresie dzieciństwa a grupą kontrolną. Po 12-miesięcznej terapii zastępczej w grupie badanej stwierdzono istotne obniżenie cholesterolu całkowitego i LDL-C oraz istotny wzrost HDL-C ich średnie wartości były porównywalne do wartości z grupy kontrolnej. Stężenie Lp(a) i apo B również zmniejszyło się, nadal jednak pozostawało wyższe niż w grupie kontrolnej. Dla Lp(a) różnica pozostała istotna statystycznie. W badaniach dotyczących osób dorosłych ocenianych w pierwszych 18 miesiącach leczenia wykazano redukcję poziomu cholesterolu, LDL-C, Lp(a), apo B i trójglicerydów, a także wzrost poziomu HDL-C [40 42]. W kilku badaniach nie stwierdzono żadnego wpływu krótkotrwałej terapii GH na poziom cholesterolu całkowitego i LDL-C [43 47]. W jednym badaniu u pacjentów z niedoborem GH nie stwierdzono żadnych różnic w poziomie surowiczych lipidów nawet po 7 latach terapii GH [48]. W badaniach Christ [49] stwierdzono, że w czasie terapii GH profil cholesterolu LDL zmienił się z aterogennych gęstych cząsteczek w kierunku większych, mniej gęstych cząsteczek. Wszystkie te korzystne zmiany przyczyniają się do osłabienia fenotypu aterogennego [50], który charakteryzuje się wzrostem stężenia LDL-C, małego, gęstego cholesterolu i trójglicerydów oraz zmniejszeniem stężenia HDL-C. 22
Szczepańska-Kostro J. i inni Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży... W badaniach własnych nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu trójglicerydów w badaniu wyjściowym, po 12 miesiącach leczenia GH i w grupie kontrolnej. U dorosłych z niedoborem GH stwierdzano wzrost stężenia TG w surowicy, co jest uważane za niezależny czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej [51]. Wzrost stężenia TG i TRP (cząsteczki bogate w trójglicerydy, składające się z VLDL zawierającej apolipoproteinę B 100 pochodzenia wątrobowego i chylomikrony zawierające apolipoproteinę B 48 pochodzenia jelitowego) w surowicy jest skojarzony ze wzrostem grubości IMT i śmiertelnością sercowo-naczyniową [47, 52 55]. Wykazano, że u pacjentów z niedoborem GH sekrecja VLDL apo B 100 jest zwiększona i że te cząsteczki VLDL są wzbogacone w trójglicerydy [56], co powoduje powstanie dyslipidemii [57]. U pacjentów z niedoborem GH poposiłkowe stężenie RLP-C jest wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Akumulacja poposiłkowego RLP-C może być wyjaśniona przez zmniejszenie ich usuwania z krążenia za pośrednictwem receptorów lipoproteinowych [58, 59], ponieważ ekspresja wątrobowych receptorów dla LDL przy niedoborze GH jest niższa niż u osób zdrowych [60]. Taki wzrost stężenia RLP-C może wywoływać dysfunkcję śródbłonka [61, 62]. W czasie leczenia GH obserwowano znaczącą redukcję RLP-C [63], co można wyjaśnić wzrostem ekspresji powierzchniowych receptorów LDL. Na tej drodze leczenie GH powoduje wzrost ekspresji kluczowych enzymów biorących udział w syntezie cholesterolu (3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase) i metabolizmie kwasów żółciowych (7alfa-hydroxylase), pobudzając wewnątrzkomórkowy cykl przemian prowadzący do wydalenia cholesterolu [64]. Zmniejszenie stężenia HDL-C wiąże się ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [65]. U osób z niedoborem GH stężenia HDL-C są niższe w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej [66] lub pozostają niezmienione [63]. Beentjes [67] wykazał, że przy niedoborze GH dochodzi głównie do znaczącego zmniejszenia HDL ( cholesteryl ester), a wolny cholesterol pozostaje niezmieniony. Pogrubienie warstwy wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych jest przejawem najwcześniejszych morfologicznych zmian w ścianie naczynia w przebiegu procesu aterogenezy i należy do zaakceptowanych wskaźników procesu miażdżycowego w dużych naczyniach [68, 69, 70]. W badaniach przeprowadzonych przez Capaldo [29] i Marcussis [68] u osób młodych z niedoborem GH wykazano zwiększoną grubość warstwy wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych nawet przy braku klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. W badaniach Borson Chazot [15], Pfeifer [17], Capaldo [29] wykazano, że leczenie GH powoduje cofanie się wczesnych zmian miażdżycowych. Również w badaniach własnych stwierdziliśmy znamiennie większą grubość warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych przed leczeniem GH w porównaniu do dzieci zdrowych i istotne jej zmniejszenie po 12 miesiącach terapii. Dla odmiany w badaniach Lanesa i wsp. [19] nie znaleziono różnic dotyczących grubości IMT u pacjentów leczonych i nieleczonych rhgh. Może to wynikać z wcześniejszego leczenia hormonem wzrostu 6 z 12 pacjentów zakwalifikowanych w tych badaniach do grupy nieleczonych rhgh. Mechanizmy, za pomocą których GH wpływa na morfologiczne i funkcjonalne zmiany w tętnicach dużych, nie są do chwili obecnej w pełni poznane. Do pogrubienia warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych u młodych dorosłych z niedoborem GH od okresu dzieciństwa dochodzi również przy braku głównych czynników ryzyka miażdżycy, takich jak: nieprawidłowy poziom cholesterolu całkowitego, LDL, HDL cholesterolu, trójglicerydów, lipoproteina (a), oporność insulinowa czy zwiększone stężenie fibrynogenu [29]. Również wyniki badań Borson-Chazot [15] sugerują bezpośredni wpływ terapii substytucyjnej rhgh na troficzność ścian tętniczych, bez udziału procesu atherogenezy i odkładania się złogów lipidów. Istnieją sugestie, że adaptacyjne pogrubienie IMT, niezależnie od procesu miażdżycowego jest kompensacyjną odpowiedzią naczyń na zmiany w przepływie krwi lub napięcia naczyń [71]. I odwrotnie, ponieważ wiadomo, że leczenie substytucyjne rhgh wywiera różnorodny wpływ na układ naczyniowy, można się spodziewać adaptacyjnej redukcji IMT pod wpływem leczenia rhgh. Stwierdzono, że hormon wzrostu powoduje wzrost wolemii i obniżenie obwodowego oporu naczyniowego [72]. Większość z fizjologicznych wpływów hormonu wzrostu na układ naczyniowy odbywa się za pośrednictwem IGF-1. IGF-1 obecny w surowicy powstaje w wątrobie. Jednocześnie GH stymuluje ekspresję genu IGF-1 w wielu tkankach (również w endothelium), prowadząc do miejscowego powstania biologicznie aktywnego IGF-1 [73]. Wykazano, że powstający miejscowo IGF-1 i insulina [74] odgrywają rolę w hipertrofii komórek mięśni gładkich i lokalnej sekrecji angiotensynogenu. U pa- 23
Praca oryginalna cjentów niedoborem GH stężenie IGF-1 w surowicy jest zmniejszone, ale biologicznie aktywny, wolny IGF-1 nie jest zredukowany. Istnieje przypuszczenie, że zwiększenie grubości IMT w tętnicach szyjnych wspólnych u pacjentów z niedoborem GH może być spowodowane indukcją wzrostu komórek mięśni gładkich przez IGF-1. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27 wspólnych w porównaniu do dzieci zdrowych. 2. 12-miesięczna substytucja rhgh istotnie obniżyła wskaźnik IMT w tętnicach szyjnych wspólnych, co świadczy o korzystnym wpływie hormonu wzrostu na układ naczyniowy. 3. U dzieci i młodzieży z niedoborem GH przed leczeniem występuje wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, lipoproteiny (a) i apolipoproteiny B, które normalizują się po 12-miesięcznej terapii rhgh. 1. U pacjentów z niedoborem GH stwierdzono znacząco wyższe wartości IMT w tętnicach szyjnych PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Rosen T., Bengtsson B-A.: Premature mortallity due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet., 1990:336, 285 288. [2] Bengtsson B., Christiansen J., Cuneo R. et al.: Cardiovascular effects of GH. J. Endocrinol., 1997:152, 1 3. [3] Sacca L., Atteolini A., Marzullo P. et al.: Growth hormone and the heart. Endocr. Rev., 1994:15, 555 573. [4] Lombardini G., Colao A., Marzullo P. et al.: Is growth hormone bad for your heart: cardiovascular impact of GH deficiency and excess. J. Endocrinol., 1997:155, 33 37. [5] Rosen T., Eden S., Larson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol. (Copenh)., 1993:129, 195 200. [6] Merola B., Cittadini A., Colao A. et al.: Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:77, 1658 1661. [7] Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone administration on inflamatory and other cardiovascular risk factors in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann. Intern. Med., 2000:133, 111 122. [8] Colao A., Di Somma C., Cuocolo A. et al.: Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after twelve months of growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1874 1881. [9] Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone (GH) administration on homocysteine levels in men with GH deficiency: a randomized controlled triall. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1518 1524. [10] Hassan H., Kohno H., Kuromaru R. et al.: Body composition, atherogenic risk factors and alipoproteins following growth hormone treatment. Acta Paediatr., 1996:85, 899 901. [11] Carrol P., Christ E. et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 382 395. [12] Ter Maaten J.C., De Boer H., Kamp O. et al.: Long-term effects of GH deficiency replacement in men with childhood-onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 2373 2380. [13] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation., 1993, suppl. II:87, II56 II65. [14] Bonithon-Kopp C., Scarabin P.Y., Taquet A. et al: Risk factors for early carotid atherosclerosis in middle-aged French women. Arterioscler. Thromb., 1991:11, 966 972. [15] Borson-Chazot F., Serusclat A., Kalfallah Y.: Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1329 1333. [16] Johannsson G., Albertsson-Wikland K.: Discontinuation of growth hormone (GH) treatment: metabolic effects in GH-deficient and GH-sufficient adolescent patients compared with control subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4516 4524. [17] Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B. et al.: Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GHdeficient adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 453 457. [18] Johannsson G., Bengtsson B.: Growth hormone and the metabolic syndrome. J. Endocrinol. Invest., 1999:22, suppl. 5, 41 46. 24
Szczepańska-Kostro J. i inni Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży... [19] Lanes R., Gunczler P., Lopez E. et al.: Cardiac mass and function, carotid artery intima media thickness, and lipoprotein levels in growth hormone deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1061 1065. [20] Berglund L. et al.: Editorial: Growth hormone and cardiovascular disease: an area in rapid growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 1871 1873. [21] Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993:362, 801 809. [22] Evans L.M., Davies J.S., Anderson R.A. et al.: The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative stress in adult growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2000:142, 254 262. [23] Evans L.M., Davies J.S., Goodfellow J. et al.: Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol., 1999:50, 457 464. [24] Mombouli J.V., VanHoutte P.M.: Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 61 74. [25] Drexler H., Hornig B.: Endothelial dysfunction in human disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, 51 60. [26] Stroes E., Kastelein J., Cosentino F. et al.: Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in hypercholesterolemia. J. Clin. Invest., 1997:99, 41 46. [27] Boger R.H.: Role of nitric oxide in the haemodynamic effects of growth hormone. Growth Horm. IGF Res., 1998:8, 163 165. [28] Boger R.H., Skamira C., Bode-Boger S.M. et al.: Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of recombinant growth hormone in patients with acquired growth hormone deficiency. J. Clin. Invest., 1996:98, 2706 2713. [29] Capaldo B., Patti L., Oliviero U. et al.: Increased arterial intima-media thickness in childhood onset growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 1378 1381. [30] Rosen T., Eden S., Larsson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol., 1993:129, 195 200. [31] De Boer H., Blok G.J., Voerman H.J. et al.: Serum lipid levels in growth hormone-deficient men. Metab. Clin. Exp., 1994:43, 199 203. [32] Cuneo R.C., Salomon F., Watts G.F. et al.: Growth hormone treatment improved serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency. Metabolism., 1994:12, 1519 1523. [33] Libber S.R., Plotnick L.P., Johanson A.J. et al.: Long-term follow-up of hypopituitary patients treated with growth hormone. Medicine, 1990:69, 46 55. [34] Colao A., Di Somma C., Salerno M. et al.: The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3650 3655. [35] Rudling M., Parini P., Angelin B.: Effects of growth hormone on hepatic cholesterol metabolism. Lessons from studies in rats and humans. Growth hormone IGF Res., 1999:9, A1 A7. [36] Hew F.L., O Neal D., Kamarudin N. et al.: Growth hormone deficiency and cardiovascular risk. Ballieres Clin. Endocrinol. Metab., 1998:12, 199 216. [37] Cummings M.H., Christ E., Umpleby A.M. et al.: Abnormalities of very low density lipoprotein apolipoprotein B-100 metabolism contribute to the dyslipidemia of adult growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2010 2013. [38] Olivecrona H., Ericsson S., Berglund L. et al.: Increased concentrations of serum lipoprotein (a) in response to growth hormone treatment. Br. Med. J., 1993:306, 1726 1727. [39] Lanes R., Gunczler P., Palacios A. et al.: Serum lipids, lipoprotein (a), and plasminogen activator inhibitor 1 in patients with Turners syndrome before and during growth hormone and estrogen therapy. Fertil. Steril., 1997:68, 473 477. [40] Weaver J.U. et al.: The effect of low dose recombinant human growth hormone replacement on regional fat distribution, insulin sensitivity, and cardiovascular risk factors in hypopituitary adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 153 159. [41] Beshyah S.A. et al.: The effects of short and long term growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on lipid metabolism and carbohydrate tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 356 363. [42] Garry P. et al.: An open 36 month study of lipid changes with growth hormone in adults: lipid changes following replacement of growth hormone in adult acquired growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 1996:134, 61 66. [43] Gleeson H.K., Souza A.H., Gill M.S. et al.: Lipid profiles in untreated severe congenital isolated growth hormone deficiency through the lifespan. Clin. Endocrinol., 2002:57, 89 95. [44] Eden S., Wiklund O., Oscarsson J. et al: Growth hormone treatment of growth hormone-deficient adults results in a marked increase in Lp(a) and HDL cholesterol concentrations. Arterioscler. Thromb., 1993:13, 296 301. [45] Whitehead H.M., Boreham C., McIllrath E.M. et al.: Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13 month placebo controlled crossover study. Clin. Endocrinol., 1992:36, 45 52. 25
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):17-27 [46] Degerblad M., Elgindy N., Hall K. et al.: Potent effect of recombinant human growth hormone on bone mineral density and body composition in adults with panhypopituitarism. Acta Endocrinol., 2003:26, 387 393. [47] Boquist S., Ruotolo G., Tang R. et al.: Alimentary lipemia, postprandial triglyceride-rich lipoproteins, and common carotid intima-media thickness in healthy, middle-aged men. Circulation., 1999:100, 723 728. [48] Chrisoulidou A., Beshyah S.A., Rutherford O. et al.: Effects of 7 year of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3762 3769. [49] Christ E.R., Wierzbicki A.S., Cummings M.H. et al.: Dynamics of lipoprotein metabolism in adult growth hormone deficiency. J. Endocrinol. Invest., 1999: 22,16 21. [50] Murray R.D., Wieringa G.E., Lissett C.A. et al.: Low dose GH replacement improves the adverse lipid profile associated with the adult GH deficiency syndrome. Clin. Endocrinol., 2002:56, 525 532. [51] Miller M.: The epidemiology of triglyceride as a coronary artery disease risk factor. Clin. Cardiol., 1999:22, SII-1 SII-6. [52] Karpe F.: Postprandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis. J. Intern. Med., 1999:246, 341 355. [53] Karpe F., Boquist S., Tang R. et al.: Remnant lipoproteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides. J. Lipid. Res., 2001:42, 17 21. [54] Gianturco S.H., Bradley W.A.: Pathophysiology of triglyceride-rich lipoproteins in atherothrombosis cellular aspects. Clin. Cardiol., 1999:22, SII-7 SII-14. [55] Weintraub M.S., Grosskopf I., Rassin T. et al.: Clearance of chylomicron remnants in normolipidemic patients with coronary artery disease: case control study over three years. Br. Med. J., 1996:312, 936 939. [56] Kearney T., De Gallegos C.N., Chrisoulidou A. et al.: Hypopituitarism is associated with trigliceryde enrichment of very lowdensity lipoprotein. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 3900 3906. [57] Oneal D., Hew F., Sikaris K. et al.: Low density lipoprotein particle size in hypopituitary adults receiving conventional hormone replacement therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 2448 2454. [58] Tanaka A., Ai M., Kobayashi Y. et al.: Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins and their role in atherosclerosis. Ann. NY Acad. Sci., 2001:947, 207 212. [59] Beisiegel U.: Receptors for triglyceride-rich lipoproteins and their role in lipoprotein metabolism. Curr. Opin. Lipidol., 1995:6, 117 122. [60] Rudling M., Norstedt G., Olivecrona H. et al.: Importance of growth hormone for the induction of hepatic low density lipoprotein receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1992:89, 6983 6987. [61] Wilmink H.W., Twickler T.B., Banga J.D. et al. Effects of statin versus fibrate on postprandial endothelial dysfunction: role of remnant-like particles. Cardiovasc. Res., 2001:50, 577 582. [62] Doi H., Kugiyama K., Ohgushi M. et al.: Membrane active lipids in remnant lipoprotein cause impairment of endotheliumdependent vasorelaxation. Arterioscler. Vasc. Biol., 1999:19, 1918 1924. [63] Twickler T.B., Wilmink H.W., Schreuder P. et al.: Growth hormone (GH) treatment decreases postprandial remnant-like particle cholesterol concentration and improves endothelial function in adult-onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 4683 4689. [64] Rudling M., Angelin B.: Growth hormone reduces plasma cholesterol in LDL receptor-deficient mice. FASEB J., 2001:15, 1350 1356. [65] Assmann G., Schulte H., Von Eckardstein A. et al.: High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis., 1996: 124, 11 20. [66] Beentjes J.A.M., Tol Av., Sluiter W.J. et al.: Low plasma lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer protein activities in growth hormone deficient and acromegalic men: role in alerted high density lipoproteins. Atherosclerosis., 2000:153, 491 498. [67] Beentjes J.A.M, Tol Av., Sluiter W.J. et al RP.: Decreased plasma cholesterol esterification and cholesteryl ester transfer in hypopituitary patients on glucocorticoid replacement therapy. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2000:60, 189 198. [68] Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C. et al.: Detection of premature atherosclerosis by high resolution ultrasonography in symptom free hypopituitary adults. Lancet., 1992:340, 1188 1192. [69] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasonographically assessed carotid morfology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler. Thromb., 1991:11, 1245 1249. [70] Grobbee D., Bots M.: Carotid artery intima media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Intern. Med., 1994:236, 567 573. 26
Szczepańska-Kostro J. i inni Grubość ściany tętnicy szyjnej wspólnej i wybrane parametry lipidowe u dzieci i młodzieży... [71] Bots M.L., Hohman A., Grobbee D.E.: Increased common carotid intima-media thickness. Adaptive response or a reflection of atherosclerosis? Findings from the Rotterdam study. Stroke., 1997:28, 2442 2447. [72] Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin. Endocrinol (Oxf)., 1994:41, 615 620. [73] Twickler T.B., Cramer M.J.M., Dallinga-Thie G.M. et al.: Adult-onset growth hormone deficiency: relation of postprandial dyslipidemia to premature atherosclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2479 2488. [74] Kamide K., Hori M.T., Zhu J.H. et al.: Insulin and insulin-like growth factor I promotes angiotensinogen production and and growth in vascular smooth muscle cells. J. Hypertens., 2000:18, 1051 1056. 27