Aleksandra Stańska-Perka ZABURZENIA METABOLICZNE U DZIECI ZAKAŻONYCH HIV. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych

Transkrypt

1 Aleksandra Stańska-Perka ZABURZENIA METABOLICZNE U DZIECI ZAKAŻONYCH HIV Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Magdalena Marczyńska Promotor: prof. dr hab. n. med. Magdalena Marczyńska, Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Promotor pomocniczy: dr n. med. Jolanta Popielska, Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Warszawa 2018

2 STRESZCZENIE Celem pracy jest ocena częstości występowania zaburzeń gospodarki lipidowej, węglowodanowej, nieprawidłowego ciśnienia tętniczego i zespołu metabolicznego z oszacowaniem ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej wśród dzieci zakażonych HIV oraz określenie czynników wpływających na ich wystąpienie. Materiały i metody Badanie miało charakter prospektywny i częściowo retrospektywny. Objęto nim 76 dzieci (39 dziewczynek i 37 chłopców) zakażonych HIV, w wieku od 4 do 19,8 lat, pozostających pod opieką Kliniki Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 75 pacjentów było leczonych antyretrowirusowo. U wszystkich pacjentów przeprowadzono pomiary antropometryczne (obwód talii, wzrost i masa ciała), pomiar ciśnienia tętniczego, ocenę występowania lipodystrofii, badania dodatkowe (lipidogram, OGTT, insulinemia na czczo). Na podstawie wartości glikemii oraz insulinemii na czczo oceniano insulinooporność, wyliczając wartość współczynnika HOMA- IR. 45 pacjentów powyżej 10 roku życia miało zmierzoną grubość błony wewnętrznej tętnicy szyjnej oraz było ocenionych pod kątem występowania zespołu metabolicznego. Zebrano dane dotyczące leczenia antyretrowirusowego (ARV) aktualnie stosowanego oraz ekspozycji w przeszłości. U wszystkich dzieci dokonano analizy zaawansowania klinicznego i immunologicznego zakażenia HIV zgodnie z klasyfikacją U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (N, A, B lub C). Przeanalizowano retrospektywnie historie chorób, w szczególności przyjmowane leki hipotensyjne oraz obniżające lipidy. Wyniki Prawidłową wartość wskaźnika BMI miało 58/76 dzieci (76,3%), niedowagę 11/76 (14,5%), nadwagę 4/76 (5,3%), a otyłość 3/76 (3,9%). Obwód talii był prawidłowy u 64/76 (84,2%) pacjentów. Lipodystrofię stwierdzono u 21/76 dzieci (27,6%) dzieci. Nieprawidłowy wynik lipidogramu stwierdzono u 48/75 (64%) pacjentów. Hipertrójglicerydemia była najczęściej obserwowanym zaburzeniem lipidogramu, stwierdzonym u 41/75 dzieci (54,7%). Wysokie wartości nie-hdl-c obserwowano u 28/75

3 (37,3%) dzieci. Nieprawidłową wartość wskaźnika TC:HDL-R stwierdzono u 22/75 dzieci (29%). Niskie stężenie HDL-C cholesterolu stwierdzono u 18/75 (23,7%) pacjentów. Hipercholesterolemię całkowitą stwierdzono u 18/75 pacjentów (23,7%), nieprawidłowy poziom LDL-C u 10/75 (13,3%). Nieprawidłowe stężenie insuliny na czczo miało 29/76 (38,1%) dzieci. Insulinooporność ocenioną za pomocą wskaźnika HOMA-IR stwierdzono u 31/76 (40,8%). Nieprawidłowy wynik OGTT stwierdzono u 6/75 (8%) w tym: nieprawidłową glikemię na czczo u 2/75 (2,6%), nieprawidłową tolerancję glukozy u 4/75 (5,4%). Żadne dziecko nie spełniało kryteriów rozpoznania cukrzycy. Wartości skurczowego ciśnienia tętniczego u 68/72 (89,5%) znajdowały się poniżej 90c, u 2,6% pomiędzy 90-95c, u 1,3% pomiędzy 95-99c, u 6,6% powyżej 99c. Wartości rozkurczowego ciśnienia tętniczego 73,7% dzieci miało poniżej 90c, 5,3% między 90-95c, 11,8% między 95-99c, 9,2% powyżej 99c. Za nieprawidłowe ciśnienie tętnicze uznano nieprawidłową wartością którejkolwiek składowej ciśnienia tętniczego. Nieprawidłowe ciśnienie tętnicze obserwowano u 18/72 (25%) pacjentów. Zespół metaboliczny rozpoznano u 3 (6,5%) dzieci. W badanej grupie 25/45 (55%) miało SDS cimt 2. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy: 1. Nieprawidłowym obwodem talii a czasem leczenia ARV 2. Nieprawidłowym: lipidogramem, trójglicerydami, nie-hdl-c a płcią męską 3. Nieprawidłowym lipidogramem a wykrywalną wiremią HIV 4. Nieprawidłowym wskaźnikiem TC:HDL-R i nieprawidłowym LDL-C a krótszym czasem leczenia ARV 5. Nieprawidłowym całkowitym cholesterolem a młodszym wiekiem, wyższym stosunkiem CD4/CD8 w momencie rozpoznania zakażenia HIV oraz leczeniem abakawirem 6. Zaburzeniami lipidowymi (każdej frakcji) a schematem zawierającym inhibitory proteazy

4 7. Hiperinsulinemią na czczo i insulinoopornością a starszym wiekiem, wyższym BMI, dłuższym czas leczenia antyretrowirusowego, stosowaniem w przeszłości stawudyny i didanozyny 8. Hiperinsulinemią a niższą liczbą bezwzględną limfocytów T CD4 9. Nieprawidłowym wynikiem testu OGTT a niższą wartością początkowego stosunku CD4/CD8 i później rozpoczętym leczeniem 10. Wyższym stężeniem glukozy po 2 godzinach OGTT a niedoborem immunologicznym. 11. Nieprawidłowym rozkurczowym ciśnieniem tętniczym a wiekiem, niższym początkowym stosunkiem CD4/CD8 i włączeniem leczenia antyretrowirusowego w późniejszym wieku. 12. Nieprawidłowym ciśnieniem tętniczym a krótszym leczeniem aktualnym schematem i stosowaniem w przeszłości didanozyny 13. Nieprawidłowym skurczowym i/lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym a wyższym stężeniem glukozy i nieprawidłową tolerancją glukozy 14. Zespołem metabolicznym a dłuższym leczeniem antyretrowirusowym 15. SDS cimt 2 a starszym wiekiem i aktualnym leczeniem NVP Wnioski 1. Zaburzenia gospodarki lipidowej oraz węglowodanowej są powszechne wśród dzieci zakażonych HIV. Spośród badanych nieprawidłowości najczęściej występują hipertrójglicerydemia oraz insulinooporność. 2. Stosowanie inhibitorów proteazy jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka wszystkich dyslipidemii. Dzieci otrzymujące te leki wymagają szczególnego nadzoru. 3. Profil zaburzeń metabolicznych zmienia się wraz z wiekiem i czasem trwania leczenia ARV. 4. Wysokie ryzyko choroby sercowo-naczyniowej wyrażone grubością błony wewnętrznej tętnicy szyjnej nie koreluje z obecnością innych zaburzeń metabolicznych, które mogłyby

5 stanowić markery zastępcze w jego rozpoznawaniu. Wskazany jest regularny pomiar cimt u dzieci zakażonych HIV celem oceny i modyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego.

6 SUMMARY The aim of the study is to assess the prevalence of lipid and carbohydrate disorders, abnormal blood pressure and metabolic syndrome with an estimation of the risk of developing cardiovascular disease among HIV-infected children and to determine factors affecting their occurrence. Materials and methods The study was prospective and partly retrospective. It included 76 children (39 girls and 37 boys) infected with HIV, aged 4 to 19.8 years, under the care of the Department of Infectious Diseases of the Children's Age of the Medical University of Warsaw. 75 patients were treated with antiretroviral therapy. All patients underwent anthropometric measurements (waist circumference, height and weight), blood pressure measurement, assessment of lipodystrophy, laboratory tests (lipids level, OGTT, and fasting insulin). On the basis of the fasting blood glucose and insulinemia, the insulin resistance was assessed by calculating the HOMA-IR ratio. 45 patients above 9 years of age underwent measurement of carotid intima thickness and were evaluated for the presence of metabolic syndrome. Data on antiretroviral treatment (ARV) currently in use and historical exposure have been collected. All children underwent an analysis of the clinical and immune status of HIV infection according to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (N, A, B or C). Retrospective data, in particular hypotensive and lipid-lowering drugs were analyzed. Results The correct value of the BMI had 58/76 children (76.3%), underweight 11/76 (14.5%), overweight 4/76 (5.3%) and obesity 3/76 (3.9%). Waist circumference was normal in 64/76 (84.2%) patients. Lipodystrophy was found in 21/76 children (27.6%). An abnormal lipidogram result was found in 48/75 (64%) patients. Hypertriglyceridemia was the most frequently observed lipidogram disorder found in 41/75 children (54.7%). High non- HDL-C values were observed in 28/75 (37.3%) children. An abnormal TC:HDL-R was found in 22/75 children (29%). Low HDL cholesterol levels were found in 18/75 (23.7%) patients. Total hypercholesterolaemia was observed in 18/75 patients (23.7%), abnormal LDL-C levels in 10/75 (13.3%). The abnormal fasting insulin concentration had 29/76 (38.1%) of children. Insulin resistance assessed with the HOMA-IR index was found in 31/76 (40.8%).

7 Abnormal OGTT result was found in 6/75 (8%) including: abnormal fasting glycemia in 2/75 (2.6%), abnormal glucose tolerance in 4/75 (5.4%). No child fulfilled the criteria for diagnosing diabetes. The values of systolic blood pressure in 68/72 (89.5%) were below 90c, in 2.6% between 90-95c, in 1.3% between 95-99c and in 6.6% above 99c. The value of diastolic blood pressure was 73.7% of children below 90c, 5.3% between 90-95c, 11.8% between 95-99c, 9.2% above 99c. The abnormal value of any component of blood pressure was considered to be abnormal blood pressure. Abnormal blood pressure was observed in 18/72 (25%) patients. Metabolic syndrome was diagnosed in 3 (6.5%) children. In the studied group, 25/45 (55%) had SDS cimt 2. There was a statistically significant relationship between: 1. Abnormal waist circumference and ARV treatment time 2. Incorrect: lipidogram, triglycerides, non-hdl-c and male sex 3. Abnormal lipidogram and detectable HIV viral load 4. Abnormal TC:HDL-R and abnormal LDL-C and shorter ARV treatment time 5. Abnormal total cholesterol and younger age, higher CD4/CD8 ratio at the time of diagnosis of HIV infection and treatment with abacavir 6. Lipid disorders (of each fraction) and a treatment scheme containing protease inhibitors 7. Fasting hyperinsulinaemia and insulin resistance and older age, higher BMI, longer duration of antiretroviral treatment, past use of stavudine and didanosine 8. Fasting hyperinsulinaemia and a lower absolute number of CD4 T-lymphocytes 9. Incorrect OGTT test result and lower value of initial CD4/CD8 ratio and later started treatment 10. Higher glucose concentration after 2 hours OGTT and immunodeficiency.

8 11. Abnormal diastolic blood pressure and age, a lower initial CD4 / CD8 ratio, and the inclusion of anti-retroviral treatment at a later age. 12. Abnormal blood pressure and shorter treatment with the current schedule and use of didanosine in the past 13. Abnormal systolic and / or diastolic blood pressure and higher glucose concentration and abnormal glucose tolerance 14. Metabolic syndrome and longer antiretroviral therapy 15. SDS cimt 2 and older age and current treatment of NVP Conclusions 1. Lipid and carbohydrate disorders are common among children infected with HIV. Among them, hypertriglyceridemia and insulin resistance are most common. 2. The use of protease inhibitors is the strongest risk factor for all dyslipidemia. Children receiving these medicines need special supervision. 3. The profile of metabolic disorders changes with the age and duration of ARV treatment. 4. The high risk of cardiovascular disease expressed by the carotid intima media thickness is not correlated with the presence of other metabolic disorders that could be surrogate markers in its diagnosis. Regular cimt measurement in HIV-infected children is recommended for the evaluation and modification of cardiovascular risk.