Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 3(8) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu Biochemical markers of vascular endothelium dysfunction in children and adolescents with growth hormone deficiency Jolanta Szczepańska-Kostro, Mirosława Urban, Barbara Głowińska II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku 2 nd Department of Childrens Diseases, Medical University of Białystok Adres do korespondencji: Jolanta Szczepańska-Kostro, II Klinika Chorób Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny, Białystok, ul. J. Waszyngtona 17, tel./fax: , jkostro@hoga.pl Słowa kluczowe: molekuły adhezyjne, śródbłonek naczyniowy, niedobór hormonu wzrostu Key words: adhesion molecules, vascular endothelium, growth hormone deficiency STRESZCZENIE/ABSTRACT Grupa badana: Zbadano 20 pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (6 dziewcząt i 14 chłopców) w wieku 6,4 16 lat, o wzroście 1,03 1,59 m. Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie danych auksologicznych oraz dwu testów oceny rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej. U wszystkich badanych maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8 ng/ml. Grupę kontrolną stanowiło 13 zdrowych dzieci. Metody: Stężenie rozpuszczalnych, surowiczych cząsteczek adhezyjnych sicam-1 svcam-1, TM oraz E-selektyny oceniono metodą ELISA. Stężenie cholesterolu całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów oceniano wykorzystując rutynowe zestawy laboratoryjne, stężenie LDL obliczano za pomocą reguły Friedewalda. Wyniki: Średnie stężenie sicam-1, svcam-1, E-selektyny w grupie badanej było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05). Stężenie trombomoduliny było wyższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, ale zarejestrowane różnice nie były istotne statystycznie. W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDL-C było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (p < 0,05). Średnie stężenie HDL-C było nieznacznie niższe, a TG wyższe w porównaniu do grupy dzieci zdrowych. Wnioski: 1. U dzieci z niedoborem GH stwierdzono wzmożoną ekspresję cząstek adhezyjnych (sicam, svcam, E-selektyny i trombomoduliny). 2. Śledzenie dynamiki zmian biochemicznych markerów dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci z niedoborem GH w czasie długotrwałej terapii substytucyjnej rhgh może dostarczyć cennych informacji o rozwoju procesu ateromatycznego, stwarza to asumpt do wdrożenia postępowania prewencyjnego (odpowiednia dieta, aktywny tryb życia). Study group: A total of 20 patients with growth hormone deficiency aged years, with the height of m were included in our study. Patients were qualified for treatment basing on the auxologic data and two test of the pituitary reserve in the range of GH after pharmacological stimulation. In all patients, GH secretion after stimulation Vol. 3/2004, Nr 3(8) 9

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16 was lower than 8 ng/ml. The control group consisted of 13 healthy children. Methods: The concentrations of soluble serum adhesion molecules sicam-1, svcam-1, Trombomodulin (TM), E-selectin were measured by the methods of ELISA. The concentration of total cholesterol (TC). HDL, triglycerides were assessed using routine laboratory kits. The concentration of LDL was calculated by means of Firedewald s formula. Results: Mean concentrations of sicam-1, svcam and E-selectin were significantly higher in the group examined than in controls (p < 0.05). The mean concentration of TM was higher in patients when compared to controls, but the differences were not statistically significant. In patients with GH deficiency, the mean concentrations of total cholesterol (TC) and LDL-C were significantly higher in comparison to healthy children (p < 0.05) The mean concentration of HDL-C was slightly lower and of TG higher in comparison with healthy children. Conclusions: 1. The increased expression of adhesion molecules (sicam, svcam, E-selectin and thrombomodulin) was reported in children with growth hormone deficiency. 2. Monitoring the dynamics of biochemical markers of vascular endothelium dysfunction in children with GH deficiency during a long term rhgh replacement therapy may provide valuable information about the development of the atheromatous process and help to administer/introduce the appropriate prophylaxis (appropriate diet, active life style). Wstęp Schorzenia endokrynologiczne, takie jak niedobór hormonu wzrostu, cukrzyca, otyłość, akromegalia, nadczynność i niedoczynność przytarczyc, zespół policystycznych jajników, wiążą się z przedwczesnym rozwojem chorób układu sercowo-naczyniowego i zwiększoną śmiertelnością z tego powodu. Wykazano, że u osób dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu główną przyczyną śmiertelności i bardzo dużego procentu chorobowości jest zaawansowany proces miażdżycowy [1-8]. U osób młodych z niedoborem hormonu wzrostu wykazano zwiększoną liczbę blaszek miażdżycowych zlokalizowanych w tętnicy szyjnej i tętnicach udowych. W tej grupie pacjentów stwierdzono też zwiększoną grubość warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych, zwiększoną sztywność ściany tętnicy szyjnej i upośledzony, zależny od funkcji śródbłonka, przepływ rozkurczowy w tętnicy ramiennej [9-14]. Badania ostatnich lat wykazują, że zaburzona funkcja śródbłonka naczyniowego może być wczesnym markerem chorób układu sercowo-naczyniowego i zwiastunem przyszłej choroby wieńcowej, jeszcze przed rozwojem zmian ateromatycznych w naczyniach tętniczych. Do głównych rodzajów komórek biorących udział w procesie miażdżycowym należą komórki śródbłonka naczyniowego, komórki mięśni gładkich (VSMC), fibroblasty, białe krwinki (szczególnie monocyty i neutrofile) oraz płytki. Śródbłonek naczyniowy odgrywa szczególnie istotną rolę z powodu jego strategicznej lokalizacji pomiędzy krwią i leżącymi poniżej komórkami mięśni gładkich. Śródbłonek naczyniowy jest wysoce wyspecjalizowaną, czynną metabolicznie tkanką i odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy naczyniowej. U osób dorosłych śródbłonek składa się z około 1x10 13 komórek, co stanowi około 1 kg narządu [15]. Swoją rolę odgrywa na drodze uwalniania różnorodnych autokrynnych i parakrynnych substancji. Zdrowy śródbłonek, a szczególnie dostarczany przez niego tlenek azotu (NO) nie tylko moduluje napięcie leżących poniżej mięśni gładkich, ale hamuje też liczne proaterogeniczne procesy: hamuje adhezję monocytów i płytek, oksydację lipoprotein niskiej gęstości, syntezę zapalnych cytokin, proliferację i migrację komórek mięśni gładkich i agregację płytek. Wykazuje również działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne [16]. Kluczowym mediatorem śródbłonka naczyniowego jest tlenek azotu [17]. Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego stanowi początek rozwoju procesu miażdżycowego [18], a ocena funkcji endotelium za pomocą różnych metod odgrywa istotną rolę w wykrywaniu chorób układu sercowo-naczyniowego w stadium przedklinicznym [19-21]. Do biochemicznych markerów aktywności endotelium należą czynnik von Willebranda, trombomodulina, E-selektyna, P-selektyna, międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM-1), naczyniowa cząsteczka adhezyjna (VCAM-1) i naczyniowy endotelialny czynnik wzrostu [22-24]. Niedobór GH jest związany ze zwiększoną mózgowo-naczyniową i sercowo- naczyniową śmiertelnością i chorobowością [25]. U pacjentów z poważnym niedoborem GH dochodzi do kumulacji czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego: otyłość centralna, dyslipidemia, nadciśnienie [25]. 10

3 Szczepańska-Kostro J. i inni Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego... Do chwili obecnej istnieje niewiele doniesień oceniających biochemiczne markery dysfunkcji śródbłonka w grupie dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu. Wobec przedstawionych powyżej dowodów, iż procesem odgrywającym główną rolę w zapoczątkowaniu rozwoju zmian miażdżycowych jest upośledzona funkcja śródbłonka naczyniowego wydaje się celowe przeprowadzenie badań, które pozwolą ustalić czy niedobór hormonu wzrostu występujący u dzieci i młodzieży ma istotny wpływ na inicjację procesu miażdżycowego. Celem zaplanowanych badań była ocena wybranych parametrów dysfunkcji śródbłonka naczyniowego (sicam-1, svcam-1, E-selektyna, trombomodulina) u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu przed włączeniem leczenia substytucyjnego. Materiał Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku ze świeżo rozpoznaną somatotropinową, idiopatyczną niedoczynnością przysadki mózgowej (SNP) przed włączeniem leczenia GH. Zbadano 20 pacjentów (6 dziewcząt i 14 chłopców) w wieku 6,4 016 lat (średnio 13,2 ± 2,2 lat), wzroście 1,03 1,59 m (średnio 1,38 ± 0,12 m), pow. ciała (BSA) 0,63 1,44 m 2 (średnio 1,09 ± 0,17 m 2 ). Pacjentów zakwalifikowano do leczenia na podstawie danych auksologicznych oraz 2 testów oceny rezerwy przysadkowej w zakresie GH po stymulacji farmakologicznej (L-DOPA, klonidyna, insulina, glukagon). U wszystkich badanych maksymalne wydzielanie GH po stymulacji było niższe od 8 ng/ml. Badani pacjenci byli w stadium dojrzewania I-IV wg Tannera. Wszyscy badani mieli prawidłowe ciśnienie krwi oraz tętno, prawidłowe stężenie kortyzolu w surowicy krwi oraz prawidłową funkcję tarczycy. Stężenie LH, FSH, testosteronu/estradiolu mieściło się w zakresie normy wiekowej. Grupę kontrolną stanowiło 13 zdrowych dzieci, dobranych pod względem wieku i BMI: 6 dziewcząt i 7 chłopców w wieku 7,5 17 lat (średnio 13,6 ± 2,7 lat), o wzroście 1,21 1,84 m (średnio 1,62 ± 0,18 m), pow. ciała 0,82 1,96 m2 (średnio 1,52 ± 0,3 m 2 ), stadium dojrzewania wg Tannera I IV, z wywiadem rodzinnym bez obciążeń miażdżycą i chorobami układu sercowo-naczyniowego. Ogólną charakterystykę badanych grup przedstawia tabela I. Metody Do badań pobierano 2 cm 3 krwi żylnej, na czczo, po 8-12 godzinnej przerwie nocnej, zawsze przy okazji innych niezbędnych badań. Do oznaczenia molekuł adhezyjnych krew pobierano na skrzep. Po odwirowaniu surowicę zamrażano i przechowywano w temperaturze 70 0 C do czasu wykonywania oznaczeń. Stężenie rozpuszczalnych, surowiczych cząsteczek adhezyjnych sicam-1 (firma Endogen), svcam-1 (firma Qanticine RAD) oraz Eselektyny oceniono za pomocą metod immunoenzymatycznych ELISA. Do oznaczenia trombomoduliny (TM) krew pobierano na układ krzepnięcia. Po odwirowaniu osocze przechowywano w temperaturze 70 0 C. Stężenie trombomoduliny oceniono za pomocą metody immunoenzymatycznej ELISA (IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit) [26-28]. Tab. I. Ogólna charakterystyka badanych grup Tab. I. General characteristics of the groups examined Grupa badana Grupa kontrolna Liczba pacjentów n = 20 n = 13 Wiek (lata) 6,4 16, śr. 13,2 7,6 17, śr. 13,9 Płeć F = 6, M = 14 F = 6, M = 7 Wzrost (m) 1,03 1,59, śr. 1,38 1,21 1,84, śr. 1,62 Masa ciała (kg) 15,5 49, śr. 33,1 21,5 77,5, śr. 54 Pow. ciała (m 2 ) 0,63 1,44, śr. 1,1 0,82 1,96, śr. 1,52 BMI 14,5 21,2, śr. 17,3 14,7 24, śr. 20 RR sk. (mmhg) 103,7 ± ,1 ± 18 11

4 Praca oryginalna Stężenie lipidów podstawowych cholesterolu całkowitego (TC), HDL, trójglicerydów oceniano w szpitalnym laboratorium z użyciem rutynowych zestawów laboratoryjnych, stężenie LDL obliczano za pomocą reguły Friedewalda. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Rodziców oraz dzieci informowano o charakterze przeprowadzanych badań. Rodzice wyrażali pisemną zgodę na przeprowadzenie badań, dzieci wyrażały zgodę ustną przed badaniem. Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16 Tab. II. Średnie stężenie sicam-1, svcam-1, E-selektyny i trombomoduliny (TM) w grupie badanej i w grupie kontrolnej Tab. II. SICAM, svcam, E-selectin and thrombomodulin (TM) levels in GHD patients and controls Grupa badana Grupa kontrolna p < SICAM-1 (ng/ml) 349 ± ± 28 p < 0,05 svcam-1 (ng/ml) 1133 ± ± 244 p < 0,05 E-selektyna (ng/ml) 92,6 ± ± 38 p < 0,05 TM (ng/ml) 4 ± 0,55 3,8 ± 0,62 ns Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0. Celem określenia różnic między grupą badaną a grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test t-studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano test U Manna-Whitney a. Za istotne statystycznie uznano różnice dla których p < 0,05. Wyniki Nie stwierdzono żadnych różnic odnośnie do średniego wieku pomiędzy grupą badaną i kontrolną. Przy ocenie wskaźnika BMI brano pod uwagę wiek wzrostowy pacjentów i analizowano jego pozycję centylową. Po odniesieniu BMI do wieku wzrostowego pacjentów i pozycji centylowych nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą badaną i grupą kontrolną. Średnie stężenie sicam-1 w grupie badanej było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (349 ± 69 vs 276 ± 28, p < 0,05). Średnie stężenie svcam-1 w grupie badanej było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (1133 ± 547 vs 453 ± 244, p < 0,05). Również średnie stężenie E-selektyny było znamiennie wyższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną (92,6 ± 42 vs 55 ± 38, p < 0,05) tab. II. Średnie stężenie trombomoduliny było wyższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, ale zarejestrowane różnice nie były istotne statystycznie (4,0 ± 0,55 vs 3,8 ± 0,62). W grupie pacjentów z niedoborem GH średnie stężenie cholesterolu całkowitego (CHOL-C) oraz LDL-C było znamiennie wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (CHOL-C: 166 ± 31 vs 142 ± 22 mg/dl, LDL-C: 101±28 vs 84±22 mg/dl, p < 0,05). Średnie stężenie HDL-C było nieznacznie niższe a TG wyższe w porównaniu do dzieci zdrowych (HDL-C: 55 ± 12 vs 59,5 ± 8 mg/dl; TG: 89 ± 26 vs 76,9 ± 27 mg/dl). Różnice te nie były istotne statystycznie (tab. III). Tab. III. Średnie wartości cholesterolu całkowitego, LDL i HDL cholesterolu oraz trójglicerydów w grupie badanej i w grupie kontrolnej Tab. III. Total cholesterol, LDL and HDL cholesterol, and triglycerydes concentrations in GHD patients, and controls Oceniany parametr Grupa badana Grupa kontrolna p < Cholesterol (mg/dl) 166,6 ± ,5 ± 22 p < 0,05 LDL (mg/dl) 101 ± ± 22 p < 0,05 HDL (mg/dl) 55 ± ± 8 ns Trójglicerydy (mg/dl) 89 ± ± 27 ns 12

5 Szczepańska-Kostro J. i inni Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego... Omówienie W swoich badaniach wykazaliśmy, że u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu występują podwyższone stężenia molekuł adhezyjnych (sicam-1, svcam-1, E-selektyna), świadczące o znaczących zaburzeniach funkcji śródbłonka naczyniowego.biochemiczne markery dysfunkcji śródbłonka u osób dorosłych z niedoborem GH oceniała Kvasnicka i wsp. [29]. Wykazała wzrost aktywności markerów endotelialnej dysfunkcji (Eselektyna, P-selektyna, ICAM-1) i ich normalizację w porównaniu do grupy kontrolnej po 12-miesięcznej kuracji GH. Również w doniesieniu Elhadd i wsp [20] stwierdzono zwiększone stężenie ICAM-1, E-selektyny, czynnika vwf i trombomoduliny u dorosłych z niedoborem GH, a także upośledzony, zależny od śródbłonka przepływ rozkurczowy. Badania tych autorów przeprowadzono na dużej grupie dorosłych pacjentów z poważnym niedoborem hormonu wzrostu (< 2 ng/ml w testach stymulacyjnych). Tylko jeden pacjent w tej grupie badanej miał izolowany niedobór hormonu wzrostu, pozostali cierpieli na wielohormonalną niedoczynność przysadki i otrzymywali leczenie substytucyjne (z wyjątkiem substytucji GH). Brak jest podobnych badań oceniających stężenie molekuł adhezyjnych sicam-1, svcam-1, E-selektyny, tormbomoduliny, przeprowadzonych na populacji dziecięcej W badaniach własnych u dzieci z niedoborem GH przed leczeniem stwierdziliśmy istotnie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie HDL-cholestrolu i trójglicerydów nie różniło się istotnie. Wyniki te są podobne do uzyskanych przez Capaldo i wsp. [30] u osób dorosłych i przez Lanesa i wsp. [12] u młodzieży. Ustalono, że hormon wzrostu w sposób bezpośredni wpływa na ekspresję wątrobowego receptora LDL i kluczowe enzymy biorące udział w metabolizmie kwasów żółciowych. W ten sposób działa na wewnątrzkomórkową homeostazę cholesterolu w wątrobie [31]. Przy niedoborze GH dochodzi do wzrostu sekrecji VLDL i zmniejszenia aktywności receptora LDL, co powoduje wzrost stężenia trójglicerydów LDL cholesterolu, RLP-C (remnant-like particle cholesterol) i nieprawidłowego, poposiłkowego klirensu lipoprotein, pomimo prawidłowej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) [32]. Molekuły adhezyjne umożliwiają przyleganie leukocytów do śródbłonka, co stanowi etap poprzedzający ich migrację do wnętrza ściany naczyniowej i umożliwiający zapoczątkowanie procesu zapalnego w jej obrębie [33, 34]. W badaniach ARIC [34] stwierdzono pięciokrotnie wyższe ryzyko wystąpienia ostrych epizodów wieńcowych u osób z wysokimi stężeniami sicam-1. Podobne wyniki uzyskano w badaniu PHS (Physicians Health Study). Wykazano, że wysokie stężenia sicam predysponują do wystąpienia zawału serca w przyszłości, a ocena tych stężeń dostarcza dodatkowych prognostycznych informacji, niezależnie od innych występujących czynników ryzyka [35]. Także dzieci z rodzin o wysokim ryzyku miażdżycy wykazywały wysokie stężenia sicam-1 [36]. Doniesienia dotyczą również znaczenia prognostycznego stężeń svcam-1, se-selektyny i sp-selektyny w surowicy krwi [34, 37, 38]. Odnosząc się do trombomoduliny (TM), uznanego markera aktywacji komórek śródbłonka w przebiegu miażdżycy [39-41], wykazaliśmy nieznaczne podwyższenie jej stężenia w porównaniu do grupy kontrolnej. W naszej opinii jest to bardzo interesujące stwierdzenie. W dostępnym piśmiennictwie brakuje doniesień na ten temat u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu. Nasze wyniki częściowo korespondują z wynikami Elhadd i wsp. [20], który u osób dorosłych z poważnym niedoborem GH poza istotnym podwyższeniem stężenia TM stwierdził też znaczącą korelację pomiędzy trombomoduliną i E-selektyną. W naszej pracy zbadaliśmy również zależności pomiędzy TM a cząstkami adhezyjnymi. Interesujące wyniki badań będą przedmiotem kolejnej publikacji. Miażdżyca jest złożoną chorobą charakteryzującą się dyslipidemią, zapaleniem i skłonnością do zakrzepów [42]. Zapoczątkowanie i progresja procesów miażdżycowych wiąże się z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego i aktywacją molekuł adhezyjnych [43-45]. Zaburzenia osi GH/IGF-1 mogą być bezpośrednio związane z postępującym rozwojem miażdżycy. W niedoborze hormonu wzrostu stwierdzano wzrost grubości warstwy wewnętrznej i środkowej w tętnicach szyjnych wspólnych i tętnicach udowych [41] oraz upośledzenie funkcji endotelium [46, 47]. Zaburzenie funkcji śródbłonka najwcześniejszy etap miażdżycy charakteryzuje się zmniejszoną dostępnością tlenku azotu (NO), związku o silnym działaniu wazodilatacyjnym [48, 49]. Wykazano, że IGF-1 w sposób bezpośredni wpływa na uwalnianie tlenku azotu w hodowlach ludzkich komórek endotelialnych [50] i że niskie podstawowe stężenie IGF-1 w surowicy jest 13

6 Praca oryginalna związane z niskim podstawowym wydalaniem z moczem azotanów i camp [51]. Zmniejszona biologiczna aktywność NO może być odpowiedzialna za większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu innego czynnika ryzyka rozwoju przedwczesnego procesu miażdżycowego [5]. Główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka, wykazanej w naszej grupie badanej, wydaje się być niedobór hormonu wzrostu. Możemy wykluczyć inne przyczyny hormonalne, ponieważ cała grupa dzieci miała izolowany niedobór hormonu wzrostu i nie miała innych poza GH niedoborów hormonalnych. W kilku badaniach wykazano, że krótkotrwała terapia substytucyjna rhgh normalizuje zaburzenia funkcji śródbłonka u osób dorosłych z niedoborem GH [46, 52-54]. Zwiększone BMI, WHR (stosunek talia/biodra) i masa tłuszczowa należą do cech charakterystycznych niedoboru hormonu wzrostu [25] i same w sobie mogą przyczyniać się do rozwoju choroby naczyń. U badanych dzieci nie ocenialiśmy niestety składu ciała. Grupa badana i kontrolna zostały dobrane pod względem BMI (pozycja na siatkach centylowych dla płci i wieku). Również zaburzenia metabolizmu lipoprotein mogą być istotnym mechanizmem zaburzeń funkcji śródbłonka. W tym przypadku uszkodzenie śródbłonka odbywa się za pośrednictwem stresu oksydacyjnego, ponieważ peroksydacja lipidów jest bogatym źródłem wolnych rodników. Wiadomo, że pacjenci z niedoborem GH mają znaczące zaburzenia metabolizmu lipoprotein [55, 56] i teoretycznie peroksydacja lipidów może być u nich zwiększona. Zwiększoną produkcję wolnych rodników i stres oksydacyjny u pacjentów z niedoborem GH wykazano w badaniach Anderson i wsp. [57]. Evans i wsp. [46] stwierdzili, że leczenie hormonem wzrostu może zmniejszyć stres oksydacyjny u tych pacjentów. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8): U dzieci z niedoborem GH stwierdzono wzmożoną ekspresję cząstek adhezyjnych (sicam, svcam, E-selektyny i trombomoduliny). 2. Śledzenie dynamiki zmian biochemicznych markerów dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci z niedoborem GH w czasie długotrwałej terapii substytucyjnej rhgh może dostarczyć cennych informacji o rozwoju procesu ateromatycznego, stwarza to asumpt do wdrożenia postępowania prewencyjnego (odpowiednia dieta, aktywny tryb życia). PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Rosen T., Bengtsson B.A.: Premature mortallity due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet., 1990:336, [2] Bengtsson B., Christiansen J., Cuneo R. et al.: Cardiovascular effects of GH. J. Endocrinol. 1997:152, 1 3. [3] Sacca L., Atteolini A., Marzullo P. et al.: Growth hormone and the heart. Endocr. Rev., 1994:15, [4] Lombardini G., Colao A., Marzullo P. e al.: Is growth hormone bad for your heart: cardiovascular impact of GH deficiency and excess. J. Endocrinol., 1997:155, [5] Rosen T., Eden S., Larsson G. et al.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol. (Copenh)., 1993:129, [6] Merola B., Cittadini A., Colao A. et al.: Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:77, [7] Christ E., Cummings M., Albany E. et al.: Abnormalities of very low density lipoprotein alipoprotein B-100 metabolism contribute to the dyslipidemia of growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [8] Sesmilo G., Biller B., Llevadot J. et al.: Effects of growth hormone administration on inflamatory and other cardiovascular risk factors in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann. Intern. Med., 2000:133, [9] Carrol P., Christ E. et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [10] Ter Maaten J.C., De Boer H., Kamp O. et al.: Long term effects of GH deficiency replacement in men with childhood onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [11] Borson-Chazot F., Serusclat A., Kalfallah Y.: Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [12] Lanes R., Gunczler P., Lopez E. et al.: Cardiac mass and function, carotid artery intima media thickness, and lipoprotein levels in growth hormone deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [13] Berglund L. et al.: Editorial: Growth hormone and cardiovascular disease: an area in rapid growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,

7 Szczepańska-Kostro J. i inni Biochemiczne wskaźniki dysfunkcji śródbłonka naczyniowego... [14] Colao A., Di Somma C., Salerno M. et al.: The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, [15] Sumpio B.E., Riley J.T., Dardik A.: Cells in focus: endothelial cell. Int. J. Bioch. Cell Biol., 2002:34, [16] Tribe R.M., Poston L.: Oxidative stress and diabetes: a role in endothelium vasodilator dysfunction. Vasc. Med., 1996:1, [17] Radomski M.W., Salas E.: Nitric oxide biological mediator, modular and factor of injury: its role in pathogenesis of atherosclerosis. Atherosclerosis., 1995:118, suppl, [18] Ross R.: Atherosclerosis: an inflammatory disease. New Engl. J. Med., 1999:340, [19] Anderson T.J.: Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Am. Coll. Cardiol., 1999:34, [20] Elhadd T.A., Abdu T.A., Oxtoby J.: Biochemical and biophysical markers of endothelial dysfunction in adults with hypopituitarism and severe GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86(9), [21] Calles-Escandon J., Cipolla M.: Diabetes and endothelial dysfunction: A clinical perspective. Endocrine Reviews., 2001: 22(1), [22] Wiśniewska E., Wodyńska T., Kulwas A. et al.: Thrombomodulin endothelial thrombin receptor in blood of patients with unstable angina pectoris. Med. Sci. Monit., 2001:7(2), [23] Salomaa V., Matei C., Aleksic N. et al.: Soluble thrombomodulin as a predictor of incident coronary heart disease and symptomless carotid artery atherosclerosis in the ARIC study: a case cohort study. The Lancet., 1999:353, [24] Kotschy M., Połaszewska-Muszyńska M., Będowska-Gontarz W. et al.: Osoczowa trombomodulina błonowy receptor dla trombiny w cukrzycy typu 2. Diabetol. Pol., 2002:9, [25] Beshyah S.A., Johnston D.G.: Cardiovascular disease and risk factors in adults with hypopituitarism. Clin. Endocrinol., 1999: 50, [26] Esmon N.L.: Thrombomodulin. Seminars in Thrombosis and Hemostasis., 1987:13, [27] Maruyama L., Majerus P.: The rurnover of thrombin thrombomodulin complex in cultured human umbilical vein endothelial cells and A549 lung cancer cells: Endocytosis and degradation of thrombin. Journal of Biological Chemistry., 1985:260, [28] Maruyama I., Bel C., Majerus P.: Thrombomodulin found on endothelium of artries, veins, capillaris, and lymphatics, and on syncytiotrophoblast of human placenta. Journal of Cellular Biology., 1985:101, [29] Kvasnicka J. et al.: Increase of adhesion molecules, fibrinogen, type 1 plasminogen activator inhibitor and orosomucoid in growth hormone deficient adults and their modulation by recombinant human GH replacement. Clin. Endocrinol., 2000:52, [30] Capaldo B., Patti L., Oliviero U. et al.: Increased arterial intima-media thickness in childhood onset growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [31] Rudling M., Parini P., Angelin B.: Effects of growth hormone on hepatic cholesterol metabolism. Lessons from studies in rats and humans. Growth hormone IGF Res., 1999:9, A1 A7. [32] Hew F.L., O. Neal D., Kamarudin N., Alford F.P., Best J.D.: Growth hormone deficiency and cardiovascular risk. Ballieres Clin. Endocrinol. Metab., 1998:12, [33] Abe Y., EL-Masri B., Kimball K.T. et al.: Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridaemia and potential significance on monocyte adhesion. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998:18, [34] Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R. et al.: Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease patients: Atherosclerosis Risk in Community Study (ARIC). Circulation., 1997:96, [35] Ridker P.M., Hennekren C.H., Roitman-Johnson B. et al.: Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risk myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet., 1998:351, [36] Poliszuk-Siedlecka M.: Biochemiczne markery uszkodzenia śródbłonka naczyniowego u dzieci z rodzin o wysokim ryzyku miażdżycy. Rozprawa doktorska. Śląska Akademia Medyczna [37] Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N.: Soluble P-Selectin and the risk future cardiovascular events. Circulation., 2001:103, [38] Wallen N.H., Held C., Rehnqvist N. et al.: Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule- 1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction. Eur. Heart. J., 1999:20, [39] Inukai T., Fujiwara Y., Tayama K. et al.: Clinical significance of measurement of urinary and serum thrombomodulin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 1996:33, [40] McLaren M., Elhadd T.A., Greene S.A. et al.: Elevated thrombomodulin and vascular endothelial growth factor in juvenile type-1 diabetic patients. Clin. Appl. Thromb. Haemostasis., 1999:5, [41] Wu K.K., Aleksic N., Ballantyne C.M. et al.: Interaction between soluble thrombomodulin and intercellular adhesion molecule- 1 in predicting risk of coronary heart disease. Circulation., 2003:107, [42] Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993:362, [43] Mombouli J.V., VanHoutte P.M.: Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31,

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):9-16 [44] Drexler H., Hornig B.: Endothelial dysfunction in human disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999:31, [45] Stroes E., Kastelein J., Cosentino F. et al: Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in hypercholesterolemia. J. Clin. Invest., 1997: 99, [46] Evans L.M., Davies J.S., Anderson R.A. et al.: The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative stress in adult growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2000:142, [47] Evans L.M., Davies J.S., Goodfellow J. et al.: Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol., 1999:50, [48] Boger R.H.: Role of nitric oxide in the haemodynamic effects of growth hormone. Growth Horm. IGF Res., 1998:8, [49] Boger R.H., Skamira C., Bode-Boger S.M. et al.: Nitric oxide may mediate the haemodynamic effects of recombinant growth hormone in patients with acquired growth hormone deficiecy. J. Clin. Invest., 1996:98, [50] Tsukahara H., Gordienko D.V., Tonshoff B. et al.: Direct demonstration of insulin-like growth factor-1 induced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int., 1994:45, [51] Baxter R.C.: Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intristic bioactivities. Am. J. Physiol., 2000:278, [52] Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B. et al.: Growth hormone treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, [53] Salonen J.T., Salonen R.: Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosis progression. Circulation., 1993: 87, suppl. II, [54] Christ E.R., Chowieńczyk P.J., Sonksen P.H. et al.: Growth hormone replacement therapy in adults with growth hormone deficiency improves vascular reactivity. Clin. Endocrinol., 1999:51, [55] Rosen T., Eden S., Larson G. et al.: Cardiovascular risk factors in growth hormone deficient adults. Acta Endocrinol., 1993: 129, [56] Beshyah S.A., Henderson A., Niththyanathan R. et al.: Metabolic abnormalities in growth hormone deficient adults. II. Carbohydrate tolerance and lipid metabolism. Endocrinol. Metab., 1994:1, [57] Anderson R.A., Ellis G.R., Evans L.M. et al.: Increased free radical release in hypopituitary adults with GHD. J. Endocrinol., 1998:156, suppl. 1,